Abbildung versicherungsmathematischer Kriterien für leichte kognitive Beeinträchtigungen bei Parkinson-Krankheit auf datengesteuerte kognitive Phänotypen, Teil 2

2. Materialien und Methoden

2.1. Design

Wir führten eine Querschnitts-Beobachtungsstudie durch, indem wir eine retrospektive Diagrammanalyse von Personen mit IPS durchführten, die am Health NormanFixel Institute for Neurological Diseases der University of Florida (UF) beobachtet wurden.

Die Daten umfassten demografische Daten der Teilnehmer, krankheitsbezogene Merkmale, neuropsychologische Beurteilung und Stimmungs-/Motivationsscreening-Maßnahmen.

2.2. Teilnehmer

Zu den Teilnehmern gehörte eine Stichprobe von Personen mit idiopathischer Parkinson-Krankheit aus einer großen, vom IRB genehmigten, prospektiv erworbenen klinischen Forschungsdatenbank (INFORM) von Patienten mit Bewegungsstörungen, die am UF Norman Fixel Institute behandelt wurden.

Unter Bewegungsstörungen versteht man eine neurologische Erkrankung, die sich vor allem durch abnormale Muskelbewegungen äußert. Diese Krankheit hat große Auswirkungen auf das Leben und die Arbeit des Patienten. Neuere Studien haben jedoch gezeigt, dass Patienten mit Bewegungsstörungen ein besseres Gedächtnis haben als normale Menschen.

Da Patienten mit Bewegungsstörungen regelmäßig Physiotherapie und Rehabilitationstraining benötigen, können sie ihre kognitiven Fähigkeiten verbessern. Studien haben gezeigt, dass Patienten während des wiederholten Rehabilitationstrainings Bewegungen wiederholt simulieren und sich daran erinnern, was bedeutet, dass Patienten ihr Gedächtnis durch eine große Anzahl wiederholter Übungen während des Trainingsprozesses verbessern, was nicht nur die negativen Auswirkungen der Krankheit erheblich reduziert, sondern auch hilft ihnen, ihre kognitiven Fähigkeiten zu verbessern.

Darüber hinaus sind Patienten mit Bewegungsstörungen stärker und zielstrebiger, da sie ein kontinuierliches Rehabilitationstraining und eine kontinuierliche Rehabilitation absolvieren müssen. Dies bedeutet auch, dass sie die negativen Auswirkungen der Krankheit besser ertragen können und eher eine positive Einstellung und Mentalität bewahren. Gleichzeitig ist es auch einfacher, aus Fehlern zu lernen und weiter voranzukommen.

Obwohl das Leben von Patienten mit Bewegungsstörungen stark beeinträchtigt ist, können sie, wenn sie die Krankheit als Lernerfahrung nutzen und daraus Kraft und Mut schöpfen, ihre Träume verwirklichen und ihre Stärken wie andere zeigen. Es ist ersichtlich, dass wir das Gedächtnis verbessern müssen, und Cistanche kann das Gedächtnis erheblich verbessern, da es antioxidative, entzündungshemmende und Anti-Aging-Wirkungen hat, die dazu beitragen können, Oxidations- und Entzündungsreaktionen im Gehirn zu reduzieren und so die Gesundheit des Gehirns zu schützen Nervensystem. Darüber hinaus kann Cistanche auch das Wachstum und die Reparatur von Nervenzellen fördern und dadurch die Konnektivität und Funktion neuronaler Netzwerke verbessern. Diese Effekte können dazu beitragen, das Gedächtnis, die Lernfähigkeit und die Denkgeschwindigkeit zu verbessern und können auch das Auftreten kognitiver Dysfunktionen und neurodegenerativer Erkrankungen verhindern.

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Für die aktuelle Studie waren die Einschlusskriterien: (1) eine Bewertung zwischen 2002 und 2019 und (2) eine Diagnose einer idiopathischen Parkinson-Krankheit, die von einem im Rahmen eines Stipendiums ausgebildeten Spezialisten für Bewegungsstörungen auf der Grundlage der Diagnosekriterien der Brain Bank der UKParkinson's Disease Society gestellt wurde.

Zu den Ausschlusskriterien gehörten (a) jede aktuelle schwerwiegende psychiatrische Störung (z. B. unbehandelte bipolare Störung, Schizophrenie, aktuelle Episode; n=7); (b) eine komorbide Diagnose eines essentiellen Tremors (n=13); (c) frühere Gehirnchirurgie (z. B. tiefe Hirnstimulation, Pallidotomie; n=87); (d) Vorgeschichte von Epilepsie, Schlaganfall oder Hirnverletzung mit anhaltenden kognitiven Folgeerscheinungen (n=18); (e) fehlende neuropsychologische Maßnahmen, die in der Studie verwendet wurden (n=187); (f) Hinweise auf eine erhebliche kognitive Beeinträchtigung basierend auf Werten unter 125 auf der Demenz-Bewertungsskala-2 (DRS-2, n=127) ​​[36], einem Grenzwert, der kleiner oder gleich entspricht 10. Perzentil [37].

Nach dem Ausschluss von (n=439) Teilnehmern aus der Startstichprobe (n=933) ergab sich für die aktuelle Studie eine endgültige N von 494 Teilnehmern.

2.3. Neuropsychologische Maßnahmen

Alle Teilnehmer erhielten eine umfassende neuropsychologische Untersuchung. Die Batterie bestand aus dem DRS-2 (als allgemeiner Index der kognitiven Beeinträchtigung) und standardmäßigen neurokognitiven Messungen in den Bereichen (1) exekutive Funktion, (2) verbales verzögertes Gedächtnis, (3) Sprache, (4) visuell-räumliche Fähigkeiten und (5) Aufmerksamkeit/Arbeitsgedächtnis.

Spezifische Tests sind in Tabelle 1 aufgeführt, und kognitive Messungen sind auf der Grundlage theoretischer Überlegungen nach Domänen gruppiert [38–40]. Die Normen für jeden Test wurden aus testspezifischen Handbüchern oder zuvor veröffentlichten Normen [41] abgeleitet und dann in Z-Scores umgewandelt.

Die Verwendung normativer Daten ermöglichte es uns, die Leistung mit der in der Bevölkerung erwarteten Leistung zu vergleichen und die klinische Praxis besser widerzuspiegeln.

Dieser Ansatz hatte jedoch die Einschränkung, dass die Messwerte auf der Grundlage unterschiedlicher Stichproben normiert wurden und nicht alle an zusätzliche demografische Merkmale wie Bildung angepasst wurden.

Für die meisten kognitiven Messungen wiesen weniger als 6 % der verfügbaren Stichprobe fehlende Daten auf. Nur die im visuell-räumlichen Verbund enthaltenen Messungen enthielten einen größeren Anteil fehlender Daten (Beurteilung der Linienorientierung: 8,08 %, Benton Facial RecognitionTest 14,41 %).

Bei der Analyse des Musters fehlender Werte für alle kognitiven Maße wurde jedoch die MCAR-Annahme (Missing Completely at Random) von Little unterstützt (χ2(304)=324.61, p=0.20).

Da die Teilnehmer für die PD-MCI-Klassifizierung mindestens zwei Messungen pro Domäne benötigten, wurde ein listenweiser Ausschluss (sofern neuropsychologische Daten fehlten) implementiert.

2.4. PD-MCI-Klassifizierung

Wir klassifizierten die Teilnehmer als kognitiv normal oder erfüllten die versicherungsmathematischen Kriterien für PDMCI, indem wir drei häufig verwendete Wertminderungsgrenzwerte verwendeten: liberal (−1 SD), Mittelwert (−1,5 SD) und konservativ (−2 SD).

Damit ein kognitiver Bereich als beeinträchtigt gilt, mussten die normativen Ergebnisse bei mindestens zwei Tests innerhalb dieses Bereichs unter den jeweiligen Grenzwert fallen (d. h. −1, −1,5, −2,0 SD). Das Vorliegen mindestens einer beeinträchtigten Domäne führte zur Klassifizierung von PD-MCI.

Dies unterscheidet sich von den MDS-Kriterien, die es ermöglichen, PD-MCI durch einen Beeinträchtigungstest in zwei separaten Domänen zu definieren, was zur Folge hat, dass beide Domänen als beeinträchtigt gelten.

Wir wählten einen psychometrisch strengeren Ansatz, indem wir verlangten, dass zwei oder mehr Tests innerhalb derselben Domäne unter den jeweiligen Grenzwert fallen, um eine Klassifizierung von PD-MCI zuzuordnen.

Tatsächlich ist dieser Ansatz prädiktiver für PDD [27], minimiert die Möglichkeit, dass eine schlechte Leistung bei einer einzelnen Aufgabe eine Anomalie darstellt, und stimmt besser mit der weit verbreiteten klinischen Praxis überein, Domänenbeeinträchtigungen auf der Grundlage eines Musters von Defiziten über mehrere Maßnahmen innerhalb einer Domäne hinweg zu definieren.

Teilnehmer mit PD-MCI wurden dann in Subtypen eingeteilt, basierend darauf, ob sie in einem oder mehreren kognitiven Bereichen beeinträchtigt waren und ob eine Beeinträchtigung der Exekutivfunktion (EF) vorlag oder nicht.

So wie die ursprünglich vorgeschlagenen MCI-Subtypen (amnestisch/nicht amnestisch) darauf abzielten, das Vorhandensein oder Fehlen des charakteristischen Merkmals der Alzheimer-Krankheit zu unterscheiden [54], konzentrierten wir uns auf das Vorhandensein oder Fehlen der häufigsten kognitiven Beeinträchtigung (d. h. der exekutiven Funktion) bei PD.

Somit wurden PD-MCI-Teilnehmer als einer von vier Subtypen charakterisiert: Single-EF (nur EF-Domäne beeinträchtigt), Multi-EF (EF plus mindestens eine andere Domäne beeinträchtigt), Single-Non-EF (eine Domäne beeinträchtigt, aber nicht EF). und Multi-Non-EF (mehr als eine Domäne beeinträchtigt, aber nicht EF).

2.5. Clusteranalysen

Für jeden kognitiven Bereich wurde ein zusammengesetzter Score berechnet, indem die einzelnen Scores der Tests innerhalb eines Bereichs gemittelt wurden. Die fünf zusammengesetzten Domänenscores wurden dann in die Clusteranalysen eingegeben, um kognitive Phänotypen (Gruppen von Teilnehmern mit ähnlichen Mustern der kognitiven Leistung) zu unterscheiden.

Für das aktuelle Manuskript bezeichnen wir diese vom Cluster abgeleiteten Subtypen als „kognitive Phänotypen“, um sie von den aus der PD-MCI-Klassifikation abgeleiteten Subtypen zu unterscheiden.

Während wir von vornherein eine Vorhersage von drei Clustern hatten, haben wir einen Bereich von zwei bis vier Clustern ausprobiert, um eine ideale Datenanpassung sicherzustellen; Mehrere Clusterlösungen wurden erstellt und gegenübergestellt, bevor die endgültige Clusterstruktur bestimmt wurde.

2.6. Andere Maßnahmen

Zum Zeitpunkt der neuropsychologischen Untersuchung führten die Teilnehmer Screening-Maßnahmen zur Selbsteinschätzung durch, um die Symptome einer Depression (Beck Depression Inventory-II (BDI-II)), Apathie (Apathy Scale (AS)) sowie situativer und dispositioneller Angstzustände (State-TraitAnxiety) zu charakterisieren Inventar (STAI)) [55–57].

Um die Schwere der motorischen Symptome und das Fortschreiten des Krankheitsstadiums zu messen, wurden von Neurologen für Bewegungsstörungen Bewertungen anhand der Unified Parkinson's Disease Rating Scale (UPDRS, [58]) Teil III und der Hoehn- und Yahr-Skala (H&Y, [59]) eingeholt, während die Teilnehmer „on“ waren. ihre dopaminergen Medikamente.

Diese Neurologen charakterisierten auch ihren motorischen Subtyp (Tremor vorherrschend, akinetisch-starr oder Haltungsinstabilität und Gangschwierigkeiten). Im Durchschnitt wurden motorische Symptome innerhalb von 61,33 ± 63,24 Tagen nach der neuropsychologischen Untersuchung beurteilt (Bereich=0–365 Tage).

2.7. Statistiken

Wir haben SPSS Version 26 verwendet, um alle folgenden Analysen durchzuführen [60]. Wir untersuchten demografische Variablen, klinische Merkmale und kognitive Kombinationen auf Normalität und Ausreißer, sowohl visuell als auch statistisch. Die meisten Variablen wurden nicht durch Histogrammprüfung, Z-Tests für Schiefe/Kurtosis und Kolmogorov-Smirnov- und Shapiro-Wilk-Normalitätstests (p < 0,05) normalverteilt beurteilt.

Da die meisten Variablen nicht normal sind, wurden Ausreißer als Werte definiert, die außerhalb des dreifachen Interquartilbereichs liegen. Es wurden keine Ausreißer festgestellt, mit Ausnahme eines Teilnehmers, der seit mehr Jahren Parkinson-Symptome hatte (54 Jahre) und eines anderen, der an einer schweren Depression litt (BDI=54).

Da diese beiden Variablen unsere primären Ziele ergänzten, wurden alle Fälle in die Analysen einbezogen. Der Q-Test von Cochran verglich die PD-MCI-Prävalenzraten mithilfe von Bonferroni-korrigierten paarweisen Vergleichen. Wir haben unabhängig voneinander K-Means- und hierarchische Clusteranalysen (unter Verwendung der Ward-Methode und der quadrierten euklidischen Distanz) durchgeführt, um die Clustermitgliedschaften gegenseitig zu validieren.

Um den Konsens der Clustermitgliedschaften der beiden Techniken zu untersuchen, verwendeten wir Kreuztabellen und Pearson-Chi-Quadrat-Tests der Unabhängigkeit. Mithilfe der optimalen K-Mittel-Clusterlösung verglichen wir die abgeleiteten Cluster hinsichtlich Demografie, klinischen Merkmalen und Stimmung/Motivation.

Aufgrund der klinischen Natur unserer Daten fehlten einige Messwerte, daher verwendeten wir für diese Analysen den paarweisen Ausschluss. Aufgrund der nichtnormalen Verteilung dieser Variablen haben wir beim Vergleich von Clustern Kruskal-Wallis-H-Tests (mit Bonferroni-korrigierten paarweisen Vergleichen) für kontinuierliche Variablen und Pearson-Chi-Quadrat-Unabhängigkeitstests für kategoriale Variablen verwendet.

Um schließlich die Beziehung zwischen Clustermitgliedschaft und PD-MCI-Klassifizierung zu quantifizieren, verwendeten wir Pearson-Chi-Quadrat-Unabhängigkeitstests und binäre logistische Regressionen.

Da wir darauf abzielten, die Überlappung zwischen dem Cluster mit deutlich beeinträchtigten Patienten und der PD-MCI-Klassifizierung zu untersuchen, wurde dieser Cluster als Referenzgruppe in den Regressionsmodellen verwendet.

Unter Verwendung der Sensitivität und Spezifität der Modelle haben wir die Youden-Indexwerte für jeden Cutoff berechnet [61]. Anschließend berechneten wir positive und negative Vorhersagewerte unter Annahme von Basisraten basierend auf den Prävalenzraten von PD-MCI in der Stichprobe und über den gesamten Prävalenzratenbereich früherer Studien.

3. Ergebnisse

3.1. Probeneigenschaften

Die Datenbanksuche identifizierte 494 Personen, die die Einschluss-/Ausschlusskriterien erfüllten. Von diesen wurden bei 338 Personen neuropsychologische Untersuchungen im Rahmen einer Untersuchung auf Tiefenhirnstimulation durchgeführt, und bei 156 Personen wurden kognitive Tests im Rahmen der klinischen Routineversorgung durchgeführt.

Diese Gruppen waren hinsichtlich der kognitiven Leistung weitgehend ähnlich (siehe Anhang A, Tabelle A1) und wurden daher für die Analysen als eine einzige Kohorte behandelt. Das Alter der Teilnehmer lag zwischen 38 und 87 Jahren, mit einem Durchschnittsalter von 64,7 Jahren (Tabelle 2). ).

Die Teilnehmer waren gut ausgebildet, überwiegend männlich (72 %) und weiße Nicht-Hispanoamerikaner (94,3 %). Die Parkinson-Diagnose dauerte durchschnittlich fast 8- Jahre.

Basierend auf H&Y und UPDRS Teil III befanden sich die Teilnehmer im Allgemeinen im frühen bis mittleren Stadium der Krankheitsschwere. Die Mehrheit wurde als der Tremor-vorherrschende Subtyp (76,5 %) charakterisiert, während der Rest der Stichprobe als akinetisch-starr (22,5 %) charakterisiert wurde. ) oder Haltungsinstabilität und Gangschwierigkeiten (1,1 %). Insgesamt lagen die DRS-2-Gesamtwerte der Teilnehmer weit über dem Demenz-Cutoff [37].

Die durchschnittliche Leistung bei den Indizes Depression (BDI-II), Apathie (AS) und Angst (STAI) lag unter dem klinischen Grenzwert, obwohl es erhebliche Unterschiede zwischen den Teilnehmern gab.

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