Medikationsregelmäßigkeit bei chronischem Nierenversagen und zugrunde liegender Mechanismus basierend auf Data Mining, Netzwerkpharmakologie und molekularem Docking Ⅱ
Jan 04, 2023
2.6 CRF-Target-Screening Durch das Durchsuchen von GeneCards und OMIM-Datenbanken nach therapeutischen CRF-Targets, dem Festlegen eines Relevancescore größer oder gleich 5 und dem Löschen doppelter Targets wurden insgesamt 795 Targets erhalten.
Abb. 1 Netzwerk von Drogenverbänden unter der Bedingung Unterstützung 60 und Vertrauen 0. 85
2.7 Gemeinsames Target-Screening und Aufbau von Interaktionsnetzwerken 795 CRF-Targets und 80 Wirkstoff-Wirkstoff-Targets wurden mit der R-Sprachsoftware und dem Perl-Sprachprogramm herausgescreent, um gemeinsame Targets herauszufiltern, insgesamt 37 wurden in die Venny 2.1-Software eingegeben und das erhaltene Wei ENTU Siehe Enhanced Publication Supplement
STRING wurde verwendet, um 37 gemeinsame Ziele einzugeben, und Protein-Protein-Interaktionen (PPIs) wurden im „High Confidence: 0.4“-Modus konstruiert, siehe Enhanced Publication Supplementary Material. Wenden Sie das count.R-Plug-in an, um die 30 wichtigsten Proteinziele der Häufigkeit des Auftretens zu zählen, unter denen IL-6, VEGFA, Caspase-3, NOS3, HIF-1 usw. häufiger vorkommen häufig.
2.8 Aufbau des biomolekularen Netzwerks unter Verwendung von Cytoscape 3.7.1 im Wirkstoff-CRF-Ziel-PPI-Netzwerkdiagramm. Unter ihnen steht Rot für Krankheit, Lila für Xinfang 1, Blau für den Wirkstoff und Grün für das gemeinsame Ziel des Wirkstoffs von Xinfang 1 und CNI. Siehe Zusatzmaterial zur erweiterten Veröffentlichung.
2.9 GO-Analyse und Core-Pathway-Screening Die Histogramme und Blasendiagramme, die aus der GO-Funktionsanalyse der obigen gemeinsamen Ziele unter Verwendung der R-Sprachsoftware erhalten wurden, sind im ergänzenden Material der Enhanced Publication gezeigt. Die biologischen Prozesse beinhalten hauptsächlich Steroidbindung, Steroidhormonrezeptoraktivität, Kernrezeptoraktivität, Transkriptionsfaktoraktivität usw. Es wird vorgeschlagen, dass die neue Formel 1 CNI behandeln kann, indem sie mehrere komplexe biologische Prozesse reguliert. Analyse der KEGG Pathway-Anreicherung der Ziele von Xinfang 1, der Hauptverbreitung von 33 gemeinsamen Zielen
Bei Lipid- und Atherosklerose, nuklearem Transkriptionsfaktor-κB (NF-κB), Toll-like-Rezeptor (TLR), HIF-1 und anderen Signalwegen zeigt es, dass Xinfang 1 CNI synergistisch behandelt, indem es auf mehreren Signalwegen wirkt.
2.10 Molekulares Andocken Wenn die Bindungsenergie kleiner oder gleich -4 kJ·mol-1 ist, bedeutet dies, dass das Molekül eine gute Bindungsfähigkeit an das Ziel hat. Die fünf Hauptkomponenten lassen sich gut mit dem Zielprotein kombinieren. Unter ihnen hat Stigmasterol die beste Kombination mit NOS3. Die Ergebnisse zeigten, dass diese 5 Hauptkomponenten mit dem Zielprotein interagierten und nach der Bindung stabil waren. Siehe Tabelle 7.
2.10 Molekulares Andocken Wenn die Bindungsenergie kleiner oder gleich -4 kJ·mol-1 ist, bedeutet dies, dass das Molekül eine gute Bindungsfähigkeit an das Ziel hat. Die fünf Hauptkomponenten lassen sich gut mit dem Zielprotein kombinieren. Unter ihnen hat Stigmasterol die beste Kombination mit NOS3. Die Ergebnisse zeigten, dass diese 5 Hauptkomponenten mit dem Zielprotein interagierten und nach der Bindung stabil waren. Siehe Tabelle 7.
2.11.1 Auswirkungen auf Serum-Kreatinin und Harnstoff-Stickstoff Das Serum-Kreatinin und der Harnstoff-Stickstoff (Hitachi H7600 automatisches biochemisches Analysegerät, Kreatinin- und Harnstoff-Assay-Kit) in der Modellgruppe waren im Vergleich zur Blindgruppe (P<0.05), and the new formula 1 was given for treatment After treatment, serum creatinine and blood urea nitrogen were significantly lower than those in the model group (P<0.05). The results are shown in Table 8.
2.11.1 Auswirkungen auf Serum-Kreatinin und Harnstoff-Stickstoff Das Serum-Kreatinin und der Harnstoff-Stickstoff (Hitachi H7600 automatisches biochemisches Analysegerät, Kreatinin- und Harnstoff-Assay-Kit) in der Modellgruppe waren im Vergleich zur Blindgruppe (P<0.05), and the new formula 1 was given for treatment After treatment, serum creatinine and blood urea nitrogen were significantly lower than those in the model group (P<0.05). The results are shown in Table 8.
2.11.2 Auswirkungen auf die NO- und NOS3-Gehalte inNierengewebeDie NO- und NOS3-Gehalte in der Modellgruppe waren signifikant niedriger als in der Normalgruppe (P<0.05). After treatment with the new recipe 1, the NO and NOS3 contents were significantly higher than those in the model group (P<0.05) . The results are shown in Table 9.
3 Diskussion
3.1 Data-Mining-Analyse In dieser Studie wurde das Vererbungshilfssystem der traditionellen chinesischen Medizin verwendet, um die Medikationsregeln von Direktor Wu Zhaodong bei der Behandlung von CNI zu analysieren. Durch die Analyse des Korrelationsalgorithmus wurde herausgefunden, dass die häufig verwendeten Medikamente von Direktor Wu Zhaodong bei der Behandlung von CNI Astragalus, Liuyuexue, Smilax Smilax, frittierte Atractylodes macrocephala, Blutegel, Shiwei, Engelwurz, Eupatorium, Achyranthes bidentata und Alisma umfassen. Basierend auf der Analyse der Regeln für verschreibungspflichtige Medikamente auf der Grundlage von Assoziationsregeln wird festgestellt, dass die häufig verwendeten Arzneimittelkombinationen sind: ① Smilax,Cistancheund Junexue; ② Astragal,Cistancheund Junexue; ③ Smilax,Astragal; Schnee; ⑤ Astragalus, frittierte Atractylodes macrocephala; ⑥ Gebratenes Atractylodes macrocephala, Liuyuexue; Zu den neuen Rezepten für die Behandlung von CNI auf der Grundlage der hierarchischen Entropie-Clusterbildung gehören: ① Bittermandel-Astragalus-Glockenblume-Danggui-Smilax-gebratene Atractylodes macrocephala; Mispelblatt-verbrannte Ephedra; ④Su Stamm-Codonopsis-Coptidis-Heterophylla Heterophylla; Durchfall; ⑦Scutellaria baicalensis-Blutegel-rote Pfingstrosenwurzel-Misspelblätter-Adenophora;
Direktor Wu Zhaodong glaubt, dass CNI meistensbetrifft Milz und Niere, und die Pathogenese wird in Mangel und Überschuss unterteilt. DeDas Leistungssyndrom wird hauptsächlich durch einen Mangel an Milz und Niere verursacht, und die Behandlung soll die belebenMilz und Niere. Förderung von Feuchtigkeit, Harmonisierung von Netzwerken und Ausleiten von Trübungen usw. Astragalus, Angelica und Atractylodes Rhizome werden hauptsächlich verwendet, um Qi und Blut wieder aufzufüllen; Blutegel, Eupatorium und Achyranthes bidentata werden hauptsächlich als Arzneimittel zur Förderung der Durchblutung und zur Beseitigung von Blutstauungen verwendet; .
3.2 Möglicher Wirkungsmechanismus von New Prescription 1 New Prescription 1 besteht aus Astragalus, Engelwurz, frittiertem Atractylodes macrocephala, Smilax Cocos, Bittermandel und Glockenblume. In der Rezeptur ist Astragalus membranaceus süß im Geschmack und leicht warm in der Natur und gehört zum Milz- und Lungenmeridian.
Feuchtigkeit und andere Effekte, es kann CNI heilen Sanjiao Shishi [10], es ist die Monarchdroge; Angelica ist süß und scharf, warm in der Natur, kehrt zum Herz-, Leber- und Milzmeridian zurück, hat die Funktion, die Durchblutung zu fördern, und ist die Ministerdroge.
Kompatibilität mit Astragalus, Engelwurz, Monarch und Minister, nährendes Qi und Blut, kann Urinprotein signifikant reduzieren, Nierenfibrose hemmen und den Erythropoietingehalt erhöhen [11]. Gebratenes Atractylodes macrocephala ist süß im Geschmack, bitter in der Natur und warm in der Natur. Er gehört zum Milzmeridian und zum Magenmeridian. Darmmikroökologie regulieren, Endotoxin hemmen,
Spielen Sie immunmodulatorische Wirkung [13], und als adjuvantes Medikament. Astragalus, Engelwurz, Cistanche und Atractylodesmacrocephala sind die Hauptkombinationenzur Ernährung von Milz, Niere und Blut[14. Smilax Tuckahoe ist süß und leicht im Geschmack, flach in der Natur und gehört zum Leber- und Magenmeridian. Insgesamt adjuvante Medizin. Bittermandel und Platycodon grandiflorum sind Medizinpaare. Bittermandel unterdrückt und steigt ab, Platycodon grandiflorum steigt auf und steigt auf. Einer steigt auf und einer ab, glättet die Qi-Bewegung, reguliert die Wasserkanäle, diuresiert und reduziert Schwellungen und klärt Schleimtrübungen [16]. Direktor Wu Zhaodong glaubt, dass bei Patienten mit CNI die Trübung und das Gift nicht abnehmen und die auf- und absteigende Bewegung des viszeralen Qi blockiert ist. Die Methode „den Topf heben und aufdecken“ wird oft verwendet, um die Qi-Bewegung wiederherzustellen, die der Ausleitung von böser Trübung, Stasis und Toxinen förderlich ist.
Um den potenziellen Mechanismus des neuen Rezepts 1 bei der Behandlung von CNI zu untersuchen, wurden weiterhin netzwerkpharmakologische Vorhersagen, molekulares Docking und experimentelle Verifizierung durchgeführt. Die Ergebnisse zeigten, dass 28 bioaktive Komponenten von New Formula 1 herausgescreent wurden, und die wichtigsten aktiven Komponenten waren -Sitosterol, Stigmasterol, Quercetin, Isorhamna Su, Kaempferol. Basierend auf dem Wirkstoff-CRF-Target-Interaktionsnetzwerk wurden wichtige Targets wie IL-6, VEGFA, Caspase-3, NOS3 und HIF-1 entdeckt. -Sitosterol kann den Gesamtcholesterinspiegel im Serum senken und dadurch Nierenschäden hemmen [17]. -Sitosterol kann die M1-Polarisation von Makrophagen hemmen, die M2-Polarisation verstärken, die Spiegel von TNF- und IL -6 senken und TLR hemmen, um die Immunität zu regulieren [18]. Stigmasterol ist ein natürliches Steroid, das den LPS/TLR-Weg hemmt, um die systemische Entzündungsreaktion zu verbessern [19], die TNF-/VEGFR-Achse reguliert und die Angiogenese hemmt [20]. Isorhamnetin hemmt die Fibrose, indem es die Bildung der extrazellulären Matrix hemmt, indem es auf die TGF- 1/Smad3- und TGF- 1/p38-MAPK-Wege einwirkt [21]. Kaempferol kann oxidativen Stress und Lipidperoxidation durch Hemmung des ASK1/MAPK-Signalwegs signifikant reduzieren [22]; hemmen die Freisetzung von Entzündungsfaktoren über den NF-κB-Signalweg [23].
IL-6 ist am Prozess der Immunentzündung und Nierenfibrose beteiligt, indem es JAK/STAT, Ras-Raf MAP und andere Signalwege in einer Umgebung mit hohem Glukosespiegel aktiviert[24]. VEGFA ist ein Subtyp von VEGF, und die Kombination von VEGFA und VEGFR2 kann die interstitielle Nierenfibrose verschlimmern[25]. Caspase-3 vermittelt die Expression von GSDME in CNI-Nierentubuluszellen, um sekundäre Nekrose und Fibrose zu verursachen [26]. Der Rezeptor des renalen epidermalen Wachstumsfaktors kann Podozyten-Autophagie und entzündliche Infiltration vermitteln［27］
. NOS3 kann den SOD-Spiegel reduzieren, antioxidative und entzündungshemmende Wirkungen ausüben[25]. Tierversuche ergaben auch, dass nach der Behandlung mit New Formula 1 die NO- und NOS3-Spiegel signifikant höher waren als in der Modellgruppe, was darauf hindeutet, dass New Formula 1 durch Einwirkung auf NOS3 antioxidative und entzündungshemmende Wirkungen ausüben kann.
In Kombination mit der KEGG-Datenbank für die Signalweg-Annotationsanalyse wurde festgestellt, dass die Wirkstoffe von Xinfang 1 auf Lipide und Atherosklerose, NF-κB, TLR, HIF-1 und andere Signalwege wirken können. Lipid und Atherosklerose sind die Hauptfaktoren von CNI in Kombination mit kardiovaskulärem Risiko［28］; Der NF-κB-Weg aktiviert die Entzündungsreaktion und ist am Fortschreiten von CRF beteiligt［29］; TLRvermittelt die angeborene Immunantwort, vermittelt Entzündungen und NierenschädenUndNierenfibrose[30]; HIF-1 reguliert die renale Sauerstoffmessung, was zu renaler Hypoxie und interstitieller Fibrose führt, was der Schlüssel zur Behandlung von CNI ist[31].
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass New Formula 1 über -Sitosterol, Stigmasterol, Quercetin, Isorhamnetin, Kaempferol und andere Komponenten auf IL-6, VEGFA, Caspase-3, NOS3, HIF-1 und andere Targets wirken kann . Regulieren Lipid- und Atherosklerose, NF-κB, TTLR, HIF-1 und andere Wege, spielen mehrere Rollen
CNI kann behandelt werden, indem regulatorische Wirkungen an mehreren Punkten, mehreren Zielen, mehreren Wegen und mehreren Verbindungen integriert werden. Molekulares Andocken bestätigte auch, dass es eine starke Bindungsaktivität zwischen den obigen Komponenten und dem Ziel gibt.
3.3 Zusammenfassung Die Behandlung von CNI durch Direktor Wu Zhaodong konzentriert sich hauptsächlich auf die Ernährung von Milz und Niere, die Ernährung von Qi und Blut, die Freigabe der Bewegung von Qi und die Lösung von Trübungen aus den Kollateralen. Basierend auf der TCM Inheritance Auxiliary System Platform führte diese Studie Data-Mining-Forschungen zu den Medikationsregeln von Direktor Wu Zhaodong durch und gewann neues Wissen und neue Informationen, die nicht aus der traditionellen medizinischen Fallzusammenstellung und statistischen Forschung gewonnen wurden, und lieferte nützliche Informationen für Direktor Wu Zhaodongs eingehende Ausgrabung und Vererbung von CNI-Behandlungserfahrung. beziehen auf.
Durch Netzwerkpharmakologie wurde festgestellt, dass die Wirkung von Xinfang 1 bei der Behandlung von CNI aus mehreren Komponenten und mehreren Zielen besteht und hauptsächlich an der Regulierung von Lipiden und Arteriosklerose, NF-κB, Toll-like-Rezeptoren, HIF{{ 5}} und andere Wege, um den CNI-Fortschritt zu hemmen. Die neue Formel 1 wurde theoretisch und experimentell untersucht
Der Wirkungsmechanismus bei der Behandlung von CNI bietet eine wertvolle Referenz für die traditionelle chinesische Medizin zur Behandlung von CNI. Die Verschreibungsregeln, Kernkombinationen und neuen Verschreibungen, die durch Anwendung von Assoziationsregeln und Clustering-Forschung erhalten wurden, bedürfen jedoch noch weiterer klinischer Überprüfung.
