Makroautophagie und Mitophagie bei neurodegenerativen Erkrankungen: Schwerpunkt auf therapeutischen Interventionen Teil 5

CMA ist auch für die Aufrechterhaltung der nativen aSyn-Werte verantwortlich. Eine faszinierende Studie zeigte, dass Tiere, die WT-aSyn überexprimierten und eine stereotaktische Injektion von lentiviralem LAMP2a erhielten, eine höhere CMA-Aktivität zeigten, die mit einem geringeren endogenen aSyn-Spiegel einherging, als unbehandelte Mäuse [380]. MicroRNAs (miRNAs) können auch CMA-Ereignisse modulieren.

Die Beziehung zwischen CMA und Gedächtnis ist eng miteinander verbunden. CMA ist die Abkürzung für Certified Management Accountant und ein weltweit anerkanntes Qualifikationszertifikat für professionelles Finanzmanagement. Das Gedächtnis ist eine grundlegende Fähigkeit des menschlichen Gehirns, nämlich die Fähigkeit, sich Informationen zu merken, zu speichern und abzurufen.

Bei der Vorbereitung auf die CMA darf die Bedeutung des Gedächtnisses nicht außer Acht gelassen werden. Die CMA-Prüfung enthält eine große Anzahl von Konzepten, Kenntnissen und Fähigkeiten, die von den Kandidaten viel Energie und Zeit zum Lernen und Verstehen erfordern, und die Qualität des Gedächtnisses wirkt sich direkt auf den Lerneffekt und die Testergebnisse aus.

Im Allgemeinen sind Menschen mit einem guten Gedächtnis besser für die CMA-Prüfung geeignet. Weil sie sich Wissenspunkte schneller aneignen, sich Formeln und Konzepte leichter merken und Testfragen leichter beantworten können. Menschen mit einem schwächeren Gedächtnis benötigen mehr Zeit und Energie zum Überprüfen und Lernen, um sicherzustellen, dass sie ihr Wissen beherrschen und Testergebnisse erzielen.

Das Gedächtnis ist jedoch nicht statisch und wir können es durch wissenschaftliches Training und körperliche Betätigung verbessern. Beispielsweise kann das Gedächtnis durch Lernen mit mehreren Sinnen, wiederholtes Lernen, vereinzeltes Üben und angewandtes Lernen verbessert werden. Solange Selbstvertrauen und Ausdauer vorhanden sind, kann jeder sein Gedächtnis verbessern und die CMA-Prüfung besser meistern.

Kurz gesagt, CMA ist eng mit dem Gedächtnis verbunden. Wir sollten uns der Bedeutung des Gedächtnisses voll bewusst sein und aktiv wirksame Methoden zur Verbesserung des Gedächtnisses anwenden, um den Grundstein für eine bessere Vorbereitung und das Bestehen der CMA-Prüfung zu legen. Chengman:

Es ist ersichtlich, dass wir das Gedächtnis verbessern müssen. Cistanche kann das Gedächtnis erheblich verbessern, da Cistanche ein traditionelles chinesisches Arzneimittel mit vielen einzigartigen Wirkungen ist, darunter die Verbesserung des Gedächtnisses. Die Wirkung von Cistanche beruht auf den verschiedenen darin enthaltenen Wirkstoffen, darunter Gerbsäure, Polysaccharide, Flavonoidglykoside usw. Diese Inhaltsstoffe können die Gesundheit des Gehirns auf vielfältige Weise fördern.

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Interessanterweise sind die miRNAs miR-26b, miR-106a, miR-301b und miR-21,miR-224 und miR-373 hoch im SNpc von PD-Patienten ausgedrückt werden, sind mit verringerten Hsc70- bzw. LAMP2a-Spiegeln verbunden [381].

Darüber hinaus hat die Modulation von CMA durch die Verwendung von Geniposid interessante Ergebnisse bei der Rettung der dopaminergen Neurodegeneration in einem MPTP-induzierten Mausmodell gezeigt, indem die LAMP2a-Expression erhöht und die Menge an endogenem aSyn durch die Hemmung von miR-21 reduziert wurde [382].

In Anbetracht dieser Beobachtungen können wir erkennen, dass die Autophagie bei der Parkinson-Krankheit von Natur aus eine zwingende Funktion hat, da sie bei richtiger Vorgehensweise die wichtigsten zellulären Defekte in erkrankten Neuronen beheben kann.

Daher scheint eine pharmakologische Intervention oder Gentherapie, die den mitochondrialen Abbau erleichtert, an der Spitze der krankheitsmodifizierenden Therapien zur Behandlung der Parkinson-Krankheit zu stehen oder zumindest das Fortschreiten der Krankheit zu stoppen, was von entscheidender Bedeutung ist, da es noch keine wirksame Behandlung gibt (Abbildung 5).

4.3. Fokussierung auf Makroautophagie und Mitophagie bei der Huntington-Krankheit

Angesichts der entscheidenden Rolle der Autophagie bei der mHTT-Clearance ist die therapeutische Untersuchung dieses Mechanismus bei der Huntington-Krankheit offensichtlich. Die pharmakologische oder gentherapeutische Manipulation der Autophagie in vivo hat in Tiermodellen der Huntington-Krankheit hervorragende Ergebnisse mit einer Verbesserung der motorischen Verhaltensstörungen und der Neuropathologie gezeigt.

Einige zugelassene Medikamente wie Rapamycin, Cimetidin und Spermidin sind wirksame Auslöser der Autophagie und wurden in diesen Experimenten verwendet. Kürzlich wurde die Reduzierung der HTT-Expression durch genetische Ansätze zur DNA-Bearbeitung, siRNAs, shRNAs oder Antisense-Oligonukleotiden sowie eine pharmakologische Behandlung zur Senkung der mHTT-Proteinspiegel getestet.

Ravikumar und Kollegen haben gezeigt, dass die Aktivierung der Autophagie durch Rapamycin, einen amTOR-Inhibitor, neuroprotektive Wirkungen hat und die HTT-Toxizität in einem Fliegenmodell der Huntington-Krankheit abschwächt [271].

Darüber hinaus verbesserte der mTOR-Inhibitor CCI-779, ein Rapamycin-Analogon, die Motorphänotypen in HD-transgenen HD-N171-N82Q-Mäusen und reduzierte die PolyQ-HTT-Aggregatlast durch Induktion der Autophagie-Aktivierung [262]. Neuere Studien haben jedoch gezeigt, dass die Wiederherstellung der mTORC1-Aktivität motorische Defizite und Gehirnpathologie bei N171-82Q-HD-Mäusen verbesserte [383].

Darüber hinaus war die mTORC1-Aktivität im Striatum von Huntington-Patienten und auch im Striatum dieses Huntington-Mausmodells verringert. Rilmenidin, ein mTOR-unabhängiger Makroautophagie-Induktor, verringerte die Konzentration schädlicher mHTT-Fragmente und verstärkte motorische Phänotypen im selben Huntington-Mausmodell [384].

Darüber hinaus zeigten transgene HD R6/2-Mäuse, die mit Trehalose, einem Disaccharid, das nachweislich Makroautophagie auslöst, behandelt wurden, eine verringerte Toxizität, eine verbesserte motorische Funktion und eine längere Lebensdauer (385).

Mit Trehalose behandelte Fibroblasten von Huntington-Patienten zeigten umgekehrte neurodegenerative Phänotypen, die durch UPS-Hemmung induziert wurden [386]. Es wurde gezeigt, dass Lithium, das die IP3-Spiegel senkt, bei der Beseitigung von mHTT in Drosophila-HD-Modellen hilft [354]. Berberin, das über die AMPK-Aktivierung Autophagie auslösen kann, zeigte außerdem Wirksamkeit in einem N171-82QHD-Mausmodell [387].

Clonidin, ein Modulator von cAMP oder IP3 zur Auslösung der Autophagie, ist ein weiteres mit der Autophagie in Zusammenhang stehendes Molekül, das Phänotypen in Säugetierzellen, Fliegen und Zebrafisch-HD-Modellen verbessern kann [388].

Calpain kann ein Ziel für die Erhöhung des Autophagieflusses von mHTT sein; Tatsächlich zeigte der Abbau von Calpain eine verringerte mHTT-Aggregatlast im HD-Drosophila-Modell, und ähnliche Ergebnisse wurden bei transgenen N171-82Q-Mäusen beobachtet, die Calpastatin (CAST), den endogenen Inhibitor von Calpain, überexprimierten [389].

Pramipexol, ein Dopaminrezeptoragonist, konnte die Autophagie aktivieren, wahrscheinlich durch Modulation der cAMP-Signalwege im R6/1 HD-Mausmodell, wodurch die löslichen mHTT-Spiegel reduziert wurden [390].

Darüber hinaus linderten STHdhQ111/Q111-Zellen [391] und 109Q/109Q-Maus-Striatalzellen [392], die mit Metformin (einem AMPK-aktivierenden Auslöser der Autophagie, wie zuvor in dieser Übersicht beschrieben) behandelt wurden, die mHTT-assoziierte Zytotoxizität.

Metformin wird zur Behandlung von Typ-II-Diabetes eingesetzt, und Huntington-Patienten, die in der Enroll-HD-Studie (einer weltweiten Beobachtungs- und Längsschnittstudie an Huntington-Patienten) überwacht wurden und bereits Metformin einnahmen, zeigten im Vergleich zu Patienten ohne Metformin-Therapie ein verbessertes kognitives Staging [393]. Die Verwendung des Akt-Inhibitors 10-[40-(N-Diethylamino)butyl]-2-chlorphenoxazin (10-NCP) verringerte auch die mHTT-Aggregate im Striatum der Huntington-Maus und reduzierte striatale Neuronen Tod [394].

Kürzlich zeigten Siddiqi und Kollegen, dass HDN171–82Q-Mäuse, die mit Felodipin, einem blutdrucksenkenden Medikament, behandelt wurden, deutlich verbesserte Eigenschaften mit einer Pharmakokinetik zeigten, die der herkömmlichen Anwendung beim Menschen ähnelte [395].

Die Effizienz einiger dieser kleinen Moleküle, in vivo auf dieselben Signalwege abzuzielen, wurde noch nicht bestätigt. Daher scheint der Einsatz kombinierter Therapien zur Linderung der mHTT-assoziierten Toxizität, die gleichzeitig die Autophagie sowohl über den mTOR-unabhängigen als auch über den mTOR-abhängigen Weg hochreguliert, recht attraktiv zu sein.

Tatsächlich zeigten Kombinationsbehandlungen der Huntington-Modelle, wie Trehalose-Rapamycin [396] oder Lithium-Rapamycin [354], positive Wirkungen. Darüber hinaus besteht eine weitere Strategie darin, die Aktivität der Autophagie-Initiierung durch den ULK1-Komplex zu regulieren.

Die Überexpression von WT ULK1 verringerte die Menge an unlöslichem mHTT in Zelllinien, was darauf hindeutet, dass die ULK1-Kinaseaktivität ein limitierender Faktor für die autophagische Clearance von mHTT ist [269].

Änderungen der mHTT-Belastung aufgrund der direkten Modulation der ULK1-Aktivität sind daher eine spannende Hypothese, die nun mit der jüngsten Entwicklung von ULK1-Aktivatoren [326] und Inhibitoren [397] getestet werden kann. Die Senkung der mHTT-Spiegel und der Toxizität war Gegenstand mehrerer neuerer Studien .

Tatsächlich könnte die Steigerung der mHTT-selektiven Autophagie eine wirksame Strategie für die mHTT-Clearance sein, die durch eine erhöhte mHTT-Frachtabgabe und die Identifizierung von Verbindungen erreicht werden kann, die mHTT im Autophagie-Abbausystem zurückhalten.

Kürzlich führten Li und Kollegen ein unvoreingenommenes Screening durch und identifizierten vier mHTT-LC3-Linkerverbindungen, die in der Lage sind, mHTT für eine allelselektive Clearance von mHTT an das Autophagosom zu binden [398].

Darüber hinaus fanden Hodges und Kollegen heraus, dass die Spiegel des Adapterproteins OPTN im Nucleus caudatus von Huntington-Patienten signifikant verringert waren, was darauf hindeutet, dass der selektive Umsatz aggregierter Proteine ​​selektiv reduziert werden könnte [399]. Daher könnte die Verbesserung der Ladungserkennung durch Adapterproteine, möglicherweise durch posttranslationale Modifikationen, ein interessanter therapeutischer Ansatz für die Huntington-Krankheit sein.

Wie bereits erläutert, könnte CMA bevorzugt auf lösliche, N-terminale Fragmente von PolyQ-HTT abzielen. Da verkürzte Formen von mHTT, die zytotoxisch sind, im Gehirn von Huntington-Patienten und Huntington-Tiermodellen vorkommen, könnte der selektive Abbau dieser verkürzten Formen durch CMA eine therapeutische Chance bei Huntington darstellen.

Tatsächlich kann das zytosolische Chaperon Hsc70 mHTT binden und über CMA direkt an das Lysosom abgeben, was zu einem selektiven Abbau von mHTT und einer verringerten Toxizität bei Huntington-Mäusen [400] und Fliegenmodellen [401] führt.

Dementsprechend verschlimmerte der Hsp70-Knockout die motorischen Symptome bei den R6/2 HD-Mäusen [402], wohingegen die Phytoverbindung Azadiradion die Expression von Hsp70 erhöhte, was zu reduzierten PolyQ-Aggregaten und einer Wiederherstellung der Ommatidienmorphologie bei Drosophilaeyes führte [403]. Darüber hinaus zeigten R6/2 HD-Mäuse, die ein CMA-Targeting-Adaptermolekül gegen PolyQ-HTT verwendeten, einen verbesserten Krankheitsphänotyp [400].

Da bei der Expression von mHTT aufgrund der physikalischen Wechselwirkung von HTT mit p62- und ULK1-Proteinen die Ladungserkennung fehlschlägt, wurde vorgeschlagen, dass mHTT die Lieferung markierter dysfunktionaler Mitochondrien zur Bildung von Autophagosomen beeinträchtigen könnte. Der PINK1/Parkin-abhängige Mitophagie-Weg ist der am besten charakterisierte Mitophagie-Weg; es kann jedoch auch eine PINK1/Parkin-unabhängige Mitophagie auftreten [404].

Wie bereits beschrieben, ist normales HTT neben dem Huntingtin-assoziierten Protein 1 (HAP1) durch die Regulierung von Dynein und Kinesin ein wichtiges Protein bei der Kontrolle der Autophagosomendynamik. Interessanterweise standen der beeinträchtigte axonale Transport und die Reifung von Autophagosomen in Gegenwart von mHTT mit einem ineffizienten mitochondrialen Abbau in Zusammenhang [265].

Diese Ergebnisse legen nahe, dass die Einleitung des Abbaus geschädigter Mitochondrien und die Förderung der mitochondrialen Biogenese wichtige therapeutische Ziele für die Behandlung der Huntington-Krankheit sind (Abbildung 6).

5. Schlussfolgerungen

Die Ansammlung toxischer intrazellulärer Proteinaggregate (z. B. Oligomere) ist ein Kennzeichen mehrerer neurodegenerativer Erkrankungen, einschließlich AD, PD und HD, und spielt vermutlich eine schädliche Rolle bei der Proteostase und der Organellenfunktion.

Autophagie könnte den Hauptweg für die Eliminierung der zur Aggregation neigenden Proteine ​​darstellen oder als sekundärer Clearance-Mechanismus induziert werden, wenn andere Proteinabbauprozesse während des Krankheitsverlaufs versagen.

Dennoch haben Proteinaggregat-senkende Therapien die Symptome bei verschiedenen Krankheitsmodellen nicht immer gelindert, was unterstreicht, dass sich die Bemühungen für selektive, auf Autophagie basierende Therapien auf die Wiederherstellung des autophagischen Flusses, die Verbesserung der lysosomalen Funktion und/oder die Selektivität der Aggregatabgabe für die autophagische Clearance konzentrierten.

Tatsächlich wurde in den letzten Jahren ein erheblicher Anstieg der Entwicklung von Medikamenten gegen Autophagie beobachtet, der hauptsächlich auf verbesserte Kenntnisse über den Mechanismus und die Regulierung der Autophagie bei verschiedenen menschlichen Krankheiten zurückzuführen ist. Trotz aller Fortschritte bei den Therapiestrategien ist bei der Analyse der Wirkung von Autophagiemodulatoren bei neurodegenerativen Erkrankungen Vorsicht geboten.

Obwohl es sich bei der Autophagie um einen gut untersuchten Mechanismus auf biochemischer und zellulärer Ebene handelt, ist ihre genaue Rolle bei der Neurodegeneration und dem Fortschreiten der Krankheit noch lange nicht geklärt. Tatsächlich werden einige Diskrepanzen bei verschiedenen Krankheitsmodellen und/oder verschiedenen Krankheitsstadien berichtet. Bei der Parkinson-Krankheit ist beispielsweise im Frühstadium eine anfängliche Zunahme des autophagischen Prozesses zu beobachten, während postmortale Proben in die entgegengesetzte Richtung weisen.

Obwohl dies widersprüchlich erscheinen mag, lässt die Tatsache, dass sich mehrere autophagische Proteine ​​häufig innerhalb der aSyn-Ablagerungen kolokalisieren, darauf schließen, dass der autophagische Prozess in einem bereits etablierten pathologischen Zustand beginnt und im Verlauf der Krankheit abklingt. Je nach klinischem Kontext könnte die Induktion oder Unterdrückung der Autophagie eine Rolle spielen ein möglicher therapeutischer Weg.

Ein ähnlicher Ansatz kann auf die Mitophagie angewendet werden, einen wichtigen Weg des Qualitätskontrollmechanismus zur Entfernung gealterter und defekter Mitochondrien durch lysosomale Hydrolyse. Wenn man bedenkt, dass mitochondriale Dysfunktion maßgeblich an neuronaler Dysfunktion beteiligt ist, könnte der Schutz der mitochondrialen Funktion durch Verbesserung der Mitophagie zur Aufrechterhaltung einer gesunden mitochondrialen Population innerhalb von Neuronen eine effiziente Strategie zur Förderung des Neuroschutzes und zur Modifizierung krankheitsbedingter Pathologien sein (Tabelle 1).

Obwohl mitophagiebedingte molekulare und zelluläre Mechanismen im letzten Jahrzehnt umfassend untersucht wurden, wurde die abnormale Mitophagie erst kürzlich als Schlüsselfaktor bei der Neurodegeneration erkannt. Studien zum Mitophagiestatus sowie zu detaillierten Mechanismen sind wichtig, um ihre Rolle bei der Krankheitspathogenese besser zu verstehen.

Beispielsweise könnte die Aktivierung von Parkin zur Verbesserung der Mitophagie eine vielversprechende Strategie sein. Darüber hinaus könnten pharmakologische Wirkstoffe, die eine Mitophagie induzieren und so die Clearance geschädigter Mitochondrien steigern können, eine wirksame Strategie zur Erzielung eines signifikanten therapeutischen Nutzens sein. Tatsächlich haben sich Strategien zur Auslösung der Mitophagie durch die Verstärkung von leichtem bioenergetischem Stress oder die Hemmung der mTOR-Aktivität auch als vorteilhaft bei der Verzögerung oder Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen erwiesen.

Bisher gibt es nur sehr wenige Studien, die klinische Relevanz belegen, wenn Autophagie als Therapiestrategie für diese fortschreitenden und verheerenden Krankheiten eingesetzt wird. Dennoch deuten grundlegende und präklinische Studien darauf hin, dass Modulatoren der Autophagie eine vielversprechende Therapiestrategie darstellen, da der Mechanismus im Zusammenhang mit neurodegenerativen Erkrankungen entschlüsselt wird.

Das Fehlen eines Autophagie-bezogenen Biomarkers, der zur Bewertung der klinischen Wirksamkeit des Autophagie-modulierenden Wirkstoffs verwendet werden könnte, oder eines Standardprotokolls zur Messung der Autophagie in vivo sowie anderer unbekannter Faktoren hat den Fortschritt der therapeutischen Entwicklung verzögert.

Es wird erwartet, dass die kommenden Jahre die Gründe für die Suche, das Screening und die Charakterisierung neuartiger, auf die Autophagie abzielender Medikamente als therapeutische Strategien bei AD, PD und Huntington-Krankheit vorantreiben werden, da mehr Wissen über die Regulierungsmechanismen und die strukturelle Charakterisierung von Schlüsselzielen gesammelt wird, die die Autophagie steuern.

Die Entwicklung selektiver Modulatoren der Autophagie oder die Umnutzung von Medikamenten, die gezielt auf wichtige Autophagie-Zwischenprodukte abzielen, wird die therapeutische Wirkung maximieren und Nebenwirkungen minimieren. Neuartige Therapeutika und genetisch basierte Methoden zur Bekämpfung der Autophagie werden sich bald als zuverlässige Therapien für neurodegenerative Erkrankungen erweisen.

Autorenbeiträge: Erstellung des Originalentwurfs durch Schreiben: JDM, LF, RV; Schreiben, Rezension und Redaktion: SMC, ACR; Aufsicht: SMC, ACR; Finanzierungseinwerbung: SMC, ACR Alle Autoren haben die veröffentlichte Version des Manuskripts gelesen und ihr zugestimmt.

Finanzierung: Diese Arbeit wurde durch den Europäischen Fonds für regionale Entwicklung (EFRE), durch das regionale operative Programm Centro 2020: Projekt CENTRO-01-0145-FEDER-000012-HealthyAging2020 und durch das COMPETE 2020-operative Programm für Wettbewerbsfähigkeit finanziert und Internationalisierung und portugiesische nationale Mittel über FCT-Fundação para a Ciência ea Tecnologia, im Rahmen der Projekte POCI-01-0145-FEDER-032316, POCI-01-0145-FEDER-029621, POCI-01-0145- FEDER030712, PTDC/MED-NEU/3644/2020 und UIDB/04539/2020. JDM und LF werden durch das FCT-Doktorandenstipendium SFRH/BD/146409/2019 bzw. SFRH/BD/148263/2019 unterstützt.

Erklärung des Institutional Review Board: Nicht zutreffend.

Einverständniserklärung: Nicht zutreffend.

Erklärung zur Datenverfügbarkeit: Nicht anwendbar.

Interessenkonflikte: Die Autoren geben an, dass keine konkurrierenden finanziellen Interessen oder Interessenkonflikte vorliegen.

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