Melatonin als Coadjuvans bei der Behandlung von Patienten mit Fibromyalgie Teil 2

2.8. Neue Erkenntnisse in Therapien nach Tiermodellen des FMS

Um abzuschätzen, ob alternative und/oder komplementäre medizinische Behandlungen die Ergebnisse dieser Erkrankung verbessern können, haben neuere Studien berücksichtigt, dass pharmakologische Interventionen unterschiedliche Vorteile und häufige Nebenwirkungen bieten [133].

Cistanche kann als Anti-Müdigkeits- und Ausdauerverstärker wirken, und experimentelle Studien haben gezeigt, dass das Abkochen von Cistanche tubulosa die Leberhepatozyten und Endothelzellen, die bei schwimmenden Mäusen unter Belastung geschädigt wurden, wirksam schützen, die Expression von NOS3 hochregulieren und das Leberglykogen fördern kann Synthese und übt so eine Anti-Ermüdungswirkung aus. Phenylethanoidglykosid-reicher Cistanche tubulosa-Extrakt könnte die Kreatinkinase-, Laktatdehydrogenase- und Laktatspiegel im Serum erheblich senken und den Hämoglobin- (HB) und Glukosespiegel bei ICR-Mäusen erhöhen. Dies könnte eine Anti-Müdigkeitsrolle spielen, indem es die Muskelschädigung verringert und Verzögerung der Milchsäureanreicherung zur Energiespeicherung bei Mäusen. Die zusammengesetzten Cistanche Tubulosa-Tabletten verlängerten die Schwimmzeit unter Belastung erheblich, erhöhten die Glykogenreserve in der Leber und senkten den Harnstoffspiegel im Serum nach dem Training bei Mäusen, was ihre Anti-Ermüdungswirkung zeigte. Das Abkochen von Cistanchis kann die Ausdauer verbessern und die Beseitigung von Müdigkeit bei trainierenden Mäusen beschleunigen. Außerdem kann es den Anstieg der Serumkreatinkinase nach Belastungsübungen verringern und die Ultrastruktur der Skelettmuskulatur von Mäusen nach dem Training normal halten, was darauf hinweist, dass es die Wirkung hat zur Verbesserung der körperlichen Stärke und zur Bekämpfung von Müdigkeit. Cistanchis verlängerte auch die Überlebenszeit von mit Nitrit vergifteten Mäusen erheblich und erhöhte die Toleranz gegenüber Hypoxie und Müdigkeit.

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Melatonin kann die mitochondriale Homöostase aufrechterhalten und die Widerstandsfähigkeit der Skelettmuskulatur gegenüber Schäden steigern, indem es die physiologischen Spiegel von CoQ10 und anderen Proteinen repariert (Abbildung 1). Darüber hinaus haben Suofu et al. [134] stellten fest, dass Melatonin in den Mitochondrien produziert wird, dem Hauptort der Entstehung freier Radikale. Dies ist aufgrund der hohen Kapazität von Indolamin äußerst wichtig, um diese Organellen und Zellen vor Schäden zu schützen. Darüber hinaus verfügt Melatonin über starke neuroprotektive Eigenschaften, einschließlich der Fähigkeit, die Freisetzung von mitochondrialem Cytochrom C und die anschließende Caspase-Aktivierung zu verhindern [135–137].

Die potenziellen positiven Wirkungen von Melatonin wurden bei Ratten mit Reserpin-induzierter Myalgie (RIM) betont, während die mit der Wirkung des Indolamins verbundenen Prozesse untersucht wurden. RIM-Ratten zeigen FMS-ähnliche chronische Schmerzsymptome und sind hervorragende Modelle zur Bestimmung der Pathogenese von FMS und zeigen, dass mitochondriale Dysfunktion und oxidativer Stress, vermittelt durch PGC-1, ein Hauptfaktor, der die Biogenese und Form der Mitochondrien steuert; Mfn2, eine GTPase der äußeren Mitochondrienmembran; und CoQ10 sind an FMS beteiligt [138]. Mehrere Studien haben ergeben, dass RIM-Ratten eine verringerte Bewegungsaktivität und ein geringeres Körpergewicht sowie eine erhebliche Abneigung gegen Essen aufweisen [139,140]. Diese Ergebnisse stehen im Einklang mit den Symptomen von FMS, einschließlich denen im überarbeiteten Fragebogen zur Auswirkung von Fibromyalgie (FIQR), da beobachtet wurde, dass körperliche Fitness mit diesen Symptomen verbunden ist [141,142]. Die Behandlung mit Melatonin reduzierte die FMS-Symptome bei RIM-Ratten, indem sie die antioxidativen Reaktionen in der Skelettmuskulatur und im Blutserum unterstützte. Die Behandlung von RIM-Ratten mit Melatonin verbesserte ihre willkürliche motorische Aktivität deutlich, steigerte sowohl die zurückgelegten Distanzen als auch die Geschwindigkeit der motorischen Aktivität und erzielte Werte, die mit denen der Kontrollratten vergleichbar waren. Längere Inaktivität, wie sie sowohl bei RIM-Ratten als auch bei FMS-Patienten auftritt, führt zu Veränderungen in der Skelettmuskulatur, einschließlich einer erhöhten Produktion von ROS. Dies zeigt, dass oxidativer Stress ein entscheidender Faktor bei der Entstehung von Muskelerkrankungen sein kann [138]. Viele Signalwege, die sich auf die Muskelmasse auswirken, werden durch Mitochondrien reguliert, und ein Ungleichgewicht in der mitochondrialen Dynamik führt zur Bildung von ROS und mehreren anderen oxidativ assoziierten Faktoren wie Mfn2 und PGC-1 [143,144]. Favero et al. fanden bei Kontrollratten eine signifikante und mäßige/starke Expression von Mfn2 bzw. PGC-1, obwohl ihre Expression bei RIM-Tieren drastisch reduziert (schwach/sehr schwach) war [138]. Nach täglicher spontaner Belastung zeigten Kontrollratten eine mäßige/starke Expression von Myogenin, einem Transkriptionsaktivator, der für die Entwicklung funktioneller Skelettmuskeln bei Mäusen essentiell ist. Myogenin ist neben anderen myogenen Faktoren der Schlüsselakteur in den Mechanismen der pränatalen und postnatalen Myogenese [145]. Folglich sind die oben genannten Faktoren allgemein für ihren Beitrag zum Erhalt der Muskelmasse sowie zur Gewährleistung der Muskelregeneration und -hypertrophie während der Lebensspanne des Nagetiers anerkannt [146].

Angesichts der oben dargelegten Informationen sind Mitochondrien dynamische Organellen, die für die Aufrechterhaltung der Proteinhomöostase in einer Vielzahl von Geweben, einschließlich der Skelettmuskulatur, sowohl im gesunden als auch im kranken Zustand von entscheidender Bedeutung sind [147]. Um diese Ergebnisse zu überprüfen, haben Favero et al. untersuchten die Expression eines anderen Markers der Mitochondrienfunktion, CoQ10 [138], der bei FMS-Patienten nicht exprimiert wird [148–150]. Die erhaltenen Daten bestätigten eine verringerte CoQ10-Expression im Skelettmuskel von RIM-Ratten im Vergleich zu Kontrolltieren, was darauf hindeutet, dass eine Nahrungsergänzung die mit dieser Krankheit verbundenen klinischen Symptome lindern könnte [151]. Sogar eine CoQ10-Supplementierung bietet einen Vorteil im Hinblick auf die Linderung des Schmerzempfindens bei mit Pregabalin behandelten FM-Patienten, möglicherweise aufgrund eines verringerten mitochondrialen oxidativen Stresses und einer verringerten Entzündung [152]. Abbildung 1 veranschaulicht die hypothetische entscheidende Funktion von Mitochondrien bei FMS und den durch PGC-1 vermittelten Biosyntheseweg.

Die Bedeutung von Melatonin für die mitochondriale Homöostase beruht darauf, dass die Mitochondrien große Mengen an ROS in eukaryontischen Zellen erzeugen [153–155], und auf der Rolle, die Melatonin bei der Regulierung des Glutathiondisulfid (GSSG)/Glutathion (GSH)-Gleichgewichts spielt. Die antioxidative Wirkung von Melatonin und seine Fähigkeit, den GSH-Spiegel zu erhöhen, könnten für die mitochondriale Physiologie von großer Bedeutung sein, da sie die durch freie Radikale verursachten mitochondrialen Schäden reduzieren und den Verlust von Elektronen in der inneren Mitochondrienmembran verringern, wo die Elektronentransportkette, ein Oxid- Das reduzierende Proteinsystem, das durch die Komplexe I, II, III und IV gebildet wird, liegt vor [154,155]. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass Melatonin bei langfristiger Gabe die Anzahl der Mitochondrien in Zellen erhöht [156]. Experimente mit radioaktivem Melatonin zeigen, dass dieses Indolamin über Bindungsstellen in Mitochondrien verfügt [157]. In ähnlicher Weise schützt Melatonin das Gehirn fötaler Ratten vor durch Oxidationsmittel verursachten mitochondrialen Schäden [158] und stimuliert die mitochondriale Atmung in der Leber von Mäusen mit beschleunigter Seneszenz [159]. Alternativ übt Melatonin seine schützende Wirkung auch auf der Grundlage seiner Fähigkeit aus, sich zwischen den Polköpfen mehrfach ungesättigter Fettsäuren innerhalb der Zellmembranen zu positionieren, wodurch die Lipidperoxidation reduziert und eine optimale Fluidität in den Membranen aufrechterhalten wird [160–163]. Eine kombinierte Behandlung mit Melatonin und Folsäure in einem Rattenmodell für Reserpin-induzierte Fibromyalgie kann bei der Behandlung von FMS nützlich sein, da sie alle Mediatoren angreift, die zur Aufrechterhaltung des Schmerzes beitragen, von der Mastozytose bis hin zu verwandten Pro- entzündliche, vasoaktive und neurosensibilisierende Mediatoren für oxidative Stressprozesse [164].

Daher liegt die Stärke von Melatonin in seiner höheren Effizienz in den Mitochondrien im Vergleich zu verschiedenen Arten von Antioxidantien, die nur begrenzten Zugang zu derselben Organelle haben. Ramis et al. [165] verwendeten eine ähnliche Strategie und behaupteten, dass Antioxidantien, die auf die Mitochondrien abzielen, sich in hundertfach höheren Mengen in den Mitochondrien ansammeln und diese lebenswichtigen Organellen vor oxidativen Schäden schützen.

3. Schlussfolgerungen

Fibromyalgie ist eine chronische Erkrankung, die zu Schmerzanfällen führt, die durch Überanstrengung, Stimmungsstörungen wie Angstzustände oder Depressionen sowie Schlafstörungen ausgelöst werden können. Obwohl sie harmlos ist, da sie keine körperlichen Folgen hervorruft und auch keinen Einfluss auf das Überleben des Patienten hat, kann die Auswirkung auf die Lebensqualität einschränkend sein. Es ist sehr wichtig, eine sichere Diagnose zu stellen, denn sie erspart eine Pilgerreise nach Diagnosen oder Behandlungen und ermöglicht die Festlegung realistischer Ziele. Es gibt keine Heilung für FMS. Ziel der Behandlung ist es daher, die Schmerzen zu lindern und die Begleitsymptome zu behandeln, um die Lebensqualität dieser Patienten zu verbessern. Auf diese Weise können Schmerzmittel, Muskelrelaxantien und Antidepressiva, die den Serotoninspiegel erhöhen, die FMS-Symptome verbessern.

Antioxidantien, die auf die Mitochondrien abzielen, wie etwa Melatonin, haben wissenschaftlichen Wert und sollten in Betracht gezogen werden, um die Gesundheit der Mitochondrien und/oder mit den Mitochondrien verbundene Störungen zu verbessern. Der Hauptmechanismus, durch den Melatonin eine analgetische Wirkung ausübt, ist jedoch noch unklar. Bevor die klinischen Anwendungen von Melatonin bei der Prävention und/oder Behandlung von FMS beim Menschen bewertet werden, ist ein umfassendes Verständnis der zugrunde liegenden Mechanismen seiner beobachteten Wirkungen auf die Nozizeption erforderlich. FMS hat weiterhin eine unbekannte Ätiologie und dieses Forschungsgebiet schreitet nur langsam voran. Zukünftige Studien, beispielsweise zu den Mitochondrien und insbesondere solche, die sich auf die Mechanismen der Neuroinflammation und der zentralen Sensibilisierung konzentrieren, könnten jedoch viele Fragen beantworten und das Potenzial von Melatonin als Adjuvansmolekül bei Fibromyalgie unter Berücksichtigung der nahen Zukunft weiterhin unterstützen Zusammenhang zwischen Melatonin, dem mitochondrialen oxidativen Stressgleichgewicht und der ordnungsgemäßen integrierten Funktion des Nervensystems.

Autorenbeiträge:Konzeptualisierung, DG-F., ABR und MG; Methodik, DG-F., MG, MYC und M.Á.G.; Computerunterstützung, DG-F., MYC und M.Á.G.; formale Analyse, DG-F., MYC, M.Á.G., ABR, JJG, LL-P. und MG; Schreiben – ursprüngliche Entwurfsvorbereitung, DG-F. und MG; Schreiben – Überprüfung und Bearbeitung, DG-F., ABR, MG, LL-P. und JJG; Visualisierung, DG-F., MYC, M.Á.G., ABR, JJG, LL-P. und MG; Supervision, ABR und MG; Projektverwaltung, ABR; Finanzierungseinwerbung, ABR und MG Alle Autoren haben die veröffentlichte Version des Manuskripts gelesen und ihr zugestimmt.

Finanzierung:Diese Forschung wurde von der Junta de Extremadura (GR21042) und Gobierno de Aragón (B56_23D) finanziert.

Erklärung des Institutional Review Board:Unzutreffend.

Einverständniserklärung:Unzutreffend.

Erklärung zur Datenverfügbarkeit:Unzutreffend.

Danksagungen:MG ist Inhaber eines Forschungsstipendiums der Junta de Extremadura (Ref. TA18029).

Interessenskonflikte:Die Autoren geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

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