Metformin und Alterung: Ein Rückblick Teil 2

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Prospektive Megatrials mit Metformin für altersbedingte Krankheiten: TAME, VA-IMPACT und GLINT

Am 24. Juni 2015 traf sich Nir Barzilai (Albert Einstein College of Medicine, New York, NY, USA) mit Aufsichtsbehörden der FDA, um die inzwischen berühmte Phase-III-Multi-Site-Studie TAME (Targeting Ageing with Metformin) zu besprechen [4]. Das Akronym wurde gewählt und die Absicht dahinter – nämlich dass das Altern eine „Störung“ ist, die wie jede andere Krankheit behandelt werden kann – war eine klare Provokation. Das Mandat der FDA besteht darin, Medikamente und Geräte zu regulieren, um Krankheiten zu heilen oder bei ihrer Diagnose zu helfen, aber das Altern ist (noch) kein Anzeichen dafür. Die aktuelle internationale statistische Klassifikation von Krankheiten und verwandten Gesundheitsproblemen 10 (ICD-10) ​​listet „Altern“ nicht als Krankheit auf. Es werden Anstrengungen unternommen [45], ihn in die ICD-1l aufzunehmen, deren endgültige Fassung im Januar 2022 erwartet wird.

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Es sollte beachtet werden, dass die Wirksamkeit von Metformin zur Diabetesprävention und Gewichtsabnahme bei übergewichtigen Patienten in klinischen Studien nachgewiesen wurde. Diese gehören nicht zu den von der FDA gelisteten Indikationen. Nichtsdestotrotz erfreut sich Metformins "off-label"-Einsatz allein oder in Kombination mit anderen Antidiabetika großer Beliebtheit zur effektiven Prävention von Diabetes [46] sowie zur Behandlung des metabolischen Syndroms, Fettleibigkeit oder der polyzystischen Ovarialerkrankung [47,48]. TAME beantragt, wenn die Wirksamkeit von Metformin nachgewiesen ist, die Zulassung für die neue Indikation, damit Gesundheitsdienstleister für eine solche Therapie bezahlen können [49]. Die Forscher wollen Metformin „umfunktionieren“[50] für Krankheiten, die logarithmisch ansteigen, z. B. bei Mäusen und Menschen mit zunehmendem Alter [51,52] (online sup-pl. Abb. S1). Der primäre (zusammengesetzte) Endpunkt von TAME ist das Auftreten einer von mehreren altersbedingten Krankheiten: Myokardinfarkt, dekompensierte Herzinsuffizienz, Schlaganfall, die meisten Krebsarten, Demenz und Tod, aber nicht Diabetes.

Gespräche über TAME mit der FDA laufen seit fast 4 Jahren. Die American Federation for Ageing Research hat als Sponsor bereits 35 Millionen US-Dollar zugesagt. Der Migrantenvorschlag für weitere Finanzierung (40 Millionen USD) enthielt einen Zuschuss des NIH, der im Oktober 2018 zur Prüfung anstand.cistanche herbaBarzilai hoffte, dass die Studie bis Ende 2018 laufen würde [53], aber die Studie war im April 2019 noch nicht auf ClinicalTrials.gov gelistet und das Studienprotokoll ist nicht öffentlich zugänglich.

Cistanche kann Anti-Aging

Interessanterweise fehlt Gebrechlichkeit in dem vorgeschlagenen zusammengesetzten Ergebnis. Andere laufende Studien (z. B. NCT02570672) mit Metformin liefern Argumente dafür, dass Gebrechlichkeit ein wichtiger Endpunkt sein könnte [54]. Es wird interessant sein, die Ergebnisse mit der laufenden Fisetin-Studie (NCT03675724) zu vergleichen. Ein von der Veterans Administration (NCT02915198; VA-IMPACT) gesponserter Mega-Prozess begann am 19. Februar 2019.Wachstum des Cistanche-PenisDiese Studie sieht vor, 7,868 Probanden mit Prädiabetes und etablierter atherosklerotischer Erkrankung über 4,5 Jahre doppelblind mit Metformin Retard-Retardierung im Vergleich zu Placebo für einen kombinierten primären Endpunkt zu untersuchen. Time-to-Events für onkologiebedingte Erkrankungen und Diabetes sind sekundäre Endpunkte. TAME plant stattdessen, 3,000 ältere Personen (65-79 Jahre) ohne Diabetes zu randomisieren, aber es werden Personen eingeschlossen, die bereits "mit einer chronischen Krankheit belastet" sind[55 und höchstwahrscheinlich nur Personen mit eingeschränkter Glukosetoleranz/ Fasten Hyperglykämie. Eine kürzlich durchgeführte doppelblinde, randomisierte Durchführbarkeitsstudie (GLINT) mit Metformin und Placebo bei älteren adipösen Patienten mit hohem Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen (CVD) und nichtdiabetischer Hyperglykämie kam zu dem Schluss, dass 20 000 Probanden benötigt werden, um es zu erhalten signifikante Ergebnisse nur für CVD [56], daher die kombinierten TAME- oder VA-IMPACT-Endpunkte. Die TAME-Biomarker-Arbeitsgruppe wählte blutbasierte Biomarker für gerowissenschaftlich geführte Studien aus, darunter Interleukin -6, C-reaktives Protein, insulinähnlicher Wachstumsfaktor 1, Insulin, Cystatin C, N-terminales Prohormon des natriuretischen Peptids des Gehirns, HbAjcand GDF15, aber nicht GLP-1 [57. Barzilai und Mitarbeiter [58] führten eine kleine, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Crossover-Studie (Metformin in Longevity Study [MILES]) durch, in der sie differentiell exprimierte Gene in Muskel- und Fettgewebebiopsien nach 6--wöchiger Verabreichung von untersuchten Placebo oder 1,5 g Metformin pro Tag. Sie berichteten Ergebnisse für einige der von Justice et al.[57] ausgewählten Marker, erwähnten aber GDF15 nicht.

Wichtige Argumente aus der Grundlagenforschung für TAME und andere Studien – z. B. für Krebs oder neurologische Erkrankungen (hier nicht speziell angesprochen) – sind, dass Metformin die Aktivität von AMPK erhöht und die Autophagie stimulieren kann [59-61] oder sie einmoduliert Weiße T2D-Blutkörperchen [62].

"Korrelation ist keine Kausalität, aber es ist der Weg zu wetten"

Der Titel wurde einem informativen Artikel entnommen [63]. Es gibt zahlreiche Metaanalysen und systematische Übersichtsarbeiten zu den Wirkungen von Metformin außerhalb der Kontrolle von T2D, die als „nicht glykämische Vorteile“ bezeichnet werden, z. B. bei Krebs, kardiovaskulären Ereignissen, Mortalität und Demenz. Im Folgenden werden einige ausgewählte Beispiele vorgestellt. Es wird vermutet, dass die Vorteile durch „pleiotrope“ Aktivitäten des Biguanids vermittelt werden, die einfach als Wirkungen zusammengefasst werden können, die „über die Blutzuckerkontrolle hinausgehen“. Gewinn, je nach Adhärenz [64]. Seine Verwendung war bis vor kurzem auf Populationen mit normaler Nierenfunktion beschränkt, was zu einer erheblichen Selektionsverzerrung führen kann. Es können andere wichtige Störfaktoren existieren, die in Fall-Kontroll-Studien angepasst werden müssen, wie die kürzlich durchgeführte Analyse des Nutzens von Metformin beim hepatozellulären Karzinom unterstreicht [65].

Depending on whether only randomized clinical trials are included [66] or cohort and case-control studies are added [67], the cancer risk with T2D is either not lowered or decreased significantly for patients taking metformin. With respect to CVD, an analysis from 2012 concluded that metformin had no effect on the risk of all-cause mortality or cardiovascular mortality [68]. A more recent meta-analysis of only randomized clinical trials favored met-formin, but not significantly and not for stroke [69]. The clinical cohort of male veterans with T2D(n=41,204)who were>65 Jahre alt, einschließlich n=8,393 Metformin-Anwender. Sie wurden 9 Jahre lang nachbeobachtet, und es konnten vier unterschiedliche altersbezogene Komorbiditäts-Verlaufsklassen identifiziert werden. In der so genannten „Gesundheitsklasse“ betrug das Odds Ratio der mit der Einnahme von Metformin verbundenen Sterblichkeit 0,53; in der Klasse mit hohem Krebsrisiko war es {{10}},72, in der Klasse mit hohem CVD-Risiko war es 0,58 und in der Klasse mit hoher Gebrechlichkeit war es betrug 0,39, was darauf hinweist, dass die letzte Gruppe am meisten von dem Medikament in Bezug auf die Mortalität profitierte [70].

Wenn Beobachtungsstudien (Kohorten-, Fall-Kontroll- und Querschnittsstudien) einbezogen und das Auftreten oder die Prävalenz von „Alterskrankheiten“ (Krebs, kardiovaskuläre Erkrankungen, Nierenversagen, Fraktur oder kognitive Beeinträchtigung) gemessen wird, legen die Ergebnisse nahe, dass Diabetiker diese einnehmen Metformin hatte eine niedrigere Gesamtmortalitätsrate und eine niedrigere Krebsentwicklungsrate, selbst im Vergleich zur allgemeinen nicht-diabetischen Kontrollpopulation [71, 72]. Das bessere Krebsüberleben von Metforminkonsumenten im Vergleich zu Nichtkonsumenten wird auch aus sehr großen elektronischen Patientenakten beobachtet [73], wird hier aber nicht weiter diskutiert. Campbell et al.[71] kamen zu dem Schluss, dass „[die] offensichtliche Reduzierung der Gesamtmortalität und Alterskrankheiten im Zusammenhang mit der Einnahme von Metformin darauf hindeutet, dass Metformin das Leben und die Gesundheit verlängern könnte, indem es als neuroprotektives Mittel wirkt.“ Angesichts der Tatsache, dass Metformin a Rekord an Sicherheit und Wirksamkeit, der jedoch von keinem anderen T2D-Medikament übertroffen wird, ist die Begründung für die Studien und die Einbeziehung eines Placebo-Arms sowohl ethisch als auch wissenschaftlich gerechtfertigt. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass TAME, GLINT, VA-IMPACT und die Frailty-Metformin-Studie „eine Wette eingehen“, die durch Assoziationsnachweise von T2D-Patienten gestützt wird, wobei eine alternde Studienpopulation (beeinträchtigte Glukosetoleranz/erhöhter Nüchternblutzucker) bereits gefährdet ist . Es wird mehrere Jahre dauern, bis die Ergebnisse bekannt sind. Im Diabetes-Präventionsprogramm (DPP) und der noch laufenden DPP Outcomes Study (DPPOS) werden Patienten gealtert<60 years="" did="" not="" benefit="" from="" metformin="" after="" 15="" years="" [74].="" this="" explains="" why="" diabetes="" is="" not="" included="" in="" the="" composite="" endpoint="" of="" tame,="" and="" only="" as="" a="" secondary="" endpoint="" in="" other="" planned="" or="" active="" trials.="" alternatives="" exist:="" weight="" loss="" [75]="" and/or="" lifestyle="" interventions="" such="" as="" exercise="" and="" a="" mediterranean="" diet="" [76]="" are="" suggested="" to="" prevent="" diabetes="" or/and="" to="" protect="" against="" age-related="" diseases.="" the="" widely="" cited="" prevencion="" con="" dieta="" mediterranea="" (pre-dimed)="" trial="" [77]="" has="" been="" retracted="" [78],="" and="" the="" published="" evidence="" for="" the="" benefits="" of="" the="" mediterranean="" diet="" is="" in="">

Metformin als „Anti-Aging“-Verbindung (Langlebigkeit) in Modellorganismen

Als unterstützender Beweis für die TAME-Studie wurde angegeben, dass „Metformin die Biologie des Alterns und der Gesundheitsspanne in Modellorganismen moduliert“[79]. Zu unserer Bestürzung konnten wir nicht viele Beweise, sondern sogar das Gegenteil für die Behauptung finden. Eine offensichtliche Ausnahme ist Caenorhabditis elegans, aber die vorliegenden Daten sprechen für einen indirekten Mechanismus über lebende E.coli-Nahrung.

C.elegans: Gute Beweise dafür, dass Metformin indirekt wirkt, aber widersprüchliche Interpretationen der Mechanismen

Während Drosophila melanogaster als Modellorganismus für die Alternsforschung über 100 Jahre alt ist, kann der Fadenwurm für sich in Anspruch nehmen, das „erste“ Modell zu sein [80]. Der erste Bericht über Metformin charakterisierte es als „dietary reduction-like factor“ und zeigte die Beteiligung von AMPK und LKB1 [81]. Das Medikament wurde einige Zeit als prototypisches „kalorisches Restriktionsmimetikum“ gepriesen, eine Ansicht, die heute nicht mehr geteilt wird [82]. Die durchschnittliche maximale Lebensdauer des Wildtyp(WT)-Wurms, gefüttert mit lebenden Bakterien (E. coli), beträgt 30 Tage; die mittlere Lebensdauer beträgt 20 Tage. Die am intensivsten untersuchten langlebigen Mutanten (daf-2) haben eine Mutation im Insulin/insulinähnlichen Wachstumsfaktor-I-Rezeptor, mit einer Verdopplung der maximalen Lebensdauer auf 60 Tage. Die Sterblichkeitskurven von Langlebigkeitsmutanten und dem WT können durch die Gompertz-Gleichung beschrieben werden (Online-Ergänzung Abb. S1).

Der niedrigere Gompertz-Exponent der länger lebenden Mutanten gibt keine Auskunft über gesundheitliche Veränderungen, dh ob die erhöhte Lebenserwartung mit einer besseren Gesundheit über einen längeren Zeitraum verbunden war, nicht in absoluten Tagen, sondern in Prozent der Gesamtlebensdauer. Dies wurde sehr detailliert für vier Langlebigkeitsmutanten (daf-2, ife-2, CLK-1 und eat-2) untersucht[83]. Das beunruhigende Ergebnis war, dass keiner der Mutanten etwas gewann: Ein längeres Leben war immer mit einer erhöhten Zeit verbunden, die in Gebrechlichkeit verbracht wurde. Im Online-Ergänzungskasten S1 wird erklärt, dass die Umgebungstemperatur ein starker Störfaktor bei Mausexperimenten sein kann. Überraschenderweise ist die Belichtung eine wichtige Variable in C. elegans-Experimenten. Licht kann zu oxidativem Stress beitragen (der durch Antioxidantien verhindert werden kann), kann die Lebensdauer dramatisch verändern und könnte einige der Interpretationen der variablen Ergebnisse durch verschiedene Labors erklären [84]. Im Folgenden werden drei anschauliche Studien zur Lebensdauer von Metformin diskutiert.

Der auf Darmbakterien basierende mikrobielle Folat- und Methionin-Mechanismus

Metformin bei 25 oder 50 mM verlängerte die mittlere Lebensdauer von Würmern, die mit lebenden E. coli gefüttert wurden, um 18 bzw. 36 Prozent [85]. Dieser Effekt war mit einem niedrigeren Gompertz-Exponenten verbunden und konnte durch Vorbehandlung lebender Bakterien mit Metformin nachgeahmt werden. Die axenische Kultivierung der Würmer (ohne lebende Bakterien) erhöhte die Lebensdauer dramatisch (auf 75 Tage), aber Metformin bei 50 mM war toxisch. Die Autoren beobachteten eine starke positive Korrelation zwischen der Fähigkeit von Metformin, bakteriostatisch auf verschiedene Stämme von E. coli zu wirken, und dem Verhältnis der Lebensdauer.Cistanche-Salsa-VorteileDen Ursprung der lebensverlängernden Wirkung von Metformin führten sie schließlich auf eine Hemmung des Folatstoffwechsels der Bakterien und eine geringere Methioninabgabe zurück. Trimethoprim, ein Inhibitor der bakteriellen Dihydrofolatreduktase, ahmte die Wirkung von Metformin nach. Es wurde der Schluss gezogen, dass Metformin an sich toxisch (lebensverkürzend) ist, dass der Nährstoffmangel jedoch zu verringerten SAM-Spiegeln (S-Adenosylmethionin) und verringertem SAM/S-Adenosyl-L- führt, solange lebende Bakterien weniger Methionin abgeben. Homocystein-Verhältnisse gleichen die direkte toxische Wirkung aus. Zusammenfassend kommt diese Veröffentlichung zu dem Schluss, dass die von anderen [81] beobachtete Verlängerung der Lebensdauer durch Metformin indirekt war.

Mitohormesis und reaktive Sauerstoffspezies Nachdem geklärt war, dass Metformin über eine Veränderung der Zusammensetzung der aus E. coli stammenden Nährstoffe wirkt, blieb die Frage offen, ob es auch direkte Auswirkungen auf den Wurm gibt. Eine umfassende Differenzialanalyse der proteomischen Daten [86] zeigte, dass mehrere Stoffwechselwege durch Metformin hochreguliert wurden, insbesondere der Abbau von verzweigtkettigen Aminosäuren, der Citratzyklus, die Glykolyse und der Pyruvatstoffwechsel. Es wurde eine erhöhte Produktion von reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) beobachtet, und Antioxidantien verhinderten vollständig die geringen Auswirkungen des Arzneimittels auf die Lebensdauer. Als fehlendes Bindeglied zwischen der ROS-Produktion und der Verlängerung der Lebensdauer wurde das Peroxiredoxin PRDX-2 identifiziert. Peroxiredoxine (EC1.11.1.15) sind eine Familie von Peroxidasen, die auch als Signalmoleküle fungieren [87]. Als das Proxy-2-Gen gelöscht wurde, induzierte Metformin kein längeres Leben mehr, sondern tötete die Würmer.

Der gesamte Prozess wurde als „mitohormetischer“ Weg identifiziert. Experimente mit isolierten Mitochondrien und 25 mM Metformin zeigten eine vollständige Hemmung

von komplexem I-gesteuertem O2-Fluss und erhöhter ROS-Produktion. Als Folge würde man niedrige Atemfrequenzen und weniger Wärmeproduktion erwarten. Signifikant niedrigere Atemfrequenzen wurden zuvor mit 50 mM Metformin berichtet, das nur 30 Minuten lang angewendet wurde [88]. Wenn Würmer (und ihre Nahrung) 48 Stunden lang mit 50 mM Metformin behandelt wurden [86], wurde eine erhöhte Atmung sowie eine Wärmeproduktion als Folge der "mitohormetischen" Reaktion beobachtet.

Zusammenfassend schlagen die Autoren vor, dass es direkte Wirkungen von Metformin gibt, aber überraschenderweise nie Metformin-Konzentrationen in den Tieren gemessen wurden.

Metformin wirkt über den lysosomalen Weg Während das primäre (postulierte) Ziel von Metformin im Wurm für den mitohormetischen Mechanismus [86] der mitochondriale Komplex I ist, bevorzugt eine andere Veröffentlichung [89] Lysosomen. Metformin (50 mM) verlängerte das Leben von 30 auf 40 Tage und aktivierte (phosphorylierte) das Ortholog von AMPK (AAK-2). Eine Vielzahl von Mutanten wurde untersucht, darunter Heterozygote von daf-15 (regulatorisch assoziiertes Protein von mTOR [RAPTOR]) und vier Loss-of-Function-Mutanten (über -3 [Untereinheit der V-ATPase Vo Domäne], via-12 [Untereinheit der V-ATPase-Vi-Domäne], Imtr-3 [LAMTOR 3-Untereinheit von Ragulator] und I'm-2 [LAM-TOR2-Untereinheit von Ragulator ]). Heterozygote von daf-2 per se hatten eine verlängerte Lebensdauer, die durch Metformin weiter verlängert wurde. Alle lysosomalen Mutanten konnten ihre Lebensdauer nicht verlängern. Mutanten, denen die Orthologe von LKB1 (par-4) oder Axin (Axl-1) fehlten, reagierten ebenfalls nicht. Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass Metformin die Verlängerung der Lebensdauer über die Hemmung von mTORC1 und die Aktivierung von AMPK über den „lysosomalen“ Weg auslöst. Es wurde festgestellt, dass die mit Metformin behandelten Würmer gesünder aussahen (weniger Alterspigmente) und einen abgeschwächten altersbedingten Rückgang der Fitness (Körperbewegungen) aufwiesen. Die Metforminkonzentrationen in den Würmern wurden nicht berichtet. Die Autoren argumentierten, dass sie die Tiere mit dem Medikament „füttern“, aber die entscheidende Frage bleibt: Verlängert Metformin das Leben von C. elegans, indem es in das Tier eindringt oder die Nährstoffe seines Lebendfutters verändert? Kontrollen mit Trimethoprim, mit Metformin vorbehandelten Bakterien oder toten E. coli fehlen.

D.melanogaster: Metformin verringert die Lebensdauer und ist giftig

D. melanogaster ist die Methusalem unter den Modellorganismen für die Alternsforschung [90].cistanche tubulosa dosierung redditIm Gegensatz zu seiner Wirkung auf Würmer verlängerte Metformin weder die Lebensdauer männlicher noch weiblicher Fliegen [91]. Die Autoren maßen die Gewebespiegel der betäubten Fliegen mit Massenspektrometrie und beobachteten 0,3 Millimol/kg, wenn die Fliegen 10 mM im Futter erhielten. AMPK wurde dosisabhängig stimuliert, aber die Lebensdauer nahm mit steigenden Metforminkonzentrationen und Gewebespiegeln ab. Die toxische Wirkung war besonders ausgeprägt bei postreproduktiven weiblichen Fliegen. Es wurde vermutet [90], dass die negativen Ergebnisse der Lebensdauer auf die Ergebnisse optimierter Ernährungsbedingungen zurückzuführen sind, es wurde jedoch keine Erklärung für die Toxizität gegeben.

Die Lebensdauer- und Toxizitätsergebnisse wurden repliziert [88] und das Toxizitätsziel wird als NHE3 identifiziert, das Fliegen-Orthologe von Säugetieren NHE6 (SLC9A6), das Christianson-Syndrom-Protein [92], das ein Mitglied von endosomal/lysosomal lokalisiertem Nat/ Wärmeaustauscher (NHE). Wenn mutante Fliegen getestet werden, die eine P-Element-Insertion im ersten NHE3-Exon und keine nachweisbare mRNA aufweisen, sind sie gegen die toxischen Wirkungen resistent. Ebenso ist das C.elegans-Ortholog NHX5 für die Metformin-Toxizität verantwortlich, die im ersten Larvenstadium nach Hunger beobachtet wird. Die Autoren stellten fest, dass Metformin den zeitabhängigen Anstieg der Autophagosomen beim Aushungern der Larve blockierte, und schlugen vor, dass das Medikament die Autophagie hemmt. Obwohl keine direkte Messung der Auswirkungen von Metformin auf die Aktivität des Austauschers berichtet wurde, wurde anschließend ein Modell vorgestellt, in dem Metformin die V-ATPase des späten Endosoms/Lysosoms über eNHE hemmte [93].

Zusammengenommen gibt es keine Hinweise darauf, dass Metformin die Lebensdauer von Drosophila erhöht, aber es ist toxisch. Der Schuldige bei der Vermittlung von Toxizität wurde sowohl in ausgehungerten C.elegans-Larven als auch in gut genährten Fliegen als NHL identifiziert. Diese Austauscher sind höchstwahrscheinlich für die Feinabstimmung des internen pH-Werts der Endo-/Lysosomen verantwortlich. NHE6 wird in Mäusen bei Kalorienrestriktion hochreguliert und wird derzeit als Ziel für verschiedene humane Pathologien diskutiert [92].

Mus musculus: Wenig oder keine Beweise für eine Verlängerung der Lebensdauer

Obwohl weithin als Beweis für die geringen Wirkungen von {{0}},1 Prozent Metformin in der Nahrung auf die Lebensdauer älterer männlicher Inzuchtmäuse angeführt, ist der Artikel von Martin-Montalvo et al. [94], sowie frühere Ergebnisse anderer Forscher, die von Martin-Montalvo et al. Die negativen Ergebnisse wurden an drei verschiedenen Orten mit genetisch heterogenen weiblichen und männlichen Mäusen erhalten [95]. Diese negativen Ergebnisse werden selten zitiert, wahrscheinlich weil sie nicht zu den Ansichten der Autoren passen. Der Artikel [94] fand eine signifikante Verlängerung der Lebensdauer nur bei männlichen C57BL76-Mäusen, einem Stamm, der zu Fettleibigkeit neigt und Alkohol und Narkotika mag [96], aber nicht bei B6C3F1-Mäusen.

Ein weiterer, vielleicht noch wichtigerer Punkt ist die Umgebungstemperatur, bei der Mäuse gehalten werden (siehe Online-Ergänzung BoxS1). Dies wird durch zahlreiche Mausexperimente mit Unterbrechung der sekretagogischen Signalübertragung von Wachstumshormonen unterstrichen. Bei Raumtemperatur beobachtet man eine bemerkenswerte Verlängerung der Lebens- und Gesundheitsspanne. Die großen metabolischen Unterschiede und Genexpressionsprofile verschwinden jedoch fast vollständig, wenn Mäuse mit WT- und Wachstumshormon-Sekretagoga-Mangel in einer thermoneutralen Umgebung gehalten werden [97].

Schlussfolgerungen, Empfehlungen und Perspektiven

Die Begründung für die laufenden oder geplanten Metformin-Studien basiert fast ausschließlich auf Beobachtungen (Assoziationen) des potenziellen Nutzens bei einer diabetischen (oder prädiabetischen) Population. Seine Wirksamkeit selbst in einer Risikokohorte älterer Menschen ist noch nicht nachgewiesen. Metformin ist mit einem höheren Risiko für Vitamin-B12- und Vitamin-B-Mangel verbunden, was zu einem erhöhten Risiko für kognitive Dysfunktion führen kann [98]. Eine Nahrungsergänzung wird Metformin-Anwendern dringend empfohlen.

Besorgniserregender sind die Ergebnisse kleinerer Studien, in denen die Auswirkungen von Metformin auf Stoffwechselreaktionen auf körperliche Betätigung oder auf die kardiorespiratorische Fitness getestet wurden. In einer placebokontrollierten, doppelblinden Crossover-Studie mit gesunden jungen Probanden verursachte Metformin eine kleine, aber signifikante Abnahme der maximalen aeroben Kapazität [99].cistanche แอ ม เว ย์Eine doppelblinde, placebokontrollierte wegweisende Studie mit älteren Erwachsenen mit einem Risikofaktor für T2D untersuchte die Wirkung von Metformin und 12 Wochen Aerobic-Übungen[100]. Entgegen den Erwartungen – nämlich die Wirkung von körperlicher Betätigung und das Medikament würden süchtig machen – schwächte Metformin die Erhöhung der Ganzkörper-Insulinsensitivität ab und hob die durch körperliche Betätigung vermittelte Erhöhung der mitochondrialen Atmung der Skelettmuskulatur auf.wie viel cistanche zu nehmen„Die Ergebnisse der (umfunktionierten) MASTERS-Studie (NCT02308228; Metformin to Augment Strength Training Effective Response in Seniors)[100] werden aufschlussreich sein. MASTERS testet die Hypothese, dass die Langzeitbehandlung älterer Personen mit Metformin die Wirkung verstärkt von Widerstandsübungen, insbesondere in der alternden Bevölkerung der "Nonresponder".

Dieser Artikel ist ein Auszug aus Metformin and Ageing 587 Gerontology 2019;65:581–590 DOI: 10.1159/000502257