Modellierung des Einflusses natürlich erworbener Immunität durch subklinische Infektionen auf die Ausbruchsdynamik und die Persistenz von Tollwut bei Haushunden, Teil 2

Einbeziehung der räumlichen Struktur und der inzidenzabhängigen menschlichen Reaktion

Das nicht-räumliche Modell wurde auf ein räumliches Patch-Modell erweitert, das die vom Menschen vermittelte Bewegung von Hunden und die inzidenzabhängige menschliche Reaktion umfasst, um die drei Immunitätsszenarien zu untersuchen (Abb. 3). Ergebnisse aus räumlichen Modellformulierungen, die vom Menschen verursachte Bewegungen und inzidenzabhängige menschliche Reaktionen ausschließen, sind in den Abbildungen S2 und S3 dargestellt.

Durch die Einbeziehung dieser zusätzlichen Annahmen erhöhte sich im Vergleich zum nichträumlichen Modell die Wahrscheinlichkeit des Fortbestehens von Tollwut bei fehlender Immunität, wobei die Krankheit in 82,9 Prozent der Simulationen für Szenario A fortbesteht Die natürlich erworbene Immunität war mit 81,9 Prozent geringfügig niedriger. Im Szenario mit hoher Immunität, C, blieb die Tollwut in keiner Simulation bei diesem R0-Wert bestehen. Szenario C geht von einer hohen Übertragungsrate aus und für jede Exposition, die zu einer klinischen Infektion führt (ϕ=0.05), werden 9,5x mehr Menschen immun ((1-ϕ)ρ, wobei ρ=0.5 ). Infolgedessen verringerte der rasche Rückgang der anfälligen Population innerhalb der Gebiete die Wahrscheinlichkeit einer Persistenz.

Menschen mit geschwächtem Immunsystem sind anfälliger für Plaquebildung. Beispielsweise kommt es bei älteren Menschen mit geschwächtem Immunsystem, langjährigen Rauchern, übermäßigen Alkoholtrinkern oder Menschen mit bestimmten Erkrankungen (z. B. Diabetes, Bluthochdruck, Fettleibigkeit usw.) häufiger zu Plaquebildung. Gleichzeitig haben einige Studien auch gezeigt, dass langfristige, niedriggradige lentivirale Infektionen (wie Zytomegalievirus, Herpes-simplex-Virus usw.) im Körper ebenfalls zu einer Schädigung des Immunsystems führen und das Risiko von Gefäßplaques erhöhen können. Daher ist Immunität im täglichen Leben sehr wichtig. Cistanche kann die Immunität stärken. Fleischasche enthält eine Vielzahl biologisch aktiver Inhaltsstoffe wie Polysaccharide, zwei Pilze und Huangli usw. Diese Inhaltsstoffe können das Immunsystem stimulieren. Verschiedene Zelltypen erhöhen ihre Immunaktivität.

Klicken Sie auf Cistanche Tubulosa-Extraktpulver

Für beide Szenarien A und B war die mittlere Inzidenz höher als der als plausibel erachtete Bereich. Allerdings war die Inzidenz im Szenario mit geringer Immunität (B) im Vergleich zum Szenario ohne Immunität (A) niedriger, mit einem Median von 5.566/1{ {22}}0,000 (Szenario A, IQR: 2.583/100,000) relativ zu 7.810/100,000 (Szenario B, IQR: 3.485/ 100,000; Abb. 3). Der mittlere Bevölkerungsrückgang für Szenario B lag mit 15 Prozent (IQR: 3 Prozent) im plausiblen Bereich, wohingegen ohne Immunität (Szenario A) der Rückgang mit 22 Prozent (IQR: 5 Prozent) größer ausfiel. Im Szenario mit geringer Immunität (B) wurde eine niedrige Seroprävalenz auf Bevölkerungsebene mit einem Median von 0,97 Prozent (IQR: 0,42 Prozent) vorhergesagt. Die Einbeziehung geringer natürlich erworbener Immunität senkte daher die vorhergesagte Inzidenz und milderte den Bevölkerungsrückgang trotz einer niedrigen prognostizierten bevölkerungsweiten Seroprävalenz.

Die Dauer der natürlich erworbenen Immunität gegen Tollwut wurde nicht ermittelt, und Primäranalysen gingen von einer durchschnittlichen Dauer von einem Jahr aus, basierend auf der Persistenz nachweisbarer Antikörper nach der Impfung aus Feldstudien [36–38]. Die Verlängerung dieser Dauer auf drei Jahre (δ=1/1095) veränderte die Modellergebnisse jedoch nicht wesentlich (Abb. 4). Für Szenario B erhöhte die Verlängerung der Immunitätsdauer die mittlere Seroprävalenz nur geringfügig, von 0,97 Prozent (IQR:0,42 Prozent) auf 1,5 Prozent (IQR:0,7 Prozent). Aufgrund des schnellen Wechsels der Haushundepopulationen, wobei die durchschnittliche Lebenserwartung bei 2,2 Jahren (μ-1) liegt, ist es wahrscheinlich, dass seropositive Hunde sterben, bevor die Immunität nachlässt, wodurch der Einfluss einer längeren Persistenz der natürlich erworbenen Immunität begrenzt wird.

Die Annahme höherer R{{0}}-Werte von 1,5 und 2 führte zu erheblichen Änderungen in den Modellergebnissen (Abb. 4). Eine Erhöhung von R0 führte zu einer höheren Persistenzwahrscheinlichkeit für das Szenario mit hoher Immunität, C, wobei Tollwut in 13,8 Prozent der Simulationen für ein R0 von 1,5 und 89,3 Prozent für ein R0 persistierte. von 2, relativ zu 0.0 Prozent für ein R{{20}} von 1,2. In Simulationen für Szenario C, in dem die Tollwut weiterhin bestand, betrug die mittlere Inzidenz bei einem R0 von 1,5 1141/1{{50}}0,000 (IQR : 631/100,000) und der Bevölkerungsrückgang betrug 6,5 Prozent (IQR: 0,8 Prozent), was mit den als plausibel erachteten Bereichen übereinstimmt (Abb. 4). Bei einem R0 von 2 war die Inzidenz mit 3904/100 höher,000 (IQR: 1313/100,000), der Bevölkerungsrückgang blieb jedoch mit 8,9 Prozent im plausiblen Bereich (IQR: 1,7 Prozent). Die mittlere vorhergesagte Seroprävalenz für diese Szenario-C-Simulationen betrug 6,8 Prozent (IQR: 3,8 Prozent) für einen R0 von 1,5 und 26,1 Prozent (IQR: 8,1 Prozent) für einen R0 von 2. Für die Szenarien A und B führte eine Erhöhung des R0 auf 1,5 zu einer höheren Inzidenz und einem stärkeren Bevölkerungsrückgang, wodurch diese Ergebnisse weiter über das als plausibel erachtete Niveau hinaus ansteigen (Abb. 4). Eine weitere Erhöhung von R0 auf 2 führte dazu, dass die Tollwut in keiner Simulation unter dem Szenario „keine Immunität“ (A) persistierte und unter dem Szenario „niedrige Immunität“ (B) nur in 20,5 Prozent der Simulationen persistierte.

Räumliche Variation der vorhergesagten Seroprävalenz

Auf Bevölkerungsebene waren die vorhergesagten Seroprävalenzen für einen R{{0}} von 1,2 niedrig. Es kam jedoch zu einer erheblichen räumlichen Variation der Seroprävalenz zwischen den Patches, wie in Abb. 5 dargestellt. Eine Simulationsstichprobe von 3 0 Personen aus einem einzelnen zufällig ausgewählten Patch für jede der Simulationen für Szenario B ergab eine mittlere vorhergesagte Stichprobenseroprävalenz von { {14}}. Für die 11,1 Prozent der Simulationen, in denen Seropositive in der Probe nachgewiesen wurden, betrug die mittlere vorhergesagte Seroprävalenz jedoch 3,3 Prozent mit einem Maximum von 13,3 Prozent im Vergleich zur Seroprävalenz auf Bevölkerungsebene von 0,97 Prozent (IQR: 0,42 Prozent). Abhängig von der Verteilung der Stichproben können die Seroprävalenzen der Proben daher erheblich von der Seroprävalenz auf Bevölkerungsebene abweichen.

Diskussion

Die Immunität in Tollwutmodellen bei Hunden wird normalerweise nur im Zusammenhang mit der Impfung berücksichtigt. In mehreren Studien an Haushundepopulationen wurden jedoch tollwutspezifische Antikörper bei ungeimpften Personen nachgewiesen. Während die Bedeutung dieser Antikörper immer noch umstritten ist [16], rechtfertigen die in einigen Studien festgestellten hohen Seroprävalenzen eine Berücksichtigung ihrer möglichen Auswirkungen. In dieser Studie wurde ein Modell der Tollwut bei Haushunden entwickelt, um den Einfluss einer subklinischen Infektion und Immunität auf die Tollwutdynamik zu untersuchen.

Die Untersuchung des nicht-räumlichen Modells zeigte, dass in Abwesenheit anderer Faktoren, die das Auftreten von Tollwut begrenzen, eine natürlich erworbene Immunität eine Rolle bei der Stabilisierung von Tollwutausbrüchen spielen könnte. Ohne räumliche Struktur und unter der Annahme, dass die Tollwutübertragung häufigkeitsabhängig ist (mit einem R0-Wert von 1,2), wurde vorhergesagt, dass die Einführung von Tollwut ohne Immunität zu einer Verarmung der Haushundepopulation führen würde. In früheren nichträumlichen Tollwutmodellen wurde der Bevölkerungsschwund durch Annahmen einer dichteabhängigen Übertragung oder niedrige R0-Werte bei hohem Bevölkerungswachstum verhindert [6,18,30]. Studien zur Übertragungsdynamik von Tollwut haben gezeigt, dass diese Annahmen möglicherweise unrealistisch sind, da es Hinweise auf höhere R0-Werte und eine frequenzabhängige Übertragung gibt [9,18,27,34,35]. Unser Modell legt nahe, dass eine natürlich erworbene Immunität unter diesen Annahmen die Persistenz des Ausbruchs erleichtern kann, indem sie die Inzidenz verringert und die Erschöpfung der anfälligen Population verhindert, da Immunwirte anfällige Nachkommen hervorbringen, die dann infiziert werden können. Hohe Raten immunisierender subklinischer Exposition könnten jedoch auch dazu führen, dass die Inzidenz auf ein niedriges Niveau sinkt, was zu einer erhöhten Wahrscheinlichkeit eines stochastischen Abklingens des Ausbruchs führt. Das nicht-räumliche Modell sagte daher voraus, dass eine endemische Infektion am wahrscheinlichsten bei mittleren Stufen der erworbenen Immunität auftritt.

Während das nicht-räumliche Modell die Erforschung der Auswirkungen der erworbenen Immunität mit begrenzten Annahmen ermöglichte, gelingt es ihm nicht, wichtige Aspekte der Tollwutdynamik zu erfassen. Frühere Studien haben gezeigt, dass die räumliche Struktur, die vom Menschen vermittelte Bewegung des Hundes und die Reaktion des Menschen auf eine erhöhte Tollwuthäufigkeit wichtige Faktoren für die Tollwutdynamik sind [4,18,28,51,52]. Ergebnisse des räumlichen Modells unter Einbeziehung dieser Faktoren zeigten, dass die Tollwut auch bei fehlender Immunität fortbestehen könnte, da räumliche Strukturen und menschliches Eingreifen dazu beitragen, die Inzidenz zu begrenzen und das Aussterben der Bevölkerung zu verhindern.

Allerdings blieben die Modellvorhersagen für die jährliche Inzidenz und den Bevölkerungsrückgang bei fehlender Immunität höher als empirische Schätzungen. Die Einbeziehung einer feiner skalierten räumlichen Struktur und eines höheren Maßes an menschlichem Eingreifen könnte bei fehlender Immunität zu realistischen Schätzungen führen. Beispielsweise betrachtete Beyer (2010) eine räumliche Struktur auf der Skala eines einzelnen Dorfes mit 288 Hunden [28], deutlich geringer im Vergleich zur Gesamttragfähigkeit von 63.434 Hunden in diesem Modell. Diese feinskalige Struktur führte zu realistischen Ergebnissen ohne die Einbeziehung von Immunität. Darüber hinaus führte die Annahme einer stärkeren Reaktion auf eine hohe Tollwutinzidenz durch menschliches Eingreifen auch zu einer geringeren Inzidenz bei fehlender Immunität (S2-Abb.). Die Stärke dieser Reaktion abzuschätzen ist äußerst schwierig. Hampson et al. (2009) fanden heraus, dass in Tansania die Tötung infektiöser Hunde die Ansteckungsdauer um etwa 16 Prozent verkürzte.

Es ist jedoch unklar, wie diese Reaktion mit der Inzidenz skaliert und zeitlich und räumlich variiert. Die Einbeziehung dieses Zusammenhangs verhindert unrealistisch hohe Inzidenzen. Da die Stärke dieses Effekts jedoch nicht zuverlässig abgeschätzt werden konnte, ist es schwierig, seinen Einfluss im Verhältnis zu anderen Faktoren wie der räumlichen Struktur und der Immunität festzustellen. Während die Einbeziehung einer feiner skalierten räumlichen Struktur oder eines stärkeren menschlichen Eingreifens die Inzidenz auf Werte innerhalb des als plausibel erachteten Bereichs reduzieren könnte, erklären diese Faktoren nicht die in empirischen Studien berichteten Seroprävalenzen [16]. Die Einbeziehung der Immunität bei einem R0 von 1,2 führte trotz niedriger vorhergesagter Seroprävalenz im Verhältnis zu den beobachteten Werten zu geringeren Inzidenzen. Potenziell kann daher eine natürlich erworbene Immunität in Kombination mit der räumlichen Struktur und menschlichem Eingreifen dazu beitragen, Tollwutausbrüche zu dämpfen, was zu einer endemischen Infektion auf niedrigem Niveau führt.

Bei einem R{{0}}-Wert von 1,2 ergab keines der betrachteten Szenarien die als realistisch angesehenen Werte für Inzidenz, Bevölkerungsrückgang und Seroprävalenz. In den Szenarien mit hoher Immunität wurde aufgrund des Rückgangs der anfälligen Bevölkerung kein Auftreten einer Tollwutpersistenz vorhergesagt. Bei einem R0 von 1,2 wird die Herdenimmunität innerhalb eines Patches effektiv erreicht, sobald mehr als 16,7 Prozent (1- 1/R0=0.167) erreicht sind. der Bevölkerung ist immun. Eine lokale anfällige Depletion aufgrund einer immunisierenden Exposition kann daher trotz niedriger Seroprävalenzen auf Bevölkerungsebene zu einer erheblichen Verringerung der Übertragung führen. Die Annahme höherer R{{20}}-Werte von 1,5 und 2 führte jedoch im Szenario mit hoher Immunität in 13,8 Prozent bzw. 89,3 Prozent der Simulationen zur Persistenz der Tollwut, da die Schwelle zum Erreichen einer Herdenimmunität höher ist . Bei einem R0 von 1,5 stimmten die Schätzungen der Inzidenz und des Bevölkerungsrückgangs in diesem Szenario auch mit empirischen Schätzungen überein. Die Annahme höherer Übertragungsraten führte auch zu höheren mittleren vorhergesagten Seroprävalenzen auf Bevölkerungsebene mit 6,8 Prozent bzw. 24,7 Prozent für R0-Werte von 1,5 bzw. 2. Diese Schätzungen liegen näher an den Werten, die in empirischen Studien beobachtet wurden, beispielsweise von Cleaveland et al. (1999) berichteten über eine Seroprävalenz von 7,4 Prozent in Tansania und Bahloul et al. (2005) von 28,8 Prozent in Tunesien. Die höheren R0-Werte bleiben im Bereich von eins bis zwei, der typischerweise für Tollwut bei Hunden angegeben wird [9].

Im Szenario mit hoher Immunität wurde jedoch von viel höheren Expositionsraten und geringeren Wahrscheinlichkeiten für die Entwicklung einer klinischen Infektion ausgegangen, als normalerweise für Tollwut bei Hunden angenommen wird. Beispielsweise wurde für ein R0 von 2 im Szenario mit hoher Immunität eine Rate von 12,9 Expositionen pro infektiösem Hund und Tag angenommen, wobei nur 5 Prozent dieser Expositionen zu einer klinischen Infektion führten. Diese Parametrisierung für das Szenario mit hoher Immunität ist vergleichbar mit dem, was für die Lyssavirus-Dynamik bei Fledermäusen angenommen wurde, bei denen die Wahrscheinlichkeit, eine Immunität zu entwickeln, als viel höher angesehen wird [29,53]. Hampson et al. (2009) schätzten, dass ein tollwütiger Hund während seiner Infektionsphase durchschnittlich 2,15 andere beißt, von denen 49 Prozent eine klinische Infektion entwickeln, was darauf hindeutet, dass eine Expositionsrate von 12,9 pro Tag unrealistisch hoch ist, wenn Bisse als einzige Expositionsquelle betrachtet werden. Wenn die hohen empirischen Seroprävalenzen, die in einigen Populationen festgestellt wurden, auf höhere Expositionsraten zurückzuführen sind, kann dies darauf hindeuten, dass andere Übertragungswege als die Bissexposition zur Entwicklung einer Antikörperreaktion führen, beispielsweise durch orale Exposition bei sozialen Kontakten oder durch die Nahrungsaufnahme von Infizierten Kadaver [12,13,54].

Während in empirischen Studien festgestellte hohe Seroprävalenzen auf höhere Übertragungsraten zurückzuführen sein könnten, könnten auch andere Faktoren dafür verantwortlich sein. Es wurden erhebliche Unterschiede zwischen serologischen Tests festgestellt, wobei Hinweise darauf vorliegen, dass Neutralisationstests wie der Rapid Fluorescent Focus Inhibition Test (RFFIT) im Vergleich zu ELISAs möglicherweise weniger spezifisch für die Erkennung nichttödlicher Expositionen sind [21]. Beispielsweise kann die hohe Seroprävalenz von 28 Prozent, die in Laikipia mithilfe des RFFIT und eines niedrigen Cut-offs festgestellt wurde, teilweise durch falsch positive Ergebnisse erklärt werden [22]. Allerdings haben selbst Studien mit ELISAs mit höheren Cut-offs hohe Seroprävalenzen festgestellt [23,24]. Cleaveland et al. (1999) fanden mithilfe eines ELISA eine Seroprävalenz von 7,4 Prozent in einer Haushundepopulation in Tansania, und auf einer tollwutfreien Insel wurden mit diesem Test keine falsch positiven Ergebnisse festgestellt, was auf eine hohe Spezifität schließen lässt. Eine weitere Möglichkeit besteht darin, dass eine Kreuzreaktivität mit anderen zirkulierenden Lyssaviren auftritt, obwohl dies mangels weiterer serologischer und Überwachungsdaten nicht bestätigt werden kann [16].

Ein weiterer Faktor, der zur Diskrepanz zwischen beobachteten Seroprävalenzen und der vorhergesagten Seroprävalenz auf Bevölkerungsebene beitragen kann, ist die räumliche Variation. Wie in Abbildung 5 dargestellt, waren die vorhergesagten Seroprävalenzen in der gesamten Landschaft nicht konsistent, daher ist zu erwarten, dass die bevölkerungsweite vorhergesagte Seroprävalenz von den Stichproben-Seroprävalenzen abweicht. Beispielsweise könnte eine lokale Probenahme in Gebieten, in denen es kürzlich einen Ausbruch gegeben hat, zu höheren empirisch ermittelten Seroprävalenzen führen. Im Szenario mit geringer Immunität lag die höchste simulierte Probenseroprävalenz jedoch bei 13,3 Prozent und blieb damit niedriger als in einigen empirischen Studien angegeben [16]. Darüber hinaus wurden in empirischen Studien in den meisten Fällen größere Stichprobengrößen und an verschiedenen Standorten verwendet, was zu einer näheren Annäherung an die Seroprävalenz auf Bevölkerungsebene führen sollte [z. B. 21,22].

Eine weitere Herausforderung bei der Interpretation der Tollwutserologie besteht darin, dass derzeit nicht bekannt ist, ob Antikörper aus natürlicher Exposition Schutz vor erneuter Exposition bieten [16]. Es gibt begrenzte Hinweise darauf, dass zuvor ungeimpfte seropositive Personen eine anamnestische Reaktion auf die Impfung zeigen, die mit einer Immunität vereinbar ist [15,23,38,55]. Selbst bei geimpften Personen ist der serologische Status jedoch kein endgültiger Beweis für eine wirksame Immunantwort, und Personen mit einem nachweisbaren Titer können dennoch an der Krankheit erkranken [56]. Wenn Antikörper aus einer nichttödlichen Exposition keinen oder nur einen teilweisen Schutz bieten, würde dies die erwartete Dynamik beeinflussen. Beispielsweise könnte eine teilweise Immunität möglicherweise das Auftreten höherer Seroprävalenzen innerhalb von Populationen ohne die gleiche Verringerung der Übertragung ermöglichen, was möglicherweise die Wahrscheinlichkeit einer Persistenz bei höheren Seroprävalenzniveaus erhöht.

Die Ergebnisse dieser Studie sollten im Zusammenhang mit der Überwachung und Bekämpfung der Tollwut betrachtet werden. In dieser Studie gingen wir davon aus, dass alle Hunde ungeimpft waren, um den Einfluss der natürlich erworbenen Immunität auf die Persistenz bei fehlender Kontrolle berücksichtigen zu können. In Laikipia werden Massenimpfungen erst seit 2015 durchgeführt und davor wäre bei weitem die Mehrheit der Hunde ungeimpft gewesen [57]. Eine geringe Durchimpfungsrate kann jedoch ähnlich wie eine natürlich erworbene Immunität wirken, das Auftreten von Tollwut dämpfen und möglicherweise die Persistenz fördern. Kitala et al. (2002) modellierten eine Abdeckung von 24 Prozent im Machakos-Distrikt in Kenia und stellten fest, dass dieser niedrige Abdeckungsgrad die Stabilität der Übertragung erhöhte und zur endemischen Etablierung führte.

Obwohl dies nicht im Rahmen dieser Arbeit liegt, könnten zukünftige Arbeiten, die sowohl Impfungen als auch nichttödliche Expositionen einbeziehen, zu weiteren Erkenntnissen über den Einfluss natürlich erworbener Immunität in Haushundepopulationen im Kontext von Kontrollstrategien führen. Die Impfung kann den vorhergesagten Einfluss der natürlich erworbenen Immunität auf die Dynamik verringern, da die daraus resultierende Verringerung der Übertragung die Exposition und damit die erwartete Seroprävalenz verringert. Aus diesem Grund und aufgrund der Ungewissheit über die Auswirkungen einer ungeimpften seropositiven, hohen Seroprävalenz innerhalb einer Bevölkerung sollte nicht als Beweis dafür gewertet werden, dass eine geringere Durchimpfungsrate erforderlich ist, um eine Herdenimmunität zu erreichen und die Tollwut auszurotten. Die Ergebnisse dieser Studie stellen auch den Einsatz der Serologie zur Tollwutüberwachung in Frage. Während die Serologie einen Mechanismus zur Durchführung der Tollwutüberwachung bieten könnte, der nicht auf der Meldung klinischer Fälle beruht, schränken die Herausforderungen bei der Interpretation der Tollwutserologie sowie die Kosten der Implementierung die Durchführbarkeit dieser Strategie ein. Angesichts der Anzahl von Studien, die über eine hohe Tollwut-Seroprävalenz in einem weiten geografischen Bereich berichten [16], sollte jedoch die Möglichkeit hoher Übertragungsraten in Betracht gezogen werden, die zu einer subklinischen Exposition führen, insbesondere da höhere R0-Werte dies bewirken können weisen auf die Notwendigkeit einer höheren Durchimpfungsrate für eine wirksame Bekämpfung hin.

Bei den verwendeten Modellierungsmethoden gab es mehrere Einschränkungen. Im Modell wurde Laikipia als isolierte Einheit behandelt. Tatsächlich grenzt der Landkreis an andere Gebiete mit Haushundpopulationen. Möglicherweise tritt die Persistenz der Tollwut in einem größeren Ausmaß auf, wenn Tollwut aus anderen Populationen eingeschleppt wird, die die Krankheit in Laikipia tragen, wie bei Haushundepopulationen in N'Djamena, Tschad, und Bangui, Zentralafrikanische Republik, gezeigt wird [43,45]. Weitere Daten sind erforderlich, um die Parametrisierung der vom Menschen verursachten Hundebewegungen zu verbessern und den Einfluss sowohl von Importen von außerhalb des Landkreises als auch der Bewegung von Hunden innerhalb des Landkreises zu bewerten [4]. Im Modell wurde außerdem davon ausgegangen, dass der Kontakt zwischen infektiösen Personen in verschiedenen Gebieten durch die Entfernung bestimmt wird.

In der Realität werden physische Merkmale und die menschliche Geographie Einfluss auf den Kontakt haben, beispielsweise abhängig vom Vorhandensein von Straßen, die Grundstücke verbinden, oder von physischen Barrieren wie Zäunen oder Flüssen, die sie trennen [27]. Eine weitere Einschränkung bestand darin, dass die Heterogenität bestimmter Parameter nicht erfasst werden konnte. Die Übertragung der Tollwut ist sehr heterogen, wobei die meisten Personen überhaupt nicht übertragen, während andere eine große Anzahl anderer Personen infizieren [9]. Es wurde vorgeschlagen, dass eine negative Binomialverteilung am besten zur Modellierung dieser Dynamik geeignet ist [18]. Die Verwendung des Gillespie-Algorithmus zur Modellierung der Stochastizität schloss jedoch die Anpassung spezifischer Verteilungen aus. Es wurde auch gezeigt, dass eine Variation in der Dauer der Latenzzeit die Persistenz der Tollwut beeinflusst [4]. Die Einbeziehung dieser Heterogenität könnte die Wahrscheinlichkeit des Fortbestehens von Tollwut erhöht haben.

Zusammenfassend legen unsere Ergebnisse nahe, dass eine subklinische Immunisierungsexposition eine Rolle bei der Dynamik der Tollwut bei Haushunden spielen und die Krankheitsinzidenz und den Bevölkerungsrückgang begrenzen könnte. Allerdings ist auch die Berücksichtigung anderer Faktoren wie der räumlichen Struktur und der menschlichen Reaktion auf tollwütige Hunde erforderlich, um eine realistische Tollwutdynamik anzunähern. Die Szenarien für natürlich erworbene Immunität, die für einen R0 von 1,2 untersucht wurden, führten zu niedrigen vorhergesagten Seroprävalenzen im Vergleich zu denen, die in einigen empirischen Studien beobachtet wurden. Höhere Seroprävalenzen könnten durch höhere Raten immunisierender subklinischer Infektionen in Haushundepopulationen erklärt werden, jedoch können auch falsch positive Ergebnisse oder räumliche Variationen der Seroprävalenz dazu beitragen. Wenn hohe Seroprävalenzen tatsächlich auf hohe Übertragungsraten hinweisen, unterstreicht dies die Notwendigkeit einer hohen Durchimpfungsrate, um diese Krankheit wirksam zu bekämpfen.

Zusätzliche Informationen

S1-Text. Weitere Details zur Modellparametrisierung. (PDF)

S2-Text. Methoden und Ergebnisse zur Sensitivitätsanalyse des nichträumlichen Modells. (PDF) S1-Tabelle. Modellergebnisse für die nichträumlichen Modelle über alle 25 Parameterkombinationen hinweg sind in Abb. 2 als Wärmekarten dargestellt. (PDF)

S1 Abb. Einfluss der inzidenzabhängigen menschlichen Reaktion auf die Modellergebnisse bei Fehlen einer natürlich erworbenen Immunität (Szenario A). (PDF)

S2 Abb. Vergleich der Modellergebnisse aus Immunitätsszenarien (A, B und C) über verschiedene Modellformulierungen für R0=1.2. (PDF)

S3 Abb. Vergleich der Modellergebnisse aus Immunitätsszenarien (A, B und C) über verschiedene Modellformulierungen für R0=1.5. (PDF)

S1-Code. Diese Datei enthält ein R-Skript zum Generieren des Ereignisdatenrahmens für vom Menschen vermittelte Hundebewegungen, ein R-Skript zum Ausführen von Modellsimulationen sowohl für die nichträumlichen als auch für die räumlichen Modelle sowie eine CSV-Datei. Die Datei enthält die Kontaktmatrix für das räumliche Modell und das Shapefile der verwendeten Patches. (REISSVERSCHLUSS)

Danksagungen

Wir danken Dr. Stefan Widgren für seinen Rat zur Verwendung des SimInf-Pakets für diese Arbeit.

Autorenbeiträge

Konzeptualisierung: Susannah Gold, Christl A. Donnelly, Rosie Woodroffe, Pierre Nouvellet.

Formale Analyse: Susannah Gold.

Untersuchung: Susannah Gold.

Methodik: Susannah Gold, Pierre Nouvellet.

Betreuung: Christl A. Donnelly, Rosie Woodroffe, Pierre Nouvellet.

Visualisierung: Susannah Gold. Schreiben – Originalentwurf: Susannah Gold.

Schreiben – Rezension und Bearbeitung: Susannah Gold, Christl A. Donnelly, Rosie Woodroffe, Pierre Nouvellet.

Verweise

1. Hampson K, Coudeville L, Lembo T, Sambo M, Kieffer A, Attlan M, et al. Abschätzung der globalen Belastung durch endemische Tollwut bei Hunden. PLoS Negl Trop Dis. 2015; 9: e0003709. https://doi.org/10.1371/journal. und.0003709 PMID: 25881058

2. Rupprecht CE, Barrett J, Briggs D, Cliquet F, Fooks AR, Lumlertdacha B, et al. Kann Tollwut ausgerottet werden? Entwickler Biol. 2008; 131: 95–121. PMID: 18634470

3. Weltgesundheitsorganisation. WHO-Expertenkonsultation zu Tollwut: Zweiter Bericht. World Health Organ Tech Rep Ser. 2013; 982.

4. Colombi D, Poletto C, Nakoune´ E, Bourhy H, Colizza V. Langstreckenbewegungen gepaart mit heterogenen Inkubationszeiten tragen zur Verbreitung der Tollwut bei Hunden auf nationaler Ebene in Afrika bei. PLoS Negl Trop Dis. 2020; 14: e0008317. https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0008317 PMID: 32453756

5. Hampson K, Dushoff J, Bingham J, Brückner G, Ali YH, Dobson A. Synchrone Zyklen der Tollwut bei Haushunden in Afrika südlich der Sahara und die Auswirkungen von Kontrollbemühungen. Proc Natl Acad Sci. 2007; 104: 7717–7722. https://doi.org/10.1073/pnas.0609122104 PMID: 17452645

6. Kitala PM, McDermott JJ, Coleman PG, Dye C. Vergleich von Impfstrategien zur Bekämpfung der Tollwut bei Hunden im Distrikt Machakos, Kenia. Epidemiol-Infektion. 2002; 129: 215–222. https://doi.org/10.1017/ s0950268802006957 PMID: 12211590

7. Zinsstag J, Du¨rr S, Penny MA, Mindekem R, Roth F, Gonzalez SM, et al. Übertragungsdynamik und Ökonomie der Tollwutbekämpfung bei Hunden und Menschen in einer afrikanischen Stadt. Proc Natl Acad Sci. 2009; 106: 14996–15001. https://doi.org/10.1073/pnas.0904740106 PMID: 19706492

8. Cleaveland S, Dye C. Aufrechterhaltung eines Mikroparasiten, der mehrere Wirtsarten infiziert: Tollwut in der Serengeti. Parasitologie. 1995; 111 Ergänzung: S33–47. https://doi.org/10.1017/s0031182000075806 PMID: 8632923

9. Hampson K, Dushoff J, Cleaveland S, Haydon DT, Kaare M, Packer C, et al. Übertragungsdynamik und Aussichten für die Eliminierung der Tollwut bei Hunden. PLOS Biol. 2009; 7: e1000053. https://doi.org/10. 1371/Zeitschrift. bio.1000053 PMID: 19278295

10. Fekadu M, Baer GM. Genesung von klinischer Tollwut bei 2 Hunden, die mit einem Tollwutvirusstamm aus Äthiopien geimpft wurden. Bin J Vet Res. 1980; 41: 1632–1634. PMID: 7224288

11. Gnanadurai CW, Zhou M, He W, Leyson CM, Huang C, Salyards G, et al. Das Vorhandensein virusneutralisierender Antikörper in der Gehirn-Rückenmarksflüssigkeit korreliert mit nichttödlicher Tollwut bei Hunden. PLoS Negl Trop Dis. 2013; 7: e2375. https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0002375 PMID: 24069466

12. Bell JF, Moore GJ. Anfälligkeit von Carnivora gegenüber oral verabreichtem Tollwutvirus. Bin J Epidemiol. 1971; 93: 176–182. https://doi.org/10.1093/oxfordjournals.aje.a121244 PMID: 5104866

13. Ramsden RO, Johnston DH. Studien zur oralen Infektiosität des Tollwutvirus bei Fleischfressern. J Wildl Dis. 1975; 11: 318–324. https://doi.org/10.7589/0090-3558-11.3.318 PMID: 1097742

14. Moore SM, Gilbert A, Vos A, Freuling CM, Ellis C, Kliemt J, et al. Tollwutvirus-Antikörper aus oraler Impfung als Korrelat zum Schutz vor tödlichen Infektionen bei Wildtieren. Trop Med Infect Dis. 2017; 2: 31. https://doi.org/10.3390/tropicalmed2030031 PMID: 30270888

15. Smith TG, Millien M, Vos A, Fracciterne FA, Crowdis K, Chirodea C, et al. Bewertung der Immunantworten von Hunden auf den oralen Tollwutimpfstoff unter Feldbedingungen. Impfung. 2019; 37: 4743–4749. https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2017.09.096 PMID: 29054727

16. Gold S, Donnelly CA, Nouvelles P, Woodroffe R. Tollwutvirus-neutralisierende Antikörper bei gesunden, ungeimpften Personen: Was bedeuten sie für die Tollwut-Epidemiologie? PLoS Negl Trop Dis. 2020; 14: e0007933. https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0007933 PMID: 32053628

17. Gilbert AT, Fooks AR, Hayman DTS, Horton DL, Müller T, Plowright R, et al. Entschlüsselung der Serologie zum Verständnis der Ökologie von Infektionskrankheiten bei Wildtieren. Ökogesundheit. 2013; 10: 298–313. https://doi. org/10.1007/s10393-013-0856-0 PMID: 23918033

18. Rajeev M, Metcalf CJE, Hampson K. Kapitel 20: Modellierung der Übertragungsdynamik des Tollwutvirus bei Hunden. In: Fooks A, Jackson A, Herausgeber. Tollwut: Wissenschaftliche Grundlage der Krankheit und ihrer Behandlung. 2020. S. 655–670.

19. Jemberu WT, Molla W, Almaw G, Alemu S. Inzidenz von Tollwut bei Menschen und Haustieren und das Bewusstsein der Menschen in der Nord-Gondar-Zone, Äthiopien. PLoS Negl Trop Dis. 2013; 7: e2216. https://doi. org/10.1371/journal.pntd.0002216 PMID: 23675547

20. Cleaveland S, Kaare M, Tiringa P, Mlengeya T, Barrat J. Eine Impfkampagne gegen Tollwut bei Hunden im ländlichen Afrika: Auswirkungen auf die Häufigkeit von Tollwut bei Hunden und Verletzungen durch Hundebisse bei Menschen. Impfung. 2003; 21: 1965–1973. https://doi.org/10.1016/s0264-410x(02)00778-8 PMID: 12706685

21. Cleaveland S, Barrat J, Barrat MJ, Selve M, Kaare M, Esterhuysen J. Eine Tollwut-Serosurvey bei Haushunden im ländlichen Tansania: Ergebnisse eines schnellen Fluoreszenzfokus-Hemmungstests (RFFIT) und eines Flüssigphasen-Blockierungs-ELISA, der in verwendet wird parallel. Epidemiol-Infektion. 1999; 123: 157–164. https://doi.org/10.1017/ s0950268899002563 PMID: 10487652

22. Prager KC, Mazet JAK, Dubovi EJ, Frank LG, Munson L, Wagner AP, et al. Tollwutvirus und Hundestaupevirus bei wilden und heimischen Fleischfressern im Norden Kenias: Sind Haushunde das Reservoir? Ökogesundheit. 2012; 9: 483–498. https://doi.org/10.1007/s10393-013-0815-9 PMID: 23459924

23. Bahloul C, Taieb D, Kaabi B, Diouani MF, Hadjahmed SB, Chtourou Y, et al. Vergleichende Bewertung spezifischer ELISA- und RFFIT-Antikörpertests zur Beurteilung der Immunität von Hunden gegen Tollwut. Epidemiol-Infektion. 2005; 133: 749–757. https://doi.org/10.1017/s095026880500381x PMID: 16050522

24. Laurenson K, Esterhuysen J, Stander P, Van Heerden J. Aspekte der Tollwut-Epidemiologie im Tsumkwe-Distrikt, Namibia. Onderstepoort J Vet Res. 1997; 64: 39–45. PMID: 9204502

25. Kayali U, Mindekem R, Ye´madji N, Oussigue´re´ A, Naa¨ssengar S, Ndoutamia AG, et al. Inzidenz von Tollwut bei Hunden in N'Djame´na, Tschad. Vorheriger Tierarzt Med. 2003; 61: 227–233. https://doi.org/10.1016/j. verhindert.2003.07.002 PMID: 14554145

26. Kitala PM, McDermott JJ, Kyule MN, Gathuma JM. Gemeindebasierte aktive Überwachung auf Tollwut im Distrikt Machakos, Kenia. Vorheriger Tierarzt Med. 2000; 44: 73–85. https://doi.org/10.1016/s0167-5877(99) 00114-2 PMID: 10727745

27. Brunker K, Lemey P, Marston DA, Fooks AR, Lugelo A, Ngeleja C, et al. Landschaftsmerkmale, die die lokale Übertragung einer endemischen Zoonose bestimmen: Tollwutvirus bei Haushunden. Mol Ecol. 2018; 27: 773– 788. https://doi.org/10.1111/mec.14470 PMID: 29274171

28. Beyer HL. Epidemiologische Modelle der Tollwut bei Haushunden: Dynamik und Kontrolle. Ph.D., Universität Glasgow. 2010. Verfügbar: https://eleanor.lib.gla.ac.uk/record=b2768008

29. Blackwood JC, Streicker DG, Altizer S, Rohani P. Klärung der Rolle von Immunität, Pathogenese und Einwanderung für die Tollwutpersistenz bei Vampirfledermäusen. Proc Natl Acad Sci. 2013; 110: 20837–20842. https://doi.org/10.1073/pnas.1308817110 PMID: 24297874

30. Coleman PG, Dye C. Impfschutz erforderlich, um Ausbrüche von Hundetollwut zu verhindern. Impfung. 1996; 14: 185–186. https://doi.org/10.1016/0264-410x(95)00197-9 PMID: 8920697

31. Rupprecht CE, Hanlon CA, Hemachudha T. Tollwut erneut untersucht. Lancet Infect Dis. 2002; 2: 327–343. https://doi.org/10.1016/s1473-3099(02)00287-6 PMID: 12144896 32. Constantine DG. Übertragung der Tollwut auf dem Weg ohne Biss. Vertreter des öffentlichen Gesundheitswesens 1962; 77: 287–289. PMID: 13880956

33. Delpietro H, Segre L, Marchevsky N, Berisso M. Tollwutübertragung auf Nagetiere nach Aufnahme von natürlich infiziertem Gewebe. Medicina (Mexiko). 1990; 50: 356–360. PMID: 2130231

34. Morters MK, Restif O, Hampson K, Cleaveland S, Wood JLN, Conlan AJK. Evidenzbasierte Bekämpfung der Tollwut bei Hunden: eine kritische Überprüfung der Reduzierung der Populationsdichte. J Anim Ecol. 2013; 82: 6–14. https://doi. org/10.1111/j.1365-2656.2012.02033.x PMID: 23004351

35. Townsend SE, Sumantra IP, Pudjiatmoko, Bagus GN, Brum E, Cleaveland S, et al. Entwicklung von Programmen zur Eliminierung der Tollwut bei Hunden auf Inseln: Bali, Indonesien als Fallstudie. PLoS Negl Trop Dis. 2013; 7: e2372. https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0002372 PMID: 23991233

36. Cliquet F, Verdier Y, Sagne´ L, Aubert M, Schereffer JL, Selve M, et al. Neutralisierende Antikörpertitration in 25,{2}} Seren von Hunden und Katzen, die in Frankreich gegen Tollwut geimpft wurden, im Rahmen der neuen Vorschriften, die eine Alternative zur Quarantäne bieten. Rev Sci Tech Int Off Epizoot. 2003; 22: 857–866. https://doi. org/10.20506/rs.22.3.1437 PMID: 15005543

37. Minke JM, Bouvet J, Cliquet F, Wasniewski M, Guiot AL, Lemaitre L, et al. Vergleich der Antikörperreaktionen nach der Impfung mit zwei inaktivierten Tollwutimpfstoffen. Tierarzt Mikrobiol. 2009; 133: 283–286.

38. Tepsumethanon W, Polsuwan C, Lumlertdaecha B, Khawplod P, Hemachudha T, Chutivongse S, et al. Immunantwort auf Tollwutimpfung bei thailändischen Hunden: Ein vorläufiger Bericht. Impfung. 1991; 9: 627–630. https://doi.org/10.1016/0264-410x(91)90186-a PMID: 1950096

39. Dodds WJ, Larson LJ, Christine KL, Schultz RD. Dauer der Immunität nach Tollwutimpfung bei Hunden: Die Forschungsstudie des Rabies Challenge Fund. Kann J Vet Res. 2020; 84: 153–158. PMID: 32255911

40. Moore MC, Davis RD, Kang Q, Vahl CI, Wallace RM, Hanlon CA, et al. Vergleich der anamnestischen Reaktionen auf die Tollwutimpfung bei Hunden und Katzen mit aktuellem und veraltetem Impfstatus. J Am Vet Med Assoc. 2015; 246: 205–211. https://doi.org/10.2460/javma.246.2.205 PMID: 25554936

41. Coyne MJ, Burr JHH, Yule TD, Harding MJ, Tresnan DB, McGavin D. Dauer der Immunität bei Hunden nach Impfung oder natürlich erworbener Infektion. Tierarztempfehlung. 2001; 149: 509–515. https://doi.org/10.1136/vr. 149.17.509 PMID: 11708635

42. Woodroffe R, Donnelly CA. Kontaktrisiko zwischen dem gefährdeten afrikanischen Wildhund Lycaon pictus und Haushunden: Möglichkeiten der Übertragung von Krankheitserregern. J Appl Ecol. 2011; 48: 1345–1354. https://doi. org/10.1111/j.1365-2664.2011.02059.x

43. Laager M, Mbilo C, Madaye EA, Naminou A, Le´chenne M, Tschopp A, et al. Die Bedeutung der Kontaktnetzwerkstrukturen der Hundepopulation bei der Tollwutübertragung. PLoS Negl Trop Dis. 2018; 12: e0006680. https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0006680 PMID: 30067733

44. Ferguson EA, Hampson K, Cleaveland S, Consunji R, Deray R, Friar J, et al. Heterogenität bei der Ausbreitung und Bekämpfung von Infektionskrankheiten: Konsequenzen für die Ausrottung der Tollwut bei Hunden. Sci Rep. 2015; 5: 18232. https://doi.org/10.1038/srep18232 PMID: 26667267

45. Bourhy H, Nakoune´ E, Hall M, Nouvellet P, Lepelletier A, Talbi C, et al. Aufdeckung der mikroskaligen Signatur der Übertragung endemischer Zoonosekrankheiten in einer afrikanischen städtischen Umgebung. Plus Pathog. 2016; 12: e1005525. https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1005525 PMID: 27058957

46. ​​Zentrum für internationales geowissenschaftliches Informationsnetzwerk. Gridded Population of the World, Version 4 (GPWv4): Population Count, Revision 11. Palisades, NY: NASA Socioeconomic Data and Applications Center (SEDAC); 2018. https://doi.org/10.7927/H4JW8BX5

47. Geodaten und Karten – Mpala. [zitiert am 9. März 2021]. Verfügbar: https://mpala.org/data/spatial-data-andmaps/

48. Widgren S, Bauer P, Eriksson R, Engblom S. SimInf: Ein R-Paket für datengesteuerte stochastische Krankheitsausbreitungssimulationen. ArXiv160501421 Q-Bio-Stat. 2018 [zitiert am 12. November 2020]. Verfügbar: http://arxiv.org/abs/1605.01421

49. Conan A, Akerele O, Simpson G, Reininghaus B, Rooyen J van, Knobel D. Populationsdynamik von eigenen, freilaufenden Hunden: Implikationen für die Tollwutbekämpfung. PLoS Negl Trop Dis. 2015; 9: e0004177. https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0004177 PMID: 26545242

50. Morters MK, McKinley TJ, Restif O, Conlan AJK, Cleaveland S, Hampson K, et al. Die Demografie freilaufender Hundepopulationen und Anwendungen zur Krankheits- und Populationskontrolle. J Appl Ecol. 2014;

51: 1096–1106. https://doi.org/10.1111/1365-2664.12279 PMID: 25657481 51. Beyer HL, Hampson K, Lembo T, Cleaveland S, Kaare M, Haydon DT. Metapopulationsdynamik der Tollwut und die Wirksamkeit der Impfung. Proc R Soc B Biol Sci. 2011; 278: 2182–2190. https://doi.org/10. 1098/RSPB.2010.2312 PMID: 21159675

52. Laager M, Le´chenne M, Naissengar K, Mindekem R, Oussiguere A, Zinsstag J, et al. Ein Metapopulationsmodell der Tollwutübertragung bei Hunden in N'Djamena, Tschad. J Theor Biol. 2019; 462: 408–417. https://doi. org/10.1016/j.jtbi.2018.11.027 PMID: 30500602

53. Hayman DTS, Luis AD, Restif O, Baker KS, Fooks AR, Leach C, et al. Mütterlicher Antikörper und die Aufrechterhaltung eines Lyssavirus in Populationen saisonal brütender afrikanischer Fledermäuse. Rupprecht CE, Herausgeber. PLUS EINS. 2018; 13: e0198563. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0198563 PMID: 29894488

54. Dimitrov DT, Hallam TG, Rupprecht CE, Turmelle AS, McCracken GF. Integrative Modelle der Fledermaus-Tollwutimmunologie, Epizootiologie und Krankheitsdemographie. J Theor Biol. 2007; 245: 498–509. https://doi.org/ 10.1016/j.jtbi.2006.11.001 PMID: 17184793

55. Gilbert A, Greenberg L, Moran D, Alvarez D, Alvarado M, Garcia DL, et al. Antikörperreaktion von Rindern auf die Impfung mit kommerziellen modifizierten Lebend-Tollwutimpfstoffen in Guatemala. Vorheriger Tierarzt Med. 2015; 118: 36–44. https://doi.org/10.1016/j.prevetmed.2014.10.011 PMID: 25466762

56. Moore SM, Hanlon CA. Tollwutspezifische Antikörper: Messung der Ersatzstoffe für den Schutz vor einer tödlichen Krankheit. PLoS Negl Trop Dis. 2010; 4: e595. https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0000595 PMID: 20231877

57. Ferguson AW, Muloi D, Ngatia DK, Kiongo W, Kimuyu DM, Webala PW, et al. Freiwilligenbasierter Ansatz für Impfkampagnen für Hunde zur Ausrottung der menschlichen Tollwut: Lehren aus Laikipia County, Kenia. PLoS Negl Trop Dis. 2020; 14: e0008260.

For more information:1950477648nn@gmail.com