Von mesenchymalen Stamm-/Stromazellen abgeleitete Exosomen Teil 2

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4.2. T-Zell-Regulation

MSC-Exosomen modulieren auch die Funktionen oder Aktivitäten von T-Zellen (Tabelle 3). Es wurde berichtet, dass BM-MSC-Exosomen Th1 in Th2 umwandeln und die Th17-Differenzierung in PBMCs reduzieren [97]. Noch wichtiger ist, dass BM-MSC-Exosomen das Niveau von Tregs in PBMCs erhöhten. Diese Wirkungen könnten durch die Unterdrückung von entzündungsfördernden Zytokinen wie TNF- und IL-1 und einem Anstieg des entzündungshemmenden Zytokins TGF-[9] vermittelt werden. Ein anderer Bericht zeigte auch, dass BM-MSC-Exosomen Immunreaktionen in PBMCs von Asthmapatienten modulieren [98]. Die Proliferations- und Immunsuppressionskapazität von Tregs wurde durch BM-MSC-Exosomen durch Hochregulierung von IL-10 und TGF- 1 in PBMCs gefördert. Tregs wurden auch durch Exosomen induziert, die von TGF-/IFN- --stimulierten UC-MSCs 【99】 stammten.Cynomorium-VorteileDer vorgeschlagene Mechanismus dieser Treg-Regulierung ist eine antigenpräsentierende Zelle (APC), aber kein CD4 plus T-Zell-abhängiger Weg [97]. Ein früherer Bericht zeigte, dass die Differenzierung von Tregs durch aktivierte APCs vermittelt wird, die durch ESC-MSC-Exosomen in einer myeloiden Differenzierungs-Primärantwort 88 (MYD88)-abhängigen Weise induziert wird [100]. Es wurde auch berichtet, dass Maus-ASC-Exosomen die Zunahme der Tregs-Population in den mononukleären Milzzellen von Mäusen mit Streptozotocin-induziertem autoimmunem Typ-1-Diabetes mellitus induzieren [100]. Die Hochregulierung von Tregs wurde auch im experimentellen Autoimmunenzephalomyelitis-Mausmodell für Multiple Sklerose (MS) durch menschliche BM-MSC-Exosomen [101] und in einem Concanavalin A(Con A)-induzierten Maus-Leberverletzungsmodell durch Maus-BM-MSC- Exosomen [102]. Eine Herunterregulierung der Proliferation von aktivierten T- und B-Lymphozyten durch BM-MSC-Exosomen wurde ebenfalls berichtet [103]. Bemerkenswert sind Studien von Del Fattore et al. und DiTrapani et al. haben gezeigt, dass EVs von BM-MSC die T-Zell-Proliferation indirekt durch Induktion der Treg-Differenzierung unterdrücken, im Gegensatz zu MSCs, die die T-Zell-Proliferation direkt unterdrücken [103,104]. Darüber hinaus zeigten UC-MSC-EVs, die durch Größenausschlusschromatographie gereinigt wurden, nur eine hemmende Wirkung auf die T-Zell-Proliferation und induzierten keine Zytokinantwort und Monozytenpolarisation [105]. Weitere Studien sind erforderlich, um den molekularen Mechanismus dieser Regulierung durch MSC-Exosomen aufzuklären.

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4.3. Entzündung in der Haut

Es wurde berichtet, dass menschliche BM-MSC-Exosomen Lichtalterung und Entzündungen bei Mäusen reduzieren, was hilfreich sein könnte, um Hautalterung zu verhindern und zu behandeln [107]. Es wurde berichtet, dass humane ASC-Exosomen die Neovaskularisation und das Überleben des Hautlappens bei einer Ratten-IR-Verletzung des Klappentransplantationsmodells verbessern, indem sie Entzündungen und Apoptose reduzieren [108]. In dieser experimentellen Umgebung hatten ASC-Exosomen, die von H, O2--vorkonditionierten ASCs abgeleitet wurden, bessere Ergebnisse im Vergleich zu denen von nicht konditionierten ASCs. Die Regulierung der Entzündung ist auch wichtig, um atopische Dermatitis (AD), eine repräsentative entzündliche Hauterkrankung, zu behandeln. Es wurde gezeigt, dass menschliche ASC-Exosomen AD in zwei unterschiedlichen Mausmodellen verbessern können, indem sie pathologische Symptome und die Expression mehrerer Zytokine wie IL-4, IL-5, IL-13, IL reduzieren -17, IL-23, IL-31, TNF-, IFNy und thymisches stromales Lymphopoietin (TSLP)[20,109]. Th2-Zytokine wie IL-4, IL-5, I-13 und IL{-31, die hauptsächlich von aktivierten Th2-Zellen produziert werden, sind entscheidende Faktoren bei der Entstehung von Allergien Entzündung in der Haut [158,159].WüstenhyazintheInsbesondere sind Th2-Zytokine einschließlich IL-4, IL-13 und I-31 therapeutische Ziele für AD[160]. Darüber hinaus reduzierten ASC-Exosomen auch die Infiltration von entzündlichen dendritischen Epidermiszellen (IDECs, CD86 plus und CD206 plus ), was zur Freisetzung von entzündungsfördernden Zytokinen in der Läsionshaut von AD führte [20]. Zusammengenommen spielen MSC-Exosomen eine Schlüsselrolle bei der Hautregeneration, indem sie die Makrophagen-M2-Polarisation mit entzündungshemmenden Eigenschaften fördern und entzündungsfördernde Zytokin-freisetzende Zellen wie M1-Makrophagen und IDECs reduzieren.

4.4. Immunmodulation bei anderen entzündlichen Erkrankungen

Immunmodulation durch MSC-Exosomen wurde auch in verschiedenen entzündlichen Krankheitsmodellen berichtet. Beispiele sind wie folgt: (1) Exosomen aus Melatonin-vorkonditionierten Ratten-BM-MSCs reduzierten die Nierenschädigung in einem Ratten-Nieren-IR-Verletzungsmodell, indem sie oxidativen Stress und Apoptose verringerten, antioxidative und anti-apoptotische Proteine ​​erhöhten und die Angiogenese verstärkten [ 110]. Darüber hinaus reduzierten Maus-BM-MSC-Exosomen die Nierenschädigung in einer CCR2--abhängigen Weise [111]. Es wurde auch berichtet, dass humane UC-MSC-Exosomen die Cisplatin-induzierte akute Nierenschädigung (AKI) bei Ratten in einer Autophagie-abhängigen Weise reduzieren [112]; (2) Humane UC-MSC-Exosomen reduzierten die experimentelle Autoimmun-Uveitis bei Ratten [112]. 113];(3)Menschliche Plazenta-abgeleitete MSC (PL-MSC)-Exosomen reduzierten die Gewebefibrose und Entzündung in einem Maus-Duchenne-Muskeldystrophie(DMD)-Modell teilweise durch die Abgabe von miR-29c[114]; (4) Humane UC-MSC-Exosomen verbesserten die Pathologie von Lunge, Herz und Gehirn bei neugeborenen Mäusen mit BPD, indem sie die Lungenentzündung und das alveolar-kapillare Leck möglicherweise durch die Abgabe von TSG -6 [115] oder Makrophagen reduzierten M2-Polarisation [86]; (5) Die gezielte Abgabe von Maus-BM-MSC-Exosomen durch Tollwutvirus-Glykoprotein (RVG)-Peptid verbesserte die kognitive Funktion von transgenen APP/PS1-Mäusen durch Verringerung der Plaqueablagerung, des A-Spiegels, Aktivierung von Astrozyten und die Expression der entzündungsfördernden Zytokine TNF- , IL- und IL-6, während der l Niveaus von IL-10, IL4 und IL-13 [116]; (6) Humane BM-MSC-EVs verbesserten die neurologische Beeinträchtigung und die langfristige Neuroprotektion bei Stoke-Mäusen, indem sie die postischämische Immunsuppression abschwächten und Lymphopenie sowie die Stimulierung der Neurogenese und Angiogenese [117]; und (7) Maus-BM-MSC-Exosomen verringerten die Schwelle für thermische und mechanische Reize in einem Mausmodell für diabetische periphere Neuropathie, indem sie mehrere Faktoren regulierten, die an der Makrophagenpolarisation beteiligt sind Abgabe von miRNAs, die auf den TLR4/NF-kB-Signalweg abzielen [118].Flavonoidextraktionsmethode pdfAndere entzündliche Erkrankungen, die durch MSC-Exosomen oder MSC-EVs moduliert werden können, umfassen OA [119,120], Bandscheibendegeneration (IVDD)[123], Rückenmarksverletzung [124-126], Myokardinfarkt [127,128], akute Lungenverletzung (ALI) [129-131], idiopathische Lungenfibrose (IPF) [132], hepatische IR-Verletzung [133], Leberfibrose [134], akutes Leberversagen [135], CED [92,136], nekrotisierend Enterokolitis [137], abdominales Aortenaneurysma [1391.Hirnverletzungen [139-143l, Harnröhrenstriktur [144l,Status epilepticus (SE)[145,146], Netzhautverletzungen [147,148], Sepsis [150] und Graft-versus -Wirtskrankheit (GvHD)[150]. Die Immunmodulation von MSC-Exosomen wurde in ihrer ersten klinischen Anwendung in einer allogenen Umgebung bei einem Patienten mit steroidrefraktärer GvHD hervorgehoben[151]. In dieser Studie modulierten MSC-Exosomen den Status der Immunzellen des Patienten. Die Differenzierung von Tregs durch MSC-Exosom-vermittelte APC-Aktivierung könnte zur Unterdrückung von GvHD beitragen [99].

Cistanche kann Anti-Aging

Zusammenfassend unterdrücken MSC-Exosomen oder MSC-EVs Entzündungsreaktionen in verschiedenen Krankheitssituationen, indem sie die Polarisierung und Differenzierung von M2-Makrophagen und Tregs induzieren. Obwohl die genauen Frachtzusammensetzungen und MoA von Exosomen weiter untersucht werden müssen, deuten zunehmende Hinweise darauf hin, dass MSC-Exosomen ähnliche entzündungshemmende und immunmodulatorische Eigenschaften wie MSCs haben, was für die Behandlung von Entzündungs- und Autoimmunerkrankungen sowie für die Haut von Vorteil sein könnte Regeneration. MSC-Exosomen können jedoch auch unterschiedliche immunmodulatorische Mechanismen von denen von MSCs besitzen, was weiter aufgeklärt werden muss, um die Anwendung in klinischen Umgebungen zu erleichtern.

5. Anti-Aging-Effekte von MSC-Exosomen

Alterung, definiert als die irreversible Verschlechterung physiologischer Prozesse von Organismen im Laufe der Zeit, ist durch neun Kennzeichen gekennzeichnet: zelluläre Seneszenz, mitochondriale Dysfunktion, deregulierte Nährstoffwahrnehmung, epigenetische Veränderungen, Telomerabrieb, genomische Instabilität, veränderte interzelluläre Kommunikation und Erschöpfung der Stammzellen [161,162 ]. Unter diesen wurde kürzlich die zelluläre Seneszenz als einer der Schlüsselfaktoren im komplexen Alterungsprozess betrachtet, da sie mit anderen Merkmalen verknüpft ist [163]. Seneszente Zellen werden im Gewebe von Wirbeltieren mit zunehmendem Alter angesammelt.FlavonoideInteressanterweise führt die Entfernung seneszenter Zellen bei Tieren zu einem verzögerten Auftreten von altersassoziierten Krankheiten [164-168]. Die Seneszenz ist gekennzeichnet durch einen stabilen Zellzyklusarrest in der Gl-Phase und eine Entzündungsreaktion, die als Seneszenz-assoziierter sekretorischer Phänotyp (SASP) bezeichnet wird und die Mikroumgebung um seneszente Zellen verändert [161]. Seneszenz wird durch intrazellulären und extrazellulären Stress induziert, einschließlich replikativem Stress, DNA-Schädigung, Onkogenaktivierung, Telomerschädigung oder -verkürzung, Entzündung, mitochondrialer Dysfunktion, oxidativem Stress und Medikamenteneinwirkung, um geschädigte Zellen zu eliminieren und eine potenzielle maligne Zelltransformation zu verhindern [161,169] . Zu den Komponenten des SASP gehören Wachstumsfaktoren, entzündungsfördernde Zytokine, Chemokine und Enzyme zum Umbau der extrazellulären Matrix [170-172]. SASP trägt zur Entzündung bei, ein Begriff, der von Franceschi et al. geprägt wurde. aus dem Jahr 2000, der niedriggradige, kontrollierte, asymptomatische, chronische und systemische Entzündungen im Zusammenhang mit Alterungsprozessen beschreibt [173]. Tatsächlich weisen viele Beweise darauf hin, dass Entzündungen letztendlich zu altersbedingten Krankheiten führen können [174-176]. Daher können Interventionen, die SASP und Entzündungsprozesse unterdrücken, das Potenzial haben, verschiedene chronische Erkrankungen zu lindern [177]. Darüber hinaus zeigen seneszente Zellen die Expression von seneszenzassoziierter -Galactosidase (SA- -gal), Zunahmen von mRNAs/Proteinen, einschließlich p53, p21, p16 und -H2AX, und eine Abnahme der Zellproliferation 【161】.

5.1. Elektroautos im Alter

EVs oder Exosomen spielen eine Rolle sowohl bei der Übertragung des Seneszenz-Phänotyps als auch bei der Linderung oder sogar Verjüngung von Seneszenzzellen, abhängig von ihren Ursprungszellen. Studien deuten darauf hin, dass EVs oder Exosomen als neue Komponenten der SASP und altersbedingter Krankheitsmarker fungieren [169-171]. Es wurde berichtet, dass altersbedingte Veränderungen in Elektrofahrzeugen oder Exosomen zu Folgendem führen: (1) eine Zunahme der Anzahl von Elektrofahrzeugen oder Exosomen, die während der Seneszenz von Fibroblasten, Epithelzellen und Krebszellen freigesetzt werden [178,179]; (2) eine Abnahme in den Spiegeln zirkulierender Elektrofahrzeuge mit zunehmendem Alter, mindestens von den 30er bis 60er Jahren beim Menschen sowie bei Mäusen und Ratten [180-182]; und (3) Änderungen der EV- oder Exosomenzusammensetzung (miRNAs, Proteine ​​oder Lipide) im Zusammenhang mit Alterung oder Seneszenz [171, 183-189]. Tatsächlich vermitteln EVs oder Exosomen die parakrine Seneszenz, indem sie die Seneszenz von seneszenten oder erkrankten Zellen auf normale Zellen übertragen, sowohl unter normalen als auch unter Krankheitsbedingungen [169, 190-195]. Diese parakrine Seneszenz korreliert positiv mit der Aufnahme von Exosomen durch Zielzellen und wird durch Hemmung der Exosomenbildung verhindert [169].

Es wurde auch berichtet, dass verschiedene lange nichtkodierende RNAs (ncRNAs) in Exosomen von seneszenten Zellen angereichert sind, und zunehmende Beweise zeigen, dass diese RNAs zum Fortschreiten altersbedingter Krankheiten wie Atherosklerose, Typ-2-Diabetes, Osteoporose, OA, Rheuma beitragen können Arthritis, Morbus Parkinson und Multiple Sklerose [196]. Es wurde auch berichtet, dass verschiedene lange nichtkodierende RNAs (ncRNAs) in Exosomen von seneszenten Zellen angereichert sind, und zunehmende Beweise zeigen, dass diese RNAs zum Fortschreiten altersbedingter Krankheiten wie Atherosklerose, Typ-2-Diabetes, Osteoporose, OA beitragen können. rheumatoide Arthritis, Parkinson-Krankheit und Multiple Sklerose. Beispielsweise treiben bei Arteriosklerose Monozyten, die oxidiertem Low-Density-Lipoprotein (oxLDL) ausgesetzt sind, das Fortschreiten der Krankheit voran. Eine Studie von Chen et al. hat gezeigt, dass THP-1, eine Monozyten-Zelllinie, die mit oxLDL behandelt wird, eine signifikante Hochregulierung der exosomalen lncRNA GAS5 zeigt, und diese Exosomen eine Apoptose von Endothelzellen verursachen [197]. Die Rolle der exosomalen lncRNA wurde auch von Ruan et al. In dieser Studie wurde festgestellt, dass exosomale lncRNA-p3134-Gehalte bei Diabetikern höher waren als bei Nicht-Diabetikern [198]. Seneszente Zellen üben auch Wirkungen aus, indem sie Proteinfracht übertragen. Zum Beispiel fördern Exosomen von arzneimittelinduzierten seneszenten multiplen Myelomzellen die Aktivierung und Proliferation von NK-Zellen durch Übertragung von IL-15RA und IL-15 [199]. Zusammengenommen können Elektrofahrzeuge aus seneszenten Zellen als Krankheitsmarker dienen.

5.2.Anti-Aging-Effekte

Es war schwer fassbar, dass zirkulierende Mediatoren für die Verjüngung mehrerer Gewebe alter Organismen durch Parabiose junger Organismen verantwortlich sind[200]. Vor kurzem wurde gezeigt, dass EVs aus dem Plasma junger Mäuse die Lebensdauer alter Mäuse verlängern, indem sie das Altern durch exosomale Nicotinamid-Phosphoribosyltransferase (en amp) verzögern[201]. Eine andere Studie berichtete auch, dass Exosomen von jungen Mäusen miR-126b-5p auf das Gewebe alter Mäuse übertragen und die Expression altersassoziierter Moleküle wie p16, mTOR, IGF{{6) umkehren könnten }}R und Telomerase-verwandte Gene, einschließlich Men1, Mre11a, Tep1, Terf2, Tert und Tnks, in alten Mäusen [202]. Ein anderer Bericht zeigte, dass EVs, die aus dem Serum junger Mäuse stammten, Entzündungen bei alten Mäusen abschwächten, indem sie die gealterte T-Zell-Immuntoleranz teilweise verjüngten [203]. Es wurde berichtet, dass die Implantation von hypothalamischen Stamm-/Vorläuferzellen, die gentechnisch verändert wurden, um eine altersbedingte hypothalamische Entzündung zu überleben, eine Verzögerung des Alterns und eine Verlängerung der Lebensdauer bei Mäusen mittleren Alters induziert [204].

Noch wichtiger ist, dass zunehmende Hinweise darauf hindeuten, dass die zelluläre Seneszenz durch Elektrofahrzeuge oder Exosomen, die aus Stammzellen stammen, gemildert oder rückgängig gemacht werden kann (Tabelle 4) [205-214]. Humane ASC-Exosomen reduzierten die hohe Glucose-induzierte vorzeitige Seneszenz von endothelialen Vorläuferzellen (EPCs) und verbesserten die Wundheilung bei diabetischen Ratten [205]. In der gleichen Studie reduzierte die Überexpression des Kernfaktors Erythroid 2--verwandter Faktor 2 (NRF2) in menschlichen ASC-Exosomen die vorzeitige Seneszenz von EPCs weiter und förderte die Wundheilung bei diabetischen Ratten durch Modulation der Expression verschiedener Proteine ​​[205]. Da eine hohe Glukose bei Diabetikern reaktive Sauerstoffspezies (ROS) und Entzündungen induziert, was die Seneszenz fördert und die Funktion von EPCs beeinträchtigt, kann eine reduzierte Seneszenz von EPCs durch ASC-Exosomen für die Behandlung von diabetischen Fußulzera von Vorteil sein [205]. Es wurde auch berichtet, dass menschliche ASC-Exosomen lncRNA MALAT1 enthalten und die Funktion des motorischen Verhaltens mit einer Verringerung der kortikalen Hirnverletzung in einem traumatischen Hirnverletzungsmodell der Ratte wiederherstellen [142]. Diesbezüglich ergab eine Studie, dass die MALAT1-Expression in gealterten Mäusen reduziert ist und dass die Behandlung von humanen UC-MSC-Exosomen, die MALAT1 enthalten, das Altern in D-Galactose (gal)-behandelten Mäusen und die Seneszenz in H, O-behandelten H9C2-Kardiomyozyten verhindert [ 206]. MALAT1 ist einer der Kandidaten für Anti-Aging-Effekte in aus Stammzellen gewonnenen Exosomen, da der MALAT1--Knockdown in UC-MSCs diese Effekte von UM-MSC-Exosomen aufhob. In ähnlicher Weise war bekannt, dass exosomales miR-146a die Seneszenz von MSCs negativ reguliert, indem es auf die NF-B-Signalgebung abzielt [191]. Kürzlich wurde berichtet, dass miR-146a in AF-MSC-Exosomen die LPS-induzierte Entzündung in den menschlichen Trophoblastzellen reduziert [215]. Es ist auch bekannt, dass miR-146a in menschlichen UC-MSC-Exosomen durch TNF- --Vorkonditionierung angereichert ist und entzündungshemmende Wirkungen in einem Ratten-Harnröhrenstriktur-Modell vermittelt [145]. Es wurde berichtet, dass antioxidative Enzyme Peroxiredoxine (PRDXs) in iPSC-EVs und BM-MSC-EVs stark angereichert sind [208]. Die Übertragung von PRDXs durch diese EVs führte zu einer Linderung von zellulären Alterungsphänotypen wie Erhöhungen von SA- -gal, p21, p53, IL-1 , IL-6 und -H2AX sowohl in replikativen als auch in genetisch induzierte seneszente MSCs 【209】.Hesperidin verwendetInteressanterweise ergab die proteomische Analyse, dass ASC-Exosomen auch PRDXs wie PRDX1, PRDX4 und PRDX6 enthalten [109]. Es wurde auch berichtet, dass humane ASC-Exosomen die IL-1 --induzierte Seneszenz in Osteoblasten von OA-Patienten reduzieren 【209】. In dieser Studie reduzierten ASC-Exosomen nicht nur die Spiegel von SA- -gal, -H2AX, und IL-6-Protein, aber auch die Werte von Prostaglandin E2, oxidativem Stress und mitochondrialem Membranpotential. Es wurde berichtet, dass miR-214 in Exosomen die Seneszenz von Endothelzellen verhindert, indem es die Expression des Ataxia telangiectasia mutated (ATM)-Proteins unterdrückt, indem es auf die 3'-untranslatierte Region (UTR) seiner mRNA abzielt [216]. Interessanterweise ergab die Next Generation Sequencing (NGS)-Analyse, dass ASC-Exosomen auch miR-214 enthalten (Ha et al. unveröffentlichte Beobachtung).

Maus-miR-29la-3p wurde identifiziert, um auf den TGF- 2-Rezeptor abzuzielen, und als Fracht von Maus-ESC-Exosomen [211]. Die Behandlung von Maus-ESC-Exosomen reduzierte die SA- -gal-Expression und förderte die Zellproliferation und Migration von replikativen oder Adriamycin-induzierten seneszenten HDFs [211]. Es wurde berichtet, dass menschliche ESC-Exosomen die D-Gal-induzierte Seneszenz von menschlichen vaskulären Endothelzellen (HUVECs) hemmten[212]. Die Behandlung von ESC-Exosomen führte zu einer Abnahme der SA- -gal-Aktivität, der p16- und p21-Proteinspiegel und der ROS in HUVECs sowie zu einer Zunahme der Zellproliferation, Migration und Röhrenbildung von HUVECs. Die miR-200a in ESC-Exosomen reduzierten den Spiegel des Kelch-ähnlichen ECH-assoziierten Proteins 1 (KEAP1), indem sie auf die 3'-UTR der KEAP1-mRNA abzielten. Als Ergebnis sank der Spiegel von NRF2, einem Hauptregulator der antioxidativen Reaktionen [217], wurde erhöht, um die Expression seiner nachgeschalteten Ziele wie Hämoxygenase 1 (HO1), Superoxiddismutase (SOD) und Katalase (CAT) zu induzieren [213]. ESC-Exosomen förderten die Dekubitusheilung bei D-Gal-induzierten gealterten Mäusen, indem sie die endotheliale Seneszenz reduzierten und die Angiogenese verstärkten [212]. Es wurde berichtet, dass humane iPSC-Exosomen HDFs vor UVB-Schäden schützen, die alterungsassoziierte MMP-1/3-Expression reduzieren und die Synthese von Kollagen Typ I sowohl in UVB-geschädigten als auch alternden HDFs induzieren [214]. Es wurde auch berichtet, dass humane iPSC-Exosomen SA- -gal reduzieren und die Zelllebensfähigkeit und Röhrenbildung von HUVECs mit hohem Glukosegehalt mit unbekannten Mechanismen erhöhen [214]. Exosomen aus verschiedenen Zellen sind auch als Transportvehikel für Biomoleküle nützlich, um die Seneszenz zu unterdrücken. Das miR-675 wurde als möglicher Marker für das Altern entdeckt [207]. Die Abgabe von miR-675 durch UC-MSC-Exosomen reduzierte die SA- -gal-Expression und die Spiegel der p21- und TGF- 1-Proteine ​​in H2O2--induzierten seneszenten H9C2-Zellen um gezielte Herunterregulierung von TGF- 1. Zusätzlich förderten miR-675-UC-MCS-Exosomen die Perfusion in ischämischen Hinterbeinen, indem sie die Expression sowohl von mRNAs als auch von Proteinen von p21 und TGF- 1 hemmten [207]. Eine andere Studie berichtete, dass Exosomen, die von Wnt4--überexprimierten Maus-Thymus-Epithelzellen (TECs) stammten, Dexamethason-induzierte Alterungsphänotypen in TECs hemmten [218].

Zusammengenommen verleihen MSC-Exosomen durch ihre einzigartigen miRNA-, lncRNA- und Enzyminhalte Anti-Seneszenz-Effekte. Indem sie die Proliferation in seneszenten Zellen induzieren und SASP reduzieren, haben sie ein großes Potenzial, seneszente Zellen in Geweben zu reduzieren. Da berichtet wurde, dass die Entfernung seneszenter Zellen aus Geweben eine proregenerative Umgebung [168] und Gewebehomöostase [166] schafft, kann die Anwendung von MSC-Exosomen zur Entfernung der seneszenten Zellen ein bevorzugter Ansatz sein, um die Regeneration oder Verjüngung von Geweben zu induzieren .

6. Hautwundheilung durch MSC-Exosomen

Eine Wunde ist eine Art Verletzung der Haut. Eine offene Wunde entsteht durch einen Riss, Schnitt oder Stich, eine geschlossene Wunde durch ein stumpfes Trauma [219]. Kutane Wunden können in akute und chronische Wunden eingeteilt werden [220]. Akute Wunden sind weit verbreitet durch einen Verlust von Dermis und Epidermis, der durch mechanische, chemische, biologische oder thermische Verletzungen verursacht wird. Chronische Wunden hingegen sind häufige Begleiterkrankungen komplexer Erkrankungen wie Adipositas, Diabetes und Gefäßerkrankungen. Vier Kategorien chronischer Wunden umfassen Druckgeschwüre, diabetische Geschwüre, venöse Geschwüre und Geschwüre bei arterieller Insuffizienz gemäß der Wound Healing Society [221]. Da chronische Wunden nicht innerhalb von drei Monaten heilen, gelten sie als nicht heilende Wunden [222,223]. Ein weiteres wichtiges medizinisches Problem ist die pathologische Wundheilung und Narbenbildung, die sowohl physiologische als auch psychologische Herausforderungen verursachen [224]. Die jährlichen Medicare-Kosten für die Behandlung akuter und chronischer Wunden wurden auf 28,1 bis 96,8 Milliarden US-Dollar geschätzt [225]. Darüber hinaus wird der jährliche Produktmarkt für die Wundversorgung bis 2024 auf 15 bis 22 Milliarden US-Dollar geschätzt[225].

Die kutane Wundheilung ist der komplexe Prozess der Wiederherstellung der verletzten Haut. Sie besteht aus vier Phasen: Homöostase, Entzündungs-, Proliferations- und Umbauphase [226-228]. Die Reaktionen in diesen Phasen sind eng aufeinander abgestimmt, um die lebenswichtigen Barrierefunktionen der Haut sicherzustellen [224]. Allerdings sind der Mechanismus der kutanen Wundheilung und das Zusammenspiel verschiedener Zellen während des Wundheilungsprozesses nur teilweise beschrieben worden [229]. Viele Zelltypen interagieren während des kutanen Wundheilungsprozesses in einer hochkomplexen Sequenz wie folgt [230]: (1) Die Blutplättchen initiieren die Bildung der Blutgerinnsel, die aus Blutplättchen, roten Blutkörperchen und extrazellulären Matrixmolekülen bestehen in der ersten Homöostasephase; (2) Neutrophile, Monozyten sowie Makrophagen sind Hauptakteure während der Entzündungsphase. Von Neutrophilen freigesetzte chemotaktische Faktoren ziehen Monozyten und Zytokine aus Makrophagen an und stimulieren die Migration von Fibroblasten, um aus dem umgebenden normalen Gewebe in die verletzte Stelle einzudringen; (3) Angiogenese und Vaskularisierung von Endothelzellen sorgen für Sauerstoffversorgung, um die Proliferation von migrierten Zellen in der Wunde zu unterstützen Standort während der Proliferationsphase. Fibroblasten differenzieren sich auch in Myofibroblasten, um eine Zugfestigkeit in der Wunde zu erzeugen. Darüber hinaus sezernieren Fibroblasten Wachstumsfaktoren, die die Migration und Proliferation von Keratinozyten aktivieren. Die Reepithelisierung wird abgeschlossen, indem die Migration von Zellen durch Kontakthemmung gestoppt wird [230]; und (4) Remodellierung durch Apoptose von Fibroblasten, Myofibroblasten und anderen Zellen und Abbau der extrazellulären Matrix treten während der Remodellierungsphase der Wundnarbe auf, die sich über Monate bis Jahre erstreckt. Unerwünschte Narbenbildung, die durch fehlerhafte Wundheilung verursacht wird, umfasst chronische nicht heilende Wunden und pathologische Narben wie hypertrophe Narben und Keloide und betrifft Millionen von Menschen weltweit, da derzeit keine wirksame Behandlungsoption verfügbar ist [224]. Die Vermeidung oder Reduzierung von Narben ist auch ein wichtiges Problem, das in der regenerativen Ästhetik gelöst werden muss [231].

MSC-EVs oder MSC-Exosomen orchestrieren alle Phasen der Wundheilung der Haut aufgrund ihrer Fähigkeit, Entzündungen zu modulieren, die Migration und Proliferation verschiedener Zellen, einschließlich Immunzellen, Fibroblasten und Keratinozyten, zu aktivieren und sogar die Narbenbildung zu verbessern (Tabelle 5)[85,87 ,88,205,226,231-245]. Als Beispiel wurde eine vollständige Reepithelisierung in einem Wundheilungsmodell der Haut von Kaninchen durch EVs von Kaninchen-ASCs und BM-MSCs mit einem unbekannten Mechanismus berichtet [232]. Es wurde auch berichtet, dass menschliche ASC-EVs die Wundheilung der Haut bei Ratten verbessern [233].

6.1. Hom1eostasis-Phase

Während der Homöostasephase schützt die Bildung von Blutgerinnseln durch Blutplättchen die verletzte Stelle. Bisher gibt es keine direkten Beweise dafür, dass MSC-Exosomen an der Blutgerinnung während der Wundheilung beteiligt sind. Ein aktuelles Ergebnis könnte den potenziellen Nutzen von MSC-Exosomen für die Blutgerinnung im Wundheilungsprozess nahelegen; Es wurde berichtet, dass humane UC-MSC-EVs die Blutgerinnung in vitro induzieren [244]. Es sind jedoch weitere Studien erforderlich, um die Auswirkungen von MSC-EVs oder MSC-Exosomen auf die Blutgerinnung sowohl unter gesunden als auch unter kranken Bedingungen zu analysieren.

6.2.Entzündungsphase

Die Regulierung der Entzündung ist auch wichtig für die Hautregeneration während des Wundheilungsprozesses. Obwohl die Entzündung eine Phase der normalen Hautreparaturkaskade ist, ist eine anhaltende Entzündung schädlich und kann zu übermäßiger Narbenbildung führen [245]. Die anhaltende Entzündung tritt hauptsächlich bei chronischen Wunden oder Brandwunden auf [226,246] und es ist wichtig, bei der normalen Wundheilung angemessen von entzündlichen zu proliferativen Phasen überzugehen [247]. Makrophagen sind entscheidend für den Wundheilungsprozess, der angemessen von M1- zu M2-Makrophagen übergehen sollte [248,249]. M2-Makrophagen haben entzündungshemmende Eigenschaften, die gefördert werden, um Wunden in den letzten Phasen der Wundheilung der Haut zu reparieren [248,249]. Wie bereits erwähnt, fördern MSC-Exosomen die Polarisierung von Makrophagen von M1 zu M2 in kutanen Wundheilungsmodellen (siehe 4. Entzündungshemmer und Immunmodulation durch MSC-Exosomen): (1) menschliche BM-MSC-Exosomen und IM-MSC- Exosomen fördern die Wundheilung der Haut bei Mäusen durch Übertragung von miR-223[85]; (2) humane UC-MSC-Exosomen förderten die diabetische Wundheilung der Haut bei Ratten durch Abgabe von let-7b [88]; und (3) humane UC-MSC-Exosomen verbesserten die Wundheilung bei Ratten mit schweren Brandverletzungen durch miR-181c-Transfer [88].

Dieser Artikel ist extrahiert aus Cells 2020, 9, 1157; doi:10.3390/cells9051157 www.mdpi.com/journal/cells