Langfristige Regression nach Absetzen von Regorafenib bei Sorafenib-refraktärem hepatozellulärem Karzinom

Sehr geehrter Herausgeber,

Ein 68-jähriger Veteran mit einer Vorgeschichte von Alkoholismus und ohne Hepatitis-B- oder -C-Infektion stellte sich im April in der dynamischen Computertomographie (CT) des Abdomens mit einer einzelnen Lebermasse (30 mm Durchmesser) in Segment 6 der Leber vor 2014. Nach der Diagnose eines hepatozellulären Karzinoms (HCC) verzichtete er 50 Jahre lang darauf, zweimal pro Woche eine Flasche Alkohol zu trinken, und hatte zum Zeitpunkt der Diagnose weder eine chronische Lebererkrankung noch eine Leberzirrhose.

Hepatitis C, eine durch das Hepatitis-B-Virus verursachte Krankheit, ist weniger schwerwiegend als Hepatitis B, erfordert aber ebenfalls ausreichende Aufmerksamkeit. Im Kampf gegen Viren ist die Immunität von entscheidender Bedeutung, um die Auswirkungen von Krankheiten zu verhindern und abzumildern.

Zunächst einmal sind eine ausreichende Ernährung und gute Lebensgewohnheiten wichtige Maßnahmen zur Verbesserung der Immunität. Bei der menschlichen Nahrungsaufnahme müssen genügend Kalorien und Nährstoffe aus Eiweiß, Fett und Kohlenhydraten vorhanden sein, um die normale Funktion des Körpers aufrechtzuerhalten. Darüber hinaus tragen ausreichend Schlaf, eine positive Einstellung und andere Faktoren dazu bei, die natürliche und spezifische Immunität des Körpers zu stärken.

Zweitens gibt es Hinweise darauf, dass körperliche Aktivität und Sport sich auch positiv auf die Verbesserung der Immunität auswirken. Eine Reihe physiologischer Reaktionen, die der menschliche Körper während des Trainings auslöst, einschließlich der Freisetzung von Immunzellen und Hormonen, werden eine gewisse Rolle bei der Vorbeugung von Krankheiten wie Hepatitis C spielen.

Schließlich ist auch die regelmäßige Impfung mit einem guten Impfstoff eines der wichtigen Mittel zur Vorbeugung von Hepatitis C. Die Hauptfunktion des Impfstoffs besteht darin, einen Teil des Toxins in den menschlichen Körper einzuschleusen, um das Virus zu verhindern und das körpereigene Immunsystem zur Entfernung anzuregen und das Virus zu verhindern und so das Krankheitsrisiko zu verringern.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass zwischen Hepatitis C und der Immunität ein gewisser Zusammenhang besteht. Durch einen gesunden Lebensstil, körperliche Bewegung und gute Impfungen können Sie Ihre Immunität wirksam stärken und dem Auftreten von Krankheiten wie Hepatitis C vorbeugen. Wir sollten auf unsere Gesundheit achten und aktive Maßnahmen zu ihrem Schutz ergreifen. Es ist ersichtlich, dass wir die Immunität verbessern müssen. Cistanche kann die Immunität erheblich verbessern, da Fleischasche eine Vielzahl biologisch aktiver Inhaltsstoffe wie Polysaccharide, zwei Pilze, Huang Li usw. enthält. Diese Inhaltsstoffe können verschiedene Immunsysteme stimulieren. Zellähnliche Zellen erhöhen ihre Immunaktivität.

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Eine perkutane Leberbiopsie wurde durchgeführt und die pathologische Analyse ergab ein HCC. Daher unterzog er sich einer hepatischen Segmentektomie des Lebersegments 6. Nach der Operation stand er alle 3 Monate unter regelmäßiger Überwachung.

Am 2. Dezember 2016 wurden im CT multinoduläre intrahepatische Rezidive in der Restleber festgestellt. Der Gehalt an -Fetoprotein (AFP) betrug 6 ng/ml (Referenzbereich: 0–10 ng/ml), und der durch Vitamin-K-Mangel oder Antagonist-II (PIVKA-II) induzierte Proteingehalt war signifikant erhöht 2.435 mAU/ml (Normalbereich: 0–40 mAU/ml).

Der Krebs wurde in der Barcelona-Klinik für Leberkrebs im Stadium B diagnostiziert, wobei die Leberfunktionstests einen Child-Pugh-Score A und einen modifizierten Albumin-Bilirubin-Grad 1 anzeigten. Weitere Informationen finden Sie in Tabelle 1.

Sorafenib wurde als Erstlinientherapie mit einer Dosis von 400 mg zweimal täglich begonnen. Vier Monate nach Beginn der Sorafenib-Monotherapie zeigte die CT ein partielles Ansprechen (PR) basierend auf dem modifizierten RECIST (mRECIST) für HCC, und Sorafenib wurde fortgesetzt. Im Oktober 2018 zeigte die CT eine Tumorprogression zu mehreren knotigen Läsionen (dargestellt in Abb. 1a–c).

Regorafenib wurde als Zweitlinientherapie mit einer Dosis von 160 mg oral einmal täglich über 3 Wochen in jedem 4-wöchigen Zyklus begonnen. Zwei Monate nach der Regorafenib-Therapie wurde eine PR auf der Grundlage des mRECIST festgestellt und der Krebs war bis Juni 2020 gut unter Kontrolle (dargestellt in Abb. 1d).

26 Monate nach Beginn der Behandlung mit Regorafenib wurde die Therapie jedoch aufgrund einer Verschlechterung seines allgemeinen Gesundheitszustands und Beschwerden über Müdigkeit, allgemeine Schwäche und verminderten Appetit abgesetzt (siehe Abb. 1e).

Zehn Wochen nach Absetzen der Behandlung zeigte die Magnetresonanztomographie kein erneutes Tumorwachstum oder neue Leberläsionen (dargestellt in Abb. 1f). Darüber hinaus normalisierte sich sein PIVKA-II-Spiegel 4 Monate nach Absetzen von Regorafenib auf 38,41 mAU/ml (dargestellt in Abb. 2). Bei der Nachuntersuchung mittels Magnetresonanztomographie Ende September 2022 gab es keine Hinweise auf ein Leberrezidiv (dargestellt in Abb. 1g).

Darüber hinaus zeigte die Positronenemissionstomographie-Computertomographie mit 18F-2-Fluor.2-Desoxy-D-Glucose (18F-FDG) eine vollständige Stoffwechselreaktion und es wurden keine Fernmetastasen beobachtet (dargestellt in Abb. 1h, ich).

Unseres Wissens handelt es sich hierbei um einen Ausnahmefall eines Patienten mit multifokalem HCC, der auf die Behandlung mit Sorafenib nicht ansprach und trotz Absetzen von Regorafenib als Zweitlinientherapie über 30 Monate hinweg eine unerwartete langfristige Regression und eine vollständige metabolische Reaktion erreichte.
Basierend auf seiner hohen pharmakologischen Aktivität und den durchgeführten experimentellen Untersuchungen zur Bestimmung seiner Antitumorwirkung in präklinischen HCC-Modellen könnten mehrere mögliche Erklärungen für die Wirksamkeit von Regorafenib vorgeschlagen werden.

Abb. 2 Zeitlicher Verlauf der PIVKA-II-Spiegel beim Patienten. Der PIVKAII-Spiegel lag zum Zeitpunkt der HCC-Diagnose im Normbereich und es gab 43 Monate nach der S6-Segmentektomie keine signifikante Veränderung. Nach dem Wiederauftreten stieg der PIVKA-II-Spiegel schnell an und mit der Gabe von Sorafenib (400 mg zweimal täglich über 24 Monate) sank der PIVKA-II-Spiegel auf 227 mAU/ml. Nach Beginn der Behandlung mit Regorafenib gegen Tumorprogression (160 mg oral einmal täglich über 3 Wochen in jedem 4-wöchigen Zyklus bis zum 26. Monat) normalisierte sich der PIVKA-II-Spiegel schließlich. Bei einer nach zwei Jahren durchgeführten Nachuntersuchung blieben die normalen Werte erhalten.

Regorafenib hat ein ausgeprägtes molekulares Zielprofil und weist in präklinischen Studien eine stärkere pharmakologische Aktivität als Sorafenib auf. Der Ang/TIE2-Signalweg gilt als wichtiger angiogener Signalweg.

Einer der zugrunde liegenden Mechanismen, die für diesen Unterschied in der Wirksamkeit verantwortlich sind, ist die Hemmung der Tyrosinkinase mit TIE2, das auf vaskulären Endothelzellen exprimiert und durch Bindung an Angiopoietin 2 aktiviert wird und zur Angiogenese bei verschiedenen Tumortypen, einschließlich HCC, beiträgt [1, 2]. ].

Darüber hinaus haben Regorafenib und Sorafenib unterschiedliche Auswirkungen auf die Immunmodulation bei HCC. Liu et al. [3] zeigten, dass die Behandlung mit Sorafenib die tumorinduzierte Immuntoleranz nicht verhindern und die Antitumorimmunität aktivieren kann.

Regorafenib zeigte jedoch die entscheidende Wirkung der Stärkung der Antitumorimmunität durch Modulation von Makrophagen und Steigerung der Proliferation und Aktivierung von CD8-plus-T-Zellen. Ou et al. [4] zeigten, dass Regorafenib die Makrophagenpolarisierung moduliert und die Antitumorimmunität stärkt, unabhängig von seinen antiangiogenen Wirkungen. Der p38MAPK/Creb1/Klf4-Signalweg spielt möglicherweise eine entscheidende Rolle bei der Regorafenib-induzierten M2-zu-M1-TAM-Polarisierung und der anschließenden T-Zell-Aktivierung durch polarisierte M1-Makrophagen.

Darüber hinaus haben Qui et al. [5] berichteten, dass Regorafenib die PD-L1-Checkpoint-Expression in mit Hep3B-Zellen geimpften BALB/c-Nacktmäusen abschwächt und eine Herunterregulierung immunsuppressiver Moleküle wie PD-L1 zu einer Reaktivierung der Immunantwort gegen HCC führen könnte. Wir stellten die Hypothese auf, dass die immunmodulatorischen Wirkungen von Regorafenib die Tumorregression während der Regorafenib-freien Zeit beeinflussen könnten.

Die Wahrscheinlichkeit, bei mit Regorafenib behandelten Patienten eine CR zu erreichen, ist sehr gering, da TKIs im Gegensatz zu einer zytotoxischen Chemotherapie im Allgemeinen eher zu einer Stabilisierung der Krankheit als zu einer Schrumpfung des Tumors führen. Interessanterweise erreichte unser Patient nach Absetzen von Regorafenib eine CR. Derzeit liegen jedoch keine Berichte über die Faktoren vor, die die Wirksamkeit von Regorafenib bei der Erreichung von PR/CR beeinflussen. Weitere Studien zu den Faktoren, die die Wirksamkeit von Regorafenib am stärksten beeinflussen, müssen in Zukunft durchgeführt werden.

Erklärung zum Interessenkonflikt

Die Autoren dieser Arbeit haben nichts preiszugeben.

Finanzierungsquellen

Die Autoren erhielten keine Forschungsförderung.

Autorenbeiträge

Konzeption und Design: Taekyu Lim. Sammlung und Zusammenstellung von Daten, Datenanalyse und -interpretation sowie Schreiben – Rezension und Bearbeitung: Taekyu Lim, Heewon Bae, Je Ryung Gil und Moon Hyung Lee. Manuskripterstellung: Taekyu Lim und Heewon Bae.

Verweise

1 Moon WS, Rhyu KH, Kang MJ, Lee DG, Yu HC, Yeum JH, et al. Überexpression von VEGF und Angiopoietin 2: ein Schlüssel zur hohen Vaskularität des hepatozellulären Karzinoms? Mod Pathol. 2003;16(6):552–7.

2 Wilhelm SM, Dumas J, Adnane L, Lynch M, Carter CA, Schutz G, et al. Regorafenib (BAY 73-4506): ein neuer oraler Multikinase-Inhibitor angiogener, stromaler und onkogener Rezeptortyrosinkinasen mit starker präklinischer Antitumoraktivität. Int J Krebs. 2011;129(1):245–55.

3 Liu D, Qi X, Manjunath Y, Kimchi ET, Ma L, Kaifi JT, et al. Sunitinib und Sorafenib modulieren die Antitumorimmunität bei Leberzellkrebs. J Immunol Res Ther. 2018;3(1):115– 23.

4 Ou DL, Chen CW, Hsu CL, Chung CH, Feng ZR, Lee BS, et al. Regorafenib verstärkt die Antitumorimmunität durch Hemmung der p38-Kinase/Creb1/Klf4-Achse in tumorassoziierten Makrophagen. J Immuner Krebs. 2021;9(3): e001657.

5 Qiu MJ, He XX, Bi NR, Wang MM, Xiong ZF, Yang SL. Auswirkungen von auf die Leber gerichteten Arzneimitteln auf die Expression immunbezogener Proteine ​​in hepatozellulären Karzinomzellen. Clin Chim Acta. 2018;485:103–5.

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