Aktivierung und Antagonismus von Mineralocorticoid-Rezeptoren bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen: Zelluläre und molekulare Mechanismen

Aldosteron kontrolliert die Salzwasser-Homöostase, indem es auf den Mineralocorticoid-Rezeptor (MR), einen Liganden-aktivierten Transkriptionsfaktor, in Nierenepithelzellen einwirkt. Es ist jedoch jetzt offensichtlich, dass MR in mehreren Zelltypen und Geweben exprimiert wird und als Schlüsselfaktor für Herz-Kreislauf-Erkrankungen fungiert. MR-Antagonisten haben sich bei Patienten mit Herzinsuffizienz und reduzierter Ejektionsfraktion als hochwirksam erwiesen und sind ein Eckpfeiler der modernen Therapie. In den letzten zehn Jahren deckte eine Reihe von experimentellen Studien mit Modellen mit zelltypspezifischer MRS die zellulären und molekularen Mechanismen auf, die ihrer nachteiligen Wirkung auf den linksventrikulären Umbau zugrunde liegen. Basierend auf diesen Erkenntnissen wurde das Potenzial von MR-Antagonisten bei anderen kardiovaskulären Erkrankungen, einschließlich koronarer Herzkrankheit, arterieller Hypertonie, Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion, pulmonaler Hypertonie, Vorhofflimmern und Herzklappenerkrankungen, bewertet. Der vorliegende Review fasst den aktuellen Wissensstand zu MR-Aktivierung und -Antagonismus bei kardiovaskulären Erkrankungen zusammen.

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Aldosteron, ein Steroidhormon, das von Zellen der Zona glomerulosa der Nebennierenrinde produziert wird, ist ein zentrales Effektorhormon des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems.1,2 Die physiologische Rolle von Aldosteron besteht darin, die Salz-Wasser-Homöostase zu steuern, indem es auf den Mineralocorticoid-Rezeptor einwirkt (MR), ein Liganden-aktivierter Transkriptionsfaktor, in Nierenepithelzellen. Aldosteron über das MR führt zu einer Hochregulierung und Aktivierung des Amilorid-empfindlichen epithelialen Naþ-Kanals, wodurch die Naþ-Reabsorption und die Kþ-Sekretion erhöht werden.2 Der erste MR-Antagonist (MRA), Spironolacton, wurde als blutdrucksenkendes Medikament entwickelt, um Naþ zu verhindern Retention und Verringerung des Blutvolumens.3,4 Aufgrund seiner Aktivität am Progesteronrezeptor und anderen Kernrezeptoren kann Spironolacton jedoch relevante Nebenwirkungen wie Gynäkomastie verursachen.3 Diese Wirkung könnte durch den Wirkstoff der zweiten Generation, Eplerenon, und vor kurzem eine neue Klasse von hochselektiven, potenten nichtsteroidalen MRAs. wie fifinerenone und esaxerenone.3,4

Johann Bauersachs1 und Achim Lother2,3

1 Klinik für Kardiologie und Angiologie, Medizinische Hochschule Hannover, Hannover, Deutschland;

2 Klinik für Kardiologie und Angiologie I, Universitäts-Herzzentrum, Medizinisches Zentrum – Medizinische Fakultät, Universität Freiburg, Freiburg, Deutschland; und

3 Institut für Experimentelle und Klinische Pharmakologie und Toxikologie, Medizinische Fakultät, Universität Freiburg, Freiburg, Deutschland

Die schützende kardiovaskuläre Wirkung von MRAs wurde zunächst ihren Wirkungen auf die Diurese, das Blutvolumen und die Elektrolythomöostase zugeschrieben.5 Allerdings wird die MR in mehreren Zelltypen und Geweben außerhalb der Niere exprimiert, und es ist jetzt offensichtlich, dass die MR in extrarenalen Geweben exprimiert wird ein wichtiger Krankheitsfaktor (Abbildung 1).6,7 Vor mehr als 20 Jahren lieferten große klinische Studien den Nachweis, dass die MRA-Behandlung die Mortalität und Morbidität bei Patienten mit Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion (HFrEF) verbessert, was zu einer Klasse-IA-Leitlinie führte Empfehlung.8–10 Seitdem hat eine Reihe von experimentellen Studien die zellulären und molekularen Mechanismen aufgedeckt, die der positiven Wirkung auf den Umbau des linken Ventrikels (LV) zugrunde liegen. Basierend auf diesen Erkenntnissen wurde das Potenzial von MRAs bei anderen Herz-Kreislauf-Erkrankungen bewertet, einschließlich koronarer Herzkrankheit, arterieller Hypertonie, Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion (HFpEF), pulmonaler Hypertonie (PH) und Herzklappenerkrankungen. Der vorliegende Review fasst den aktuellen Wissensstand zu MR-Aktivierung und -Antagonismus bei kardiovaskulären Erkrankungen zusammen.

HFrEF und Post-Myokardinfarkt-Remodeling-MRAs haben Medikamente in der Behandlung von chronischer HFrEF etabliert, wie in mehreren Studien nachgewiesen wurde.8 Die Eplerenone in Mild Patients Hospitalization and Survival Study in Heart Failure (EMPHASIS-HF) zeigte eine Verringerung der Sterblichkeit um 24 Prozent bei Patienten mit HFrEF und leichten Symptomen, die mit Eplerenon im Vergleich zu Placebo behandelt wurden.11 In der randomisierten Aldactone Evaluation Study (RALES) hatte Spironolacton eine ähnliche Wirkung bei Patienten mit schweren Herzinsuffizienzsymptomen, bei denen die Sterblichkeit um 30 Prozent im Vergleich zu Placebo reduziert wurde.12 Studien haben gezeigt, dass das nichtsteroidale MRA-Finerenon wie Spironolacton und Eplerenon in Phase-II-Studien die Spiegel des natriuretischen Peptids vom Pro-B-Typ (BNP) oder des N-terminalen BNP (NT-proBNP) senkte.13,14 Früher Beginn der MRA-Behandlung in Patienten mit akuter Herzinsuffizienz erwies sich als sicher und gut verträglich.15,16 Eplerenon verbesserte die Ergebnisse von Patienten mit eingeschränkter LV-Funktion nach Myokardinfarkt (MI).1 7 Nachfolgende Studien testeten die Hypothese, dass die Einleitung einer MR-Blockade früh nach MI den Umbau des Herzens und das Auftreten einer Herzinsuffizienz verhindern könnte. Bei Beginn innerhalb von 72 Stunden nach Auftreten der Symptome verbesserte die MRA-Behandlung die BNP/NT-proBNP-Spiegel bei Patienten ohne vorbestehende Herzinsuffizienz.18 In einer späteren Studie wurde jedoch ein potenzieller Nutzen einer frühen MRA-Behandlung auf die klinischen Ergebnisse nur in der Untergruppe von beobachtet Hochrisikopatienten mit ST-Hebungsinfarkt.19 Eine individuelle Metaanalyse auf Patientenebene von 3 großen randomisierten kontrollierten Studien bei Patienten mit HFrEF zeigte auch eine 23-prozentige Reduzierung des plötzlichen Herztodes mit MRA-Behandlung.20 Bei Patienten mit neu diagnostizierter HFrEF , war die Behandlung mit höheren MRA-Dosierungen mit einer überlegenen Verbesserung der LV-Ejektionsfraktion über 3 Monate hinaus verbunden.21

Experimentelle Studien mit MRAs in Tiermodellen für Herzinsuffizienz und Post-MI-Remodeling zeigten vorteilhafte Wirkungen auf Herzhypertrophie, Fifibrose oder beides (Abbildung 1).22–25 Anschließend lieferte die Verwendung von Mausmodellen mit zellspezifischer MR-Deletion den Beweis dafür diese Wirkungen wurden durch MR-Aktivierung in kardiovaskulären Zellen vermittelt. Die MR-Deletion aus kardialen Myozyten führte zu einer geringeren Narbengröße, weniger Fifibrose des entfernten Gewebes und einer verbesserten LV-Funktion.26 Eine verringerte Fifibrose nach ischämischer Verletzung war mit abgeschwächtem oxidativem Stress und Myozytenapoptose verbunden, aber im Myokard wurde eine höhere Anzahl von Neutrophilen und Monozyten nachgewiesen Gewebe von MR-defizienten Mäusen im Vergleich zu Wildtyp-Mäusen.26 Bemerkenswerterweise verbesserte die MR-Deletion aus myeloiden Zellen ebenfalls den LV-Umbau und induzierte eine Verschiebung hin zum reparativeren M2-Makrophagen-Subtyp.27 Die MR-Deletion aus glatten Muskelzellen (SMCs) schwächte LV ab Fifibrose, hatte aber geringe Auswirkungen auf die LV-Funktion.25 Dies impliziert, dass MRAs Auswirkungen auf verschiedene Zelltypen haben, die synergistisch zur Schadenskontrolle und Heilung nach MI beitragen.

Die zentrale Rolle der Entzündung bei der Vermittlung des schädlichen Effekts der MR-Aktivierung wurde in Modellen der chronischen Herzinsuffizienz bestätigt (Abbildung 2).25–54 Die MR-Deletion aus myeloischen Zellen verhinderte die Herzremodellierung als Reaktion auf Drucküberlastung oder N(G)-Nitro- Infusion von L-Argininmethylester (L-NAME)/Angiotensin II.28,29 Ähnliche Wirkungen wurden bei Mäusen ohne MRS in T-Zellen beobachtet.30 Vor kurzem wurde gezeigt, dass die SMC-MR-Deletion die durch Drucküberlastung induzierte LV-Hypertrophie, Entzündung, Fifibrose und Dysfunktion.31 Die MR-Deletion aus Endothelzellen oder Herzmuskelzellen verbesserte die LV-Funktion, aber im Gegensatz zu einer ischämischen Verletzung regulierte sie die Fifibrose nach Drucküberlastung nicht.32,33 Nach der MR-Deletion aus Fibroblasten wurden keine Unterschiede festgestellt.32 Diese Befunde deuten darauf hin, dass die Auswirkung der MR auf den Herzumbau nicht nur vom Zelltyp, sondern auch von der Art der Verletzung abhängt.

Es wurden erhebliche Anstrengungen unternommen, um die molekularen Regulationsmechanismen hinter dem Aldosteron/MR-induzierten LV-Remodeling zu entschlüsseln. Zu den gut charakterisierten entzündlichen und fibrotischen Effektormolekülen des MR im kardiovaskulären System gehören Galectin 3 (LGALS3) und Lipocalin 2 (NGAL).55–58 Interessanterweise schwächte die pharmakologische Hemmung durch modifiziertes Zitruspektin oder die genetische Deletion von Galectin 3 die durch Aldosteron induzierte kardiale Aktivität ab Remodeling.55,56 Plasmaspiegel von NGAL korrelierten positiv mit zirkulierenden Aldosteronspiegeln und Fifibrose-Biomarkern beim Menschen.57 Die Deletion von NGAL aus Immunzellen verhinderte eine LV-Fibrose als Reaktion auf eine Aldosteron-Infusion.58 Ebenso verbesserte die MR-Deletion aus myeloischen Zellen die kardiale Remodellierung danach Myokardinfarkt, der mit einer reduzierten NGAL-Expression in kardialen Makrophagen assoziiert war.27 Ein kürzlich durchgeführtes Hochdurchsatz-Screening von microRNAs identifizierte miR-181a als einen entscheidenden Regulator der MR-Signalgebung.59 miR{-181a-Überexpression regulierte NGAL herunter Expression in vitro und in vivo und verbesserte Herzfunktion in einem Nagetier-MI-Modell.59

HFpEF Die Prävalenz von HFpEF nimmt zu und macht bereits mehr als 50 Prozent der Fälle von Herzinsuffizienz aus.60 Trotz sich überschneidender Symptome wird HFpEF als eine von HFrEF getrennte Entität betrachtet.60 Im Vergleich zu Patienten mit HFrEF sind Patienten mit HFpEF älter, mehr oft weiblich und fettleibig, und haben mehr Komorbiditäten, wie Diabetes und Nierenerkrankungen, die mit chronischen Entzündungen einhergehen.60,61 Die MR-Aktivierung erhöht den oxidativen Stress und beeinträchtigt die Signalübertragung von Stickstoffmonoxid (NO), was zu endothelialer Dysfunktion, Entzündung und perivaskulärem Verhalten führt Fifibrose.34 Obwohl das ideale präklinische Modell zur Untersuchung von HFpEF noch definiert werden muss, ist ein klares Ergebnis, dass die MR-Aktivierung mit vielen der pathophysiologischen Merkmale assoziiert ist, die HFpEF charakterisieren.62,63 MRAs verbesserten die diastolische Dysfunktion, die durch Fettleibigkeit, Ovariektomie, Nephrektomie, oder Deoxycorticosteronacetat (DOCA)/Salz-Hypertonie bei Mäusen.64–67 Zelltyp-spezifische MR-Deletion aus kardialen Myozyten wird abgeschwächt ed Leukozyteninvasion und Fifibrose nach DOCA-Behandlung.68 In Übereinstimmung mit dem Paradigma der systemischen Entzündung bei HFpEF zeigte die MR-Deletion aus Endothelzellen oder myeloiden Zellen die auffälligste Wirkung auf die Herzremodellierung (Abbildung 2).35–38,54,69

Frühe klinische Studien deuteten auf die vorteilhaften Wirkungen von MRAs bei Patienten mit HFpEF hin.70–72 Daher war es unerwartet, dass Spironolacton das zusammengesetzte primäre Ergebnis aus Tod aufgrund kardiovaskulärer Ursachen, abgebrochenem Herzstillstand oder Krankenhauseinweisung wegen Herzinsuffizienz in der großen Phase nicht verbesserte III Behandlung von Herzinsuffizienz mit erhaltener Herzfunktion mit einem Aldosteron-Antagonisten (TOPCAT)-Studie.73 Ernste Bedenken hinsichtlich der Durchführung der Studie stellen jedoch die Gültigkeit der Studie in Frage.74,75 In der Studie FINerenon bei der Verringerung der kardiovaskulären Mortalität und Morbidität bei diabetischer Nierenerkrankung (FIG ARO-DKD)-Studie reduzierte das nicht-steroidale MRA Finerenon die Inzidenz kardiovaskulärer Ereignisse bei Patienten mit diabetischer Nierenerkrankung,76 einer Patientengruppe mit hohem Risiko für die Entwicklung von HFpEF.60 Bemerkenswerterweise wurde die vorteilhafte Wirkung von Finerenon hauptsächlich von angetrieben eine geringere Rate an Krankenhauseinweisungen wegen Herzinsuffizienz, obwohl Patienten mit vorbestehender HFrEF von der Studie ausgeschlossen wurden.76 Zwei zusätzliche klinische Phase-III-Studien zum Vergleich von Spironolacton (Spironolactone in the Treatment of Heart Failure [SPIRIT-HF]; NCT04727073; EudraCT 2017- 000697-11) und Finerenone (Finerenone Trial to Investigate Efficacy and Safety Superior to Placebo in Patients with Heart Failure [FINEARTS-HF]; NCT04435626) mit Placebo bei Patienten mit Herzinsuffizienz und mittlerer oder erhaltener Ejektionsfraktion laufend.

In der Studie „Heart OMics“ in aging (HOMAGE) reduzierte Spironolacton die Synthese und den erhöhten Abbau von Typ-I-Kollagen und reduzierte den Blutdruck, das linksatriale Volumen und die BNP-Spiegel bei Personen mit einem Risiko für HFpEF.77 Ob eine frühe MRA-Behandlung dies verzögern kann das Auftreten von Herzinsuffizienz in solchen Populationen muss noch bestimmt werden.

Atherosklerose und koronare Herzkrankheit

Atherosklerose und koronare Herzkrankheit gelten als chronisch entzündliche Erkrankungen,78 und der oben beschriebene starke Einfluss der MR auf die Gefäßentzündung legt eine Rolle der MR in ihrer Pathophysiologie nahe. Im Apolipoprotein-E-Knockout-Mausmodell verschlimmerte die Aldosteron-Infusion die Entwicklung von Atherosklerose.79 Umgekehrt schwächten MRAs die Entzündung und die Bildung reaktiver Sauerstoffspezies ab, verbesserten jedoch die Bioverfügbarkeit von NO und die Gefäßfunktion in Adipositasmodellen.80–83 Die Wirkung von Aldosteron auf die Rekrutierung von Monozyten und die Plaque-Entzündung wurden abgeschwächt bei Mäusen, denen der Plazenta-Wachstumsfaktor79 oder das interzelluläre Adhäsionsmolekül 1,84 fehlt, was auf eine Interaktion von Endothelzellen und Monozyten in diesem Prozess hinweist. In vitro förderte MR die Expression von Entzündungsmolekülen in Endothelzellen und SMCs.39,54,85–87 In vivo verbesserte die MR-Deletion aus Endothelzellen oder myeloiden Zellen, aber nicht aus SMCs, die Gefäßentzündung in Mausmodellen der Atherosklerose.39 –41 Darüber hinaus verstärkte die Stimulation von Monozyten mit Aldosteron die entzündliche Zytokinproduktion in Abhängigkeit von der Hochregulierung des Fettsäuresynthesewegs.88 Die wachsende Literatur über die Funktion von myeloider Zell-MRS bei der angeborenen Immunität und Atherosklerose wurde von van der zusammengefasst Heijdenet al. (2018).89 Abgesehen von ihren Wirkungen bei Atherosklerose ergaben die MRA-Behandlung und die MR-Deletion aus SMC oder myeloiden Zellen positive Auswirkungen auf den Gefäßumbau nach mechanischer Verletzung,42,43,90, was auf einen potenziellen Nutzen von MRAs bei Postangioplastie-Restenose hinweist. Trotz dieser überzeugenden experimentellen Beweise sind Daten aus klinischen Studien zu MRAs bei Atherosklerose immer noch rar.91 Die jüngste Studie zu Finerenone in Reducing Kidney Failure and Disease Progression in Diabetic Kidney Disease (FIDELIO-DKD) zeigte zum ersten Mal, dass die Behandlung mit dem neuartigen MRA Finerenon könnte die Inzidenz von MI bei Patienten mit diabetischer Nierenerkrankung reduzieren,92 was auf eine potenzielle Rolle von MRAs bei der Primärprävention kardiovaskulärer Ereignisse hinweist.

Arterieller Hypertonie

Der Einfluss von Aldosteron und MR auf die arterielle Hypertonie ist seit Jahrzehnten bekannt. Zum Beispiel erhöht Aldosteron-Infusion den Blutdruck bei uni nephrektomierten Ratten, die eine salzreiche Ernährung erhalten.93,94 Zusätzlich zu seinen Wirkungen auf Naþ und Flüssigkeitsretention kontrolliert Aldosteron den Blutdruck über die MR in Zellen außerhalb der Niere.95 Endotheliale MR die Aktivierung induzierte die Produktion reaktiver Sauerstoffspezies und beeinträchtigte die Endothel-abhängige Gefäßrelaxation.44,80 Bemerkenswerterweise waren diese Effekte bei weiblichen Mäusen ausgeprägter als bei männlichen Mäusen.96 MR-Überexpression führte zu einem moderaten Anstieg des Blutdrucks.97 Die MR-Deletion aus Endothelzellen veränderte den Blutdruck zu Studienbeginn oder als Reaktion auf einen Stimulus nicht,36,44,45,69, was darauf hindeutet, dass die MR in Endothelzellen bei physiologischen Expressionsniveaus für die Blutdruckkontrolle entbehrlich ist. Im Gegensatz dazu weisen zahlreiche Studien darauf hin, dass MRS in SMCs eine Schlüsseldeterminante für Gefäßsteifheit und Bluthochdruck ist, insbesondere bei älteren Mäusen (Abbildung 2).46–48,98 Es wurde vermutet, dass die MR durch Unterdrückung von miR-155 verstärkt wird die Expression und Aktivität von L-Typ-Ca2þ-Kanälen in SMCs, was zu einer Erhöhung des Gefäßtonus führt.46,47 Angiotensin-II-induzierter Bluthochdruck und nachfolgende Organverletzungen wurden durch MR-Deletion aus T-Zellen deutlich unterdrückt.49 In Bezug auf die Rolle von MR in myeloiden Zellen wurden teilweise widersprüchliche Ergebnisse zur Blutdruckreaktion auf DOC/Salzhypertonie37 oder Angiotensin II/L-NAME berichtet.29,38 Spironolacton hat sich in mehreren klinischen Studien bei Patienten mit resistenter Hypertonie als wirksam erwiesen und wird nun bei Patienten mit anhaltende Hypertonie trotz Dreifachtherapie.99,100 Das nichtsteroidale MRA Esaxerenon hatte eine ähnliche Wirksamkeit wie Eplerenon bei der Senkung des Blutdrucks und ist jetzt in Japan für die Behandlung von essentieller Hypertonie zugelassen nsion.101,102 In einer kürzlich durchgeführten Phase-2b-Studie war das nichtsteroidale MRA KBP-5074 in der Lage, den Blutdruck bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung und unkontrolliertem Bluthochdruck trotz Behandlung mit einem Hemmer des Renin-Angiotensin-Systems signifikant zu senken.103 Im Gegensatz dazu konnte in Bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung und gut kontrolliertem Bluthochdruck hatte Fifinerenon nur geringfügige zusätzliche Auswirkungen auf den Blutdruck.76,104

PH und Rechtsherzversagen

Erhöhte Plasma-Aldosteronspiegel wurden bei Patienten mit PH und bei Mäusen nach Exposition gegenüber chronischer Hypoxie beobachtet,50,105,106, was auf eine Rolle des MR beim Remodeling der Lungengefäße hindeutet. Tatsächlich induziert die Aldosteronstimulation PH-Phänotypen in vivo und in kultivierten SMCs oder Endothelzellen in vitro.50,107–109 MRAs verbessern den Gefäßumbau und die rechtsventrikuläre Funktion, die durch chronische Hypoxie oder Monocrotalin bei Mäusen und Ratten induziert werden.50,107,110 Die MRA-Behandlung hatte jedoch keine Wirkung in einem Pulmonalarterien-Banding-Modell, was darauf hindeutet, dass der Nutzen von MRAs auf die rechtsventrikuläre Funktion indirekt durch die reduzierte Nachlast erklärt werden kann.110 Experimentelle Studien mit Mäusen mit zelltypspezifischer MR-Deletion zeigten, dass die nachteilige Wirkung von Aldosteron auf das Lungengefäßsystem wird eher durch den MR in Endothelzellen als in SMCs, Fibroblasten oder Makrophagen vermittelt (Abbildung 2).50 Genexpressionsanalysen und In-vitro-Studien weisen auf eine Wechselwirkung zwischen Endothelzellen und anderen Zelltypen in diesem Prozess hin, an der das Endothelin{{13 }} Signalweg und parakrines Übersprechen über Exosomen.50,108,109,111 Eine Post-hoc-Analyse von Ambrisentan for the Treatment der pulmonalen arteriellen Hypertonie (ARIES) 1 und 2 deuten auf eine vorteilhafte Wirkung von Spironolacton hin, wenn es dem Endothelin-1-Rezeptorantagonisten Ambrisentan bei Patienten mit PH hinzugefügt wird.112 Derzeit läuft eine prospektive randomisierte klinische Phase-2-Studie zur MRA-Anwendung bei PH laufend (NCT01712620).

Mögliche zukünftige Richtungen Das Wissen über MR-Wirkungen bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen nimmt weiter zu und weist auf neue potenzielle Indikationen für MRAs hin. Die Verfügbarkeit neuer, nichtsteroidaler MRAs könnte das Indikationsspektrum weiter erweitern und den klinischen Einsatz von MRAs in Hochrisikopatientenpopulationen ermöglichen.4 Präklinische und frühe klinische Daten deuten darauf hin, dass MRAs bei der Verhinderung einer Chemotherapie-induzierten Kardiotoxizität, einer relevanten Nebenwirkung, wirksam sein könnten von Krebsmedikamenten, die bei weiblichen Patienten zu einem LV-Versagen führen.51,113,114 Darüber hinaus deuten zunehmende Beweise darauf hin, dass die MR-Aktivierung eine nachteilige Umgestaltung nicht nur der Ventrikel, sondern auch der Vorhöfe verursacht. Patienten mit primärem Aldosteronismus haben im Vergleich zu Patienten mit essentieller Hypertonie ein höheres Risiko, Vorhofflimmern zu entwickeln.115 Interessanterweise wurde die durch den transformierenden Wachstumsfaktor b induzierte Vorhoffibrose durch MR-Deletion in Osteoblasten abgeschwächt (Abbildung 2).52 In verschiedenen experimentellen Modellen reduzierten sich die MRAs Vorhoffibrose und damit die Belastung durch Vorhofarrhythmie,116–118, was auf einen potenziellen Nutzen von MRAs bei Patienten mit Vorhofflimmern hindeutet. Im Einklang mit dieser Möglichkeit ergab eine Metaanalyse klinischer Studien eine erhebliche Verringerung des Auftretens von Vorhofflimmern bei MRA-behandelten Patienten im Vergleich zu Kontrollgruppen.119

Mitralinsuffizienz ist eine häufige Herzklappenerkrankung, die häufig mit einer strukturellen Verschlechterung und einer gestörten extrazellulären Matrix der Mitralklappensegel verbunden ist.120 Jüngste Erkenntnisse deuten darauf hin, dass Aldosteron durch Aktivierung des MR die Proteoglykanproduktion durch interstitielle Zellen und den Übergang vom Endothel zum Mesenchym antreibt Mitralklappen.53 Bei Mäusen schwächte die MRA-Behandlung oder MR-Deletion in Endothelzellen den Mitralklappenumbau ab.53 Dieser Effekt wurde von einer verringerten Expression fibrotischer Marker im LV-Gewebe bei mit Spironolacton behandelten Mäusen begleitet.121 Obwohl derzeit auf eine interventionelle oder chirurgische Reparatur beschränkt, MRAs können daher eine neue Behandlungsoption für Mitralinsuffizienz darstellen.6,120

Schlussfolgerungen

Aus einer Reihe von experimentellen Studien häufen sich die Beweise, die zeigen, dass Mrs in Herzmyozyten, Endothelzellen, SMCs, myeloiden Zellen, T-Zellen und Osteoblasten einen direkten Einfluss auf Herzinsuffizienz und andere kardiovaskuläre Erkrankungen haben. Abhängig von der Art der Krankheit oder des Stimulus haben verschiedene Zelltypen MRS mit unterschiedlichen Funktionen, die nach der Aktivierung zum Nettoeffekt von Entzündung und Fibrose beitragen. Die in diesem Review diskutierten verfügbaren Erkenntnisse bilden die Grundlage für die Weiterentwicklung und Bewertung klassischer und neuer MRAs für weitere kardiovaskuläre Indikationen.

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