Mechanismen der Neuroplastizität und Gehirndegeneration: Strategien zum Schutz während des Alterungsprozesses Teil 2

Während des Nekroseprozesses verändert sich die Funktion der Mitochondrien, wodurch die Produktion von ATP verringert und folglich die Na+/K+-ATPase-Pumpe gehemmt wird, was zu einer Zellschwellung aufgrund der Zunahme von Natriumionen im Zellzytoplasma führt (Lalaoui et al., 2015). ).

Mitochondrien sind eines der wichtigen Organe in Zellen. Ihre Hauptfunktion besteht darin, die von den Zellen benötigte ATP-Energie bereitzustellen. Sie sind auch an der Regulierung des Zelllebenszyklus, des Stoffwechsels und des Zelltods beteiligt. Darüber hinaus zeigen neueste Forschungsergebnisse, dass ein enger Zusammenhang zwischen Mitochondrien und dem Gedächtnis besteht.

Erstens können Mitochondrien die Stoffwechselaktivität von Neuronen beeinflussen. Eine große Anzahl von Neuronen kann die von den Mitochondrien bereitgestellte ATP-Energie nutzen, um eine normale Signalübertragung aufrechtzuerhalten. Der Gedächtnisprozess erfordert eine große Menge an Proteinsynthese, die eine große Menge an Energie erfordert. Wenn Neuronen überaktiv sind, produzieren Mitochondrien mehr ATP, um den Aktivitätsbedarf zu decken. Wenn die ATP-Versorgung jedoch nicht ausreicht, kann dies die Bildung und Aufrechterhaltung des Gedächtnisses beeinträchtigen.

Zweitens können Veränderungen der Mitochondrienfunktion auch die Gedächtnisbildung beeinflussen. Wenn beispielsweise die Mitochondrienfunktion beschädigt ist oder nachlässt, verlangsamt sich ihre Energieversorgung, was sich auf die normale Stoffwechselaktivität von Neuronen auswirkt und zum Absterben von Neuronen oder anderen Anomalien führt, die das Gedächtnis beeinträchtigen. Einige Studien haben gezeigt, dass einige Medikamente oder Änderungen des Lebensstils, die die Gesundheit und Funktion der Mitochondrien aufrechterhalten, die Energieversorgung der Gehirnmitochondrien erhöhen, die Stoffwechselaktivität von Neuronen steigern und somit das Gedächtnis verbessern können.

Schließlich sind Mitochondrien auch am Signaltransduktionsprozess beteiligt, der ebenfalls eng mit dem Gedächtnisbildungs- und Regulationsprozess zusammenhängt. Mitochondrien können die Aktivierung und Hemmung einiger Signalwege regulieren, was einen wichtigen Einfluss auf die Proteinsynthese und den Stoffwechsel hat und auch den Lern- und Gedächtnisprozess beeinflussen kann. Daher ist die Aufrechterhaltung der normalen Funktion der Mitochondrien für die Bildung und Aufrechterhaltung des Gedächtnisses von entscheidender Bedeutung.

Zusammenfassend sind Mitochondrien wichtige Organe für die Aufrechterhaltung normaler physiologischer Aktivitäten des menschlichen Körpers. Seine normale Funktion trägt zur Aufrechterhaltung effizienter neuronaler Stoffwechselaktivitäten bei und fördert so die Bildung und Aufrechterhaltung des Gedächtnisses. Achten Sie auf die Beibehaltung guter Lebensgewohnheiten, Ernährung, Bewegung und medikamentöser Behandlung, die die Mitochondrienfunktion verbessern und zur Vorbeugung und Verbesserung von Gedächtnisproblemen beitragen können. Es ist ersichtlich, dass wir das Gedächtnis verbessern müssen, und Cistanche kann das Gedächtnis erheblich verbessern, da Cistanche antioxidative, entzündungshemmende und Anti-Aging-Wirkungen hat, die dazu beitragen können, oxidative und entzündliche Reaktionen im Gehirn zu reduzieren und so die Gesundheit des Gehirns zu schützen Nervensystem. Darüber hinaus kann Cistanche auch das Wachstum und die Reparatur von Nervenzellen fördern und dadurch die Konnektivität und Funktion neuronaler Netzwerke verbessern. Diese Effekte können dazu beitragen, das Gedächtnis, die Lernfähigkeit und die Denkgeschwindigkeit zu verbessern und können auch das Auftreten kognitiver Dysfunktionen und neurodegenerativer Erkrankungen verhindern.

Klicken Sie auf „Wissen“, um das Kurzzeitgedächtnis zu verbessern

Es gibt auch einen Anstieg des Kalziums im Zytosol, das die Aktivierung von Phospholipasen und Proteasen auslöst, wodurch die ROS erhöht wird, was zum Bruch der Plasmamembran und zur Aktivierung weiterer Proteasen führt, was die Extravasation des Zellinhalts provoziert (deAlmagro und Vucic, 2015). . Nekrose wurde immer als unbeabsichtigter Zelltod infolge einer physikalisch-chemischen Beeinträchtigung betrachtet.

Jüngste genetische Beweise und das Aufkommen einer pharmakologischen Hemmung des Prozesses haben jedoch die Existenz mehrerer Wege der Nekroseregulation gezeigt. Dies führte zu verschiedenen Formen des Zelltods (de Almagro und Vucic, 2015; Fan et al., 2017).

Eine dieser Formen, beispielsweise die Nekroptose, ist die Hauptform des programmierten Zelltods, von der berichtet wird, dass sie bei neurologischen Erkrankungen eine Rolle spielt, und ihr Inhibitor Necrostatin 1 hat nachweislich positive Auswirkungen auf degenerative Erkrankungen wie die Huntington-Krankheit und die amyotrophe Lateralsklerose ( Ofengeim et al.,2015).

Kürzlich haben Liang et al. (2019) berichteten, dass Necrostatin1 eine Rolle bei neuropathischen Schmerzen spielt, und beobachteten außerdem, dass dieses kleine Molekül die Neuroinflammation und den nekrotischen Zelltod verringerte.

Darüber hinaus wurde auch gezeigt, dass die intravenöse Verabreichung von Necrostatin 1 Amyloidaggregate reduzierte und den Zelltod im Zusammenhang mit der Pathologie der Alzheimer-Krankheit linderte (Yang et al., 2019). Somit zeigen Nec-1- und Nekrose-Inhibitoren therapeutisches Potenzial für neurodegenerative Erkrankungen und chronische Schmerzen.

Apoptose

Apoptotische Zellen weisen spezifische morphologische Merkmale wie Chromatinkondensation, DNA-Fragmentierung, Verlust der Adhäsion an angrenzendem Gewebe und spezialisierte Strukturen wie Mikrovilli auf (Lalaoui et al., 2015). Während des apoptotischen Prozesses kommt es zur Bildung zytoplasmatischer Vakuolen, was bedeutet, dass die Zelle Flüssigkeit verliert und sich in kleine Fragmente, sogenannte apoptotische Körper, teilt (Hollville et al., 2019).

Diese Körper werden von Makrophagen und benachbarten Zellen phagozytiert, ohne dass es zu einer Entzündung kommt. Die Entfernung apoptotischer Körper wird durch Phosphatidylserin vermittelt, das in der Plasmamembran vorhanden ist (Lalaoui et al., 2015).

Während des apoptotischen Prozesses wird Phosphatidylserin auf der Membran exprimiert und von phagozytischen Zellrezeptoren erkannt. Apoptose kann durch einen extrinsischen Weg durch die Aktivierung von Todesrezeptoren in der Zellmembran oder durch einen intrinsischen (oder mitochondrialen) Weg ausgelöst werden, der durch intrazellulären Stress verursacht wird (Vringer). und Tait, 2019).

Studien an C. elegans haben gezeigt, dass ced-4 ced-3 und Caspase-9 aktiviert und so einen Zelltodapparat bildet, wohingegen ced-4 beim Menschen eine homologe, apoptotische Protease aufweist. Aktivierender Faktor 1 (Apaf1), der an Caspase bindet und die Aktivierung des durch Caspase induzierten apoptotischen Prozesses fördert (Ellis und Horvitz, 1986; Suzanne und Steller, 2013).

Apaf-1 ist ein Komplex, der als Apoptosom bekannt ist und dessen Bildung die Anwesenheit von Cytochrom C erfordert, das von Mitochondrien durch apoptotische Stimulation freigesetzt wird. Sobald das Apoptosom gebildet ist, spaltet Caspase-9 und stimuliert die Spaltung anderer Caspasen, wie Caspase-7 und Caspase-3 (Hollville et al., 2019).

Der Apaf-1-Spiegel ist in mitotischen Zellen hoch, nimmt jedoch nach der neuronalen Differenzierung ab, wodurch die niedrige Konzentration in jungen postmitotischen Neuronen erhalten bleibt. Jüngste Berichte haben gezeigt, dass der Apaf1-Spiegel bei Hirnverletzungen oder dem Vorliegen von DNA-Schäden und Hypoxie erhöht ist (Gao et al., 2019; Hollville et al., 2019).

Die Autoregulation von Caspasen und die Inaktivierung von Proteinen sind entscheidende Mechanismen für die Aufrechterhaltung des zellulären Zytoskeletts, die DNA-Reparatur, Transduktionssignale und die Kontrolle des Zellzyklus (Lalaoui et al., 2015). Bei diesem Zelltodprozess führt die Aktivierung des bestimmten -9-Gens zur Expression eines Proteins, das Bcl-2, einem Inhibitor des Zelltods, ähnelt und einen wichtigen Einfluss auf die Entwicklung und den Fortschritt dieses Prozesses hat (Edlich , 2018).

Einige Mitglieder dieser Familie sind Apoptose-Inhibitoren (z. B. Bcl-2, Bcl-xL und Mcl1), während andere Aktivatoren oder Promotoren des Zelltods sind (z. B. Bax und Bak).

Diese Mitglieder sind homolog und unterscheiden sich nur im Ausmaß des Gens für Bcl-2 (Edlich, 2018). Das Gleichgewicht zwischen den pro- und antiapoptotischen Klassen ist entscheidend für die Aufrechterhaltung der Lebensfähigkeit einer Zelle (Hollville et al., 2019).

Mitglieder der Bcl{0}}-Familien kommen in den Mitochondrien (intrinsischer Weg) vor, dem Organell, das den Zelltod steuert (Cui und Placzek, 2018). Bei Aktivierung werden die Proapoptotikoligomere Bax und Bak an die Membran der Mitochondrien gekoppelt (Cui und Placzek, 2018).

Die Bildung der Oligomere führt zur Freisetzung von Cytochrom C durch Poren im Intramembranraum (Permeabilisierung der mitochondrialen Außenmembran) oder zur Interaktion mit anderen Membranproteinen (Vringer und Tait, 2019). Zusammen mit Apaf-1 und Pro-Caspase-9 bildet Cytochrom c das Apoptosom, das die Apoptose-Kaskade aktiviert.

Daher führt die Aktivierung von Bax oder Bak zur Bildung des Apoptosoms, das durch die Wirkung von Caspasen den Zelltod auslöst (Pohl et al., 2018). Caspase wird durch eine Familie von Apoptose-Inhibitorproteinen oder Apoptose-Inhibitoren inaktiviert (Lalaoui et al., 2015). Diese Proteine ​​wirken, indem sie die Caspase-Aktivität hemmen oder durch Ubiquitinierung Proteasomen abbauen (Hollville et al., 2019).

Während der Freisetzung von Cytochrom C durch Mitochondrien werden auch andere Proteine ​​namens Smac/Diablo und Omi/Htr2 freigesetzt, die die Aktivierung von Caspasen stimulieren, indem sie mit Apoptose-Inhibitoren interagieren und diese inaktiv machen (Paul et al., 2018). Ein weiterer Faktor, der Apoptose auslösen kann, ist der Transkriptionsfaktor p53.

Durch DNA-Schäden aktivierte CHK- und ATM-Proteinkinasen phosphorylieren und stabilisieren p53 (an bestimmten Punkten im Zellzyklus) (Akhter et al., 2015). Eine Erhöhung von p53 aktiviert seinen Transkriptionsfaktor, der Apoptose induziert, da es mit Mitgliedern der pro-apoptotischen Proteinfamilie wie Bim, Puma, Noxa, Hrk/Dp5, Bad, Bid und Bmf gekoppelt ist (von denen bekannt ist, dass sie die Permeabilität der Mitochondrienmembran indirekt durch Stimulierung des Pro induzieren). -apoptotische Proteine ​​​​Bax und Bad) (Akhter et al., 2015; Hollville et al., 2019).

P53 kann sowohl den Zelltod als auch den Zellzyklus regulieren, abhängig von dem Ausmaß, das durch DNA-Schäden induziert wird (Hollville et al., 2019). Andererseits und um diese Prozesse auszugleichen, verfügen die Zellen über Überlebenswege, von denen einer durch das Enzym vermittelt wird PI3K, aktiviert durch Protein-Tyrosinkinase oder durch Wirkung auf einen an Protein G gekoppelten Rezeptor (Zhong, 2016).

PI3-phosphorylierte Kinase wirkt auf das Membranphospholipid PIP2 (Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphat) und bildet PIP3 (Phosphatidylinositol 3,4,5-triphosphat), das die Proteinkinase AKT aktiviert (Rai et al ., 2019).

Dieses Protein kann mehrere zelluläre Proteine ​​für das Zellüberleben phosphorylieren, darunter Bad (proapoptotische Bcl-2-Familie). Durch die Phosphorylierung von Bad durch Akt entsteht eine Bindungsstelle für das Chaperon, die Bad in einer inaktiven Form zurücklässt, die Apoptose hemmt und das Zellüberleben fördert (Rai et al., 2019).

Neben Akt wirken auch andere Proteinkinasen auf Bad und lassen es inaktiv, wie zum Beispiel Ras (Zhong, 2016).

Eine andere Art von Signalweg, der den neuronalen Tod induziert, ist der extrinsische Signalweg, von dem bekannt ist, dass er Todesrezeptoren aufweist. Diese Rezeptoren haben TNF und TNF-verwandte Apoptose-induzierende Liganden als Liganden und TNFR-1 und FAS/CD95 als Rezeptoren.

Die TNF-, TNF-verwandten Apoptose-induzierenden Liganden- oder FAS-Rezeptoren befinden sich im zytosolischen Teil und werden durch ihre Bindemittel stimuliert. Bei Aktivierung bilden die Rezeptoren Trimer-Cluster, die an die Fas-assoziierte Todesdomäne des Adapterproteins binden, die im Zytoplasma zu finden ist (Yi et al., 2018).

Dieses Protein bindet an intrazelluläre Caspasen wie Pro-Caspase-8im Fall des Fas-Rezeptors, was zur Bildung eines Komplexes führt, der als todesinduzierender Signalkomplex bezeichnet wird (Siegmundet al., 2017).

Dieser Komplex führt zur Autoklavierung und Aktivierung der anderen Caspasen, was eine störende Wirkung haben kann, z. B. eine Störung des mitochondrialen Signalwegs oder die Fortsetzung der Aktivierung der anderen Caspasen und den Tod von Neuronen (Siegmund et al., 2017).

Exzitotoxizität

Exzitotoxizität wird durch eine Verstärkung der Wirkung erregender Neurotransmitter wie Glutamat vermittelt. Dieser Prozess beginnt mit der Aktivierung des ionotropen Membranrezeptors AMPA durch Glutamat, was den Eintritt von Natriumionen ermöglicht, was zu einer Membrandepolarisation führt (Goncalves Ribeiro et al., 2019).

Die Änderung dieses Potenzials führt zur Aktivierung der Na+/K+-ATPase- und Na+/Ca+-ATPase-Pumpen, die Ionen aus den Zellen mit dem extrazellulären Medium austauschen. Darüber hinaus verdrängt diese Depolarisation das zugeführte Magnesiumatom, das den NMDA-Rezeptor blockiert, wodurch Kalzium in die Zelle eindringen kann (Goncalves-Ribeiro et al., 2019).

Gleichzeitig erhöht die Aktivierung des Glutamatrezeptors IP3, das für die Öffnung der Kanäle zum Kalzium im endoplasmatischen Retikulum verantwortlich ist und seinen Kalziumvorrat freisetzt (Cyprian und Fulton, 2019).

Kalzium gelangt auch nach der Depolarisation des spannungsgesteuerten Kalziumkanals in die Zelle. Somit induziert Glutamat durch verschiedene Mechanismen einen erhöhten intrazellulären Kalziumspiegel (Goncalves-Ribeiro et al., 2019).

Calcium wiederum aktiviert eine Reihe von Proteinen, wie z. B. die Stickstoffmonoxid-Synthetase, die für die Bildung von NO verantwortlich ist, einem gasförmigen Neurotransmitter, der als zelluläres Flag fungiert und im Übermaß Zellschäden durch die Produktion freier Radikale auslösen kann, vor allem wenn er damit in Verbindung gebracht wird Sauerstoff (Thorntonet al., 2017). Calcium kann als Zeichen physiologischer oder pathologischer Veränderungen in einer Zelle verwendet werden, da seine Konzentration im Zytosol im Vergleich zu der in der extrazellulären Flüssigkeit und im Lumen des Zytoplasma-Retikulums gefundenen Konzentration normalerweise niedrig ist.

Drei Arten von Kalziumkanälen können diese Signalübertragung vermitteln: spannungsabhängige Kalziumkanäle, IP3-aktivierte Kalziumfreisetzungskanäle und Ryanodinrezeptoren (Lin et al., 2017).

IP3 stimuliert die Freisetzung von Kalzium aus dem Endoplasma-Retikulum, ein Prozess, der als kalziuminduzierte Kalziumfreisetzung bekannt ist. Dieser Reiz wird jedoch gehemmt, wenn die Ionenkonzentration ausreichend hoch ist (Goncalves-Ribeiro et al.,2019).

Die Frequenz der Kalziumoszillation spiegelt die Stärke des extrazellulären Reizes wider und kann eine frequenzabhängige zelluläre Reaktion hervorrufen. Darüber hinaus sind kalziumbindende Proteine ​​wie Calmodulin im Zytosol von Gehirnzellen und glatten Muskeln vorhanden.

Wenn Calmodulin aktiviert wird, reagiert es kooperativ auf den Anstieg der Ionenkonzentration und dient auch als regulatorische Untereinheit (Prentice et al., 2015).

Oxidativer Stress

Ein weiterer Prozess, der den Zelltod auslösen kann, ist oxidativer Stress, ein Zustand, bei dem die Produktion von Oxidationsmitteln die antioxidativen Kapazitäten übersteigt. Die antioxidative Abwehr kann in enzymatisch und nicht-enzymatisch unterteilt werden.

Die wichtigsten nicht-enzymatischen Antioxidantien sind Glutathion, Vitamin E und Ascorbat; und die wichtigsten enzymatischen Antioxidantien sind Superoxiddismutase, Katalase und Glutathionperoxidase (Zhao et al., 2016). Oxidativer Stress führt zur Oxidation von Zellbestandteilen wie Lipiden, Proteinen und DNA, was zum Zelltod führt. Alle lebenden Organismen können durch Oxidation geschädigt werden.

Im Allgemeinen sind Nervengewebe aufgrund des hohen Kalziumflusses durch die Neuronen, des Vorhandenseins erregender Aminosäuren, hauptsächlich Glutamat, anfälliger für diese Art von Schäden. zusätzlich zu der hohen Rate des molekularen Sauerstoffverbrauchs und dem Mangel an antioxidativen Abwehrkräften im Vergleich zu anderen Geweben (Nakamura et al., 2019).

Freie Radikale sind Spezies, die ungepaarte Elektronen haben und daher leicht mit anderen Molekülen reagieren. Sie gelten als Hauptursache für allgemeine Alterungsprozesse und den Rückgang organischer Funktionen (Nakamura et al., 2019) und sind sowohl für das körperliche als auch für das geistige Altern verantwortlich. Im Gehirn wirken sie intensiver und früher, was zu Problemen führt, die von leichtem Gedächtnisverlust bis hin zu neurodegenerativen Erkrankungen reichen (Wu et al., 2019).

Funktionsstörung der Mitochondrien

Der kognitive Rückgang ist auch mit Veränderungen im Energiestoffwechsel des Gehirns verbunden. Es gibt Hinweise darauf, dass bei neurodegenerativen Erkrankungen eine mitochondriale Dysfunktion vorliegt, da sie zu einem Rückgang der ATP-Produktion führt, wobei etwa 90 % der ATP-Produktion in den Mitochondrien stattfindet. Darüber hinaus führt eine mitochondriale Dysfunktion zu einer Fehlfunktion von Enzymen in der Elektronentransportkette, einer erhöhten Bildung von ROS und einer reduzierten mitochondrialen DNA (mtDNA) (Wu et al., 2019).

Neben dem Energiestoffwechsel spielen Mitochondrien, wie oben erwähnt, auch eine Schlüsselrolle bei der Regulierung apoptotischer Wege, der Aufrechterhaltung des Redoxpotentials und der intrazellulären Kalziumhomöostase. Defekte in der mitochondrialen Dynamik und der mitochondrialen Qualitätskontrolle sowie im mitochondrialen Transport und der Verteilung in synaptischen Kompartimenten wurden mit der Alterung des Gehirns in Verbindung gebracht (Raefsky und Mattson, 2017).

Der Transport von Mitochondrien ist für das Überleben von Neuronen von entscheidender Bedeutung, da sie in Regionen korrekt verteilt werden müssen, in denen ein größerer Bedarf an ATP und Kalzium besteht, beispielsweise in der Synapse (Ashrafi et al., 2020).

In der inneren Mitochondrienmembran gibt es vier Enzymkomplexe namens I, II, III und IV, die am Elektronentransport und der oxidativen Phosphorylierung beteiligt sind (Ashrafi et al., 2020). Darüber hinaus sind Mitochondrien in einem dynamischen Netzwerk durch kontinuierliche Fusions- und Spaltungszyklen organisiert, die für die Homöostase der Mitochondrien und die Anpassung an zelluläre Bedürfnisse unerlässlich sind (Islam, 2017).

Die Spaltung ermöglicht die Bildung neuer Mitochondrien, die sich nach der Fusion wieder in das mitochondriale Netzwerk integrieren, aber auch die Beseitigung dysfunktionaler Organellen durch Mitophagieprozesse und ermöglicht so eine Qualitätskontrolle (Islam, 2017).

Veränderungen in der mitochondrialen Dynamik der Spaltung und abnormalen Fusion wirken sich direkt auf die Mitochondrienfunktion aus und fördern die erhöhte Produktion reaktiver Sauerstoffspezies und die Verringerung antioxidativer Enzyme wie Superoxiddismutase 2 (Bhatti et al., 2017; Islam, 2017).

An Tiermodellen durchgeführte Studien haben gezeigt, dass der mtDNA-Gehalt im Alter zwischen 6 und 26 Monaten um etwa 25 % abnimmt (Picca et al., 2013). In dieser Studie von Picca et al. (2013) wurde ein Anstieg des Spiegels des mitochondrialen Transkriptionsfaktors A (TFAM) beobachtet, der vom Zellkern kodiert und in die Mitochondrien verlagert wird, wo er die Transkription und Replikation von mtDNA reguliert.

Obwohl TFAM bei älteren Tieren zunahm, möglicherweise als kompensatorische Reaktion, wurde eine Abnahme des Zusammenhangs zwischen TFAM und mtDNA beobachtet, was den Zusammenhang zwischen mitochondrialer Dysfunktion und Alterung stützt.

Wie bereits erwähnt, beeinträchtigt die produzierte ATP-Menge direkt die synaptische Plastizität, da die Bildung und Übertragung von Synapsen einen hohen Energiebedarf erfordert, der von Mitochondrien in axonalen Endigungen und neuronalen Dendriten prä- und postsynaptischer Endigungen erzeugt wird.

In präsynaptischen Terminals wird das produzierte ATP verwendet, um den Transport, die Freisetzung und die Endozytose der synaptischen Vesikel anzutreiben und den Ionenfluss zu regulieren. In postsynaptischen Terminals sind sie für die Aufrechterhaltung der synaptischen Übertragung unerlässlich (Chrysostomou et al., 2016; Ashrafi et al., 2020).

Es ist bekannt, dass Ca2+ an der Aktivierung vieler Stoffwechselprozesse und der Regulierung von Muskel- und Nervenfunktionen beteiligt ist (Ashrafi et al., 2020). Darüber hinaus ermöglicht der zwischen den intra- und extrazellulären Kompartimenten gebildete elektrochemische Gradient die Übertragung biochemischer Signale innerhalb der Zellen (Ashrafi et al., 2020).

Mitochondrien haben die Aufgabe, Ca2+-Ionen zu puffern, die neuronale Polarität in präsynaptischen Neuronen nach der Freisetzung von Synapsen und in einem postsynaptischen Neuron nach der Depolarisierung durch Glutamataktivität aufrechtzuerhalten, den neuronalen Tod durch überschüssiges intrazelluläres Ca2+ zu verhindern und die Förderung struktureller Anpassungen zu unterstützen von dendritischen Stacheln (Raefskyand Mattson, 2017).

In einigen Situationen kommt es jedoch zu einem übermäßigen Anstieg der intrazellulären Konzentration dieses Ions, und eine längere Exposition von Zellen gegenüber hohen Konzentrationen von Ca2+ kann durch die Aktivierung mehrerer Signalwege, die auf den Zelltod hinweisen, Schäden verursachen (Ashrafi et al., 2020). In Neuronen bilden mitochondriale Bioenergetik und oxidativer Stress zusammen mit dem mitochondrialen Ca2+-Transport ein eng verbundenes Netzwerk (Raefsky und Mattson, 2017).

Eine mangelhafte ATP-Erzeugung in der Zelle kann zu einem Ausfall der Ca2+-Pumpaktivität in der Plasmamembran und im endoplasmatischen Retikulum mit Ca2+-Überladung führen. Oxidativer Stress wiederum kann die Fähigkeit der Mitochondrien zur ATP-Erzeugung einschränken.

Darüber hinaus kann die Aufnahme von Ca2+ durch die Zelle und ihr Transport in die Mitochondrien den mitochondrialen Protonenkreislauf überlasten, was zu einem Übergang der mitochondrialen Permeabilität und dem durch die Energiekrise verursachten neuronalen Tod führen kann (Raefsky und Mattson, 2017).

Es ist erwähnenswert, dass die mitochondriale Biogenese ein komplexer Prozess ist, an dem das Kern- und das Mitochondriengenom beteiligt ist und der als Reaktion auf den erhöhten Energiebedarf zu einer Zunahme der Mitochondrienmasse führt.

Der Co-Aktivator von PPAR Typ 1 (PGC1) spielt eine zentrale Rolle bei der Regulierung der mitochondrialen Biogenese und der Reaktion auf oxidativen Stress (Grimm und Eckert, 2017). Im Zellkern interagiert es mit den nuklearen respiratorischen Transkriptionsfaktoren Typ 1 und 2 und induziert die Expression mitochondrialer Gene, die vom Zellkern kodiert werden.

In koaktiven Mitochondrien erfolgt die Transkription nach Interaktion mit TFAM. Die PGC1-Aktivität wird durch Stoffwechselsensoren wie Adenosinmonophosphat-aktivierte Kinase und Sirtuine (SIRTs) reguliert (Grimmand Eckert, 2017).

Sirtuine sind Histon-Deacetylasen mit einer entscheidenden Rolle bei der Regulierung von Zellwegen, die an der Langlebigkeit beteiligt sind. Die Regulierung der SIRT-Aktivität durch Nicotinamid und oxidiertes Adenin (NAD+)-Dinukleotid unterstreicht seine Rolle bei der metabolischen Homöostase, insbesondere SIRT1 und SIRT3 (Egea et al., 2015).

SIRT1 mit zytosolischer und nuklearer Lokalisierung wird im Gehirn exprimiert, insbesondere in Regionen, die von altersbedingten neurodegenerativen Veränderungen betroffen sind, wie dem präfrontalen Kortex, dem Hippocampus und den Basalganglien. Daher wurde die im Gehirn von Tieren dokumentierte Abnahme der SIRT1-Aktivität mit Veränderungen in Verbindung gebracht bei neuronaler Plastizität und kognitivem Verfall (Egea et al., 2015).

SIRT3 mit mitochondrialer Position reguliert den Energiestoffwechsel und die Mitochondrienfunktion, indem es Enzyme aus Stoffwechselwegen wie dem Tricarbonsäurezyklus, der oxidativen Phosphorylierung und der Oxidation deacetyliert (Ansari et al., 2017).

Durch die Deacetylierung und Aktivierung des antioxidativen Enzyms Superoxiddismutase hat SIRT3 eine schützende Wirkung bei oxidativem Stress (Ansari et al., 2017). Somit schützt eine erhöhte SIRT3-Expression neuronale Zellen vor oxidativen Schäden, die durch die Aktivierung von Mikroglia und Mitochondrien-abhängiger Apoptose verursacht werden (Jiang et al., 2017).

Die neuropathologische Untersuchung des Gehirns von Alzheimer-Patienten zeigte eine signifikante Abnahme der SIRT3-Expression und des SIRT3-Gehalts in der Großhirnrinde, was mit einer Abnahme der Expression mitochondrialer Gene, einer Abnahme des Sauerstoffverbrauchs und einer Zunahme der ROS-Bildung zusammenhängt (Lee et al., 2018). ).

Alle diese durch mitochondriale Dysfunktion hervorgerufenen Veränderungen erzeugen eine Umgebung aus oxidativem Stress und Neuroinflammation im Alter und verändern den neurotrophen Phänotyp von Astrozyten zu einem Szenario, in dem es zu einer Störung der metabolischen Unterstützung kommt, die Astrozyten den Neuronen bieten, was für die kognitive Funktion wesentlich ist 8 (Tsai et al., 2016) .

For more information:1950477648nn@gmail.com