Multiparametrische MRT des Fortschreitens der Nierenerkrankung bei autosomal-rezessiver polyzystischer Nierenerkrankung (ARPKD): Mausmodell und erste Patientenergebnisse

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EINLEITUNG

Autosomal-rezessive polyzystische Nierenerkrankung(ARPKD) ist eine seltene, aber potenziell tödliche und schnell fortschreitende genetische Störung, die etwa 1/20,000 Kinder betrifft (1,2).ARPKDist typischerweise durch diffuse Nierenmikrozysten gekennzeichnet, die durch Dilatationen der Sammelröhrchen verursacht werden (2). ARPKDFortschreiten der Nierenerkrankungführt bereits in jungen Jahren zu einer nachlassenden Nierenfunktion. Von den 70 Prozent der Patienten mitARPKDdie die Neugeborenenperiode überleben (3), erreichen 40 Prozent das EndstadiumNieren-Krankheit (ESRD) im Alter von 15 Jahren (1,3). Wichtig ist, dass es derzeit keine krankheitsspezifischen Therapien für Patienten mit gibtARPKDüber Nierentransplantation und Dialyse hinaus (1,2,4). Als Ergebnis klinisches Management von chronischenNierenerkrankung(CKD) und seine Komplikationen bleibt die primäre Behandlungsoption für Patienten mitARPKD (1,2,4).

In letzter Zeit wurde gezeigt, dass mehrere neuartige Therapien eine Besserung bewirkenNierenerkrankungin Tiermodellen vonARPKDund andere verwandte Ziliopathien (1,5–9). Ein großes Hindernis für die Durchführung klinischer Studien bei Patienten mit ARPKD ist jedoch das Fehlen sensitiver Messungen der ARPKDFortschreiten der Nierenerkrankungund/oder therapeutische Wirksamkeit (1,4). Leider steigt das Serum-Kreatinin bei Kindern natürlicherweise mit dem Alter an (10,11). Darüber hinaus ist die eGFR relativ unempfindlich, insbesondere für Erkrankungen im Frühstadium, und spiegelt möglicherweise nicht genau die Schwere der Nierenschädigung wider (10,11). Darüber hinaus bei vielen seltenen Erkrankungen wie zARPKD, gibt es im Laufe der Zeit eine signifikante Variabilität der GFR-Abnahmeraten. Eine vorherige StudienprüfungFortschreiten der Nierenerkrankungbei Patienten mit ARPKD fanden heraus, dass die Raten der GFR-Abnahme relativ moderat und auch sehr unterschiedlich über die Patientenpopulation hinweg waren (Mittelwert 6 Prozent / Jahr, Bereich 1–10 Prozent / Jahr) (12). Daher besteht ein klinischer Bedarf, ein sicheres und empfindliches Maß für zu entwickelnFortschreiten der Nierenerkrankung, und schließlich therapeutische Wirksamkeit, für Patienten mitARPKD.

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Die Magnetresonanztomographie (MRT) kann verwendet werden, um hochauflösende Nierenbilder sowohl bei Patienten als auch bei Tiermodellen bereitzustellen. Wichtig ist, dass die MRT in der Lage ist, Bilder mit einer Vielzahl von Weichteilkontrasten zu liefern, die keine ionisierende Strahlung oder injizierbares Kontrastmittel erfordern (13). Die MRT-Beurteilung des Gesamtnierenvolumens (TKV) hat sich bereits als Marker für etabliertFortschreiten der Nierenerkrankungbei Patienten mit autosomal-dominanter PKD (ADPKD). Leider, im Gegensatz zu ADPKD, TKV für Patienten mitARPKDist kein zuverlässiger Krankheitsmarker, da sich die Nierengröße im Laufe der Zeit wie normal stabilisiertNieren-Parenchym wird durch Mikrozysten ersetzt (1,14). In den letzten zehn Jahren wurden quantitative MRT-Techniken wie Diffusions-MRT, Arterial Spin Labeling (ASL) und MRT-Relaxometrie (dh T1- und T2-Mapping) verwendet, um Veränderungen in der Nierenmikrostruktur, Sauerstoffversorgung, Perfusion und Gewebezusammensetzung nichtinvasiv zu beurteilen für eine Vielzahl von akuten und chronischenNierenerkrankungen.Die meisten dieser quantitativen MRT-Techniken wurden jedoch weder in Tiermodellen noch bei Patienten gründlich evaluiertARPKD(1,15–19). In unserer anfänglichen Arbeit im PCK-Rattenmodell von ARPKD haben wir gezeigt, dass die T2--gewichtete MRT zuverlässig gemessen werden kannNieren-zystische Belastung mit fortschreitender ZysteNierenerkrankung(1). Allerdings zystischFortschreiten der Nierenerkrankungin der PCK-Ratte ist überwiegendNieren-Makrozysten. Diese Makrozysten stehen in krassem Gegensatz zu den für Menschen bei ARPKD typischen diffusen NierenmikrozystenNierenerkrankung. Daher haben wir in der aktuellen Studie versucht, die Fähigkeit von T1- und T2-MRT zu bewerten, die Nierenprogression in Ex-vivo-Nieren aus dem bpk-Mausmodell zu bewerten, das diffus zeigtNieren-Zysten im Einklang mit menschlichenARPKD Nierenerkrankung,(9,20–22) mit der Gesamthypothese, dass T1- und T2-MRT-Karten der Nieren empfindliche Beurteilungen zystischer Veränderungen im Zusammenhang mit fortschreitender ARPKD liefern würdenNierenerkrankung. In der zweiten Phase dieser Studie erhielten wir erste In-vivo-T1- und -T2-Bewertungen der Nieren bei einem Patienten mitARPKDund einem gesunden Freiwilligen zum Vergleich mit den präklinischen Befunden unter Verwendung einer neuartigen Magnetresonanz-Fingerabdrucktechnologie (MRF).

Schlüsselwörter:Nierenerkrankung,Nieren-, autosomal rezessive polyzystische Nierenerkrankung, ARPKD, Nierenfunktion, Fortschreiten der Nierenerkrankung

METHODEN

Präklinische MRT-Bewertungen

Tiermodelle—Alle Studien wurden in Übereinstimmung mit den genehmigten Protokollen des Institutional Animal Care and Use Committee an der Cleveland Clinic und der Case Western Reserve University durchgeführt. Bpk-Mauswelpen wurden im Alter von 8 (n=5), 14 (n=5) und 18 (n=3) Tagen durch Ausbluten eingeschläfert, und die Nieren wurden herausgeschnitten und fixiert Methanol. Als Kontrollen wurden auch Nieren von heterozygoten gleichaltrigen Wurfgeschwistern erhalten (8 (n=3), 14 (n=4) und 18 (n=5) Tage alt).

MRT-Akquisitionen—Die vorklinischen MRI-Experimente wurden auf einem 7,0 T Bruker Biospec Kleintier-MRI-Scanner (Bruker, Inc., Billerica, MA) durchgeführt. Sowohl die linke als auch die rechte entfernte Niere von jedem Tier wurden in mit Methanol gefüllten Zentrifugenröhrchen gescannt. Jede Nierenprobe wurde mit der Niere im Isozentrum in einer zylindrischen Sende-/Empfangsvolumenspule von 35- mm positioniert, um eine gleichmäßige Hochfrequenzanregung sicherzustellen. Axiale T2--gewichtete Bilder wurden mit einer Multi-Echo-Spin-Echo-Akquisition erfasst, um die Schichten für die quantitativen MRT-Scans zu positionieren. Hochauflösende koronale T1- und T2-Karten wurden dann für jede Mausniere erhalten. T1-Daten wurden mit einer konventionellen Spin-Echo-Akquisition mit mehreren Wiederholungszeiten (TR=10,000 ms, 5,000 ms, 2,000 ms, 1, 000 ms, 500 ms und 3{{6{0}}0 ms) (23). Zusätzliche T1-Bildgebungsparameter waren: Echozeit (TE)=10,4 ms, Schichtdicke (TH)=1,0 mm, 12 Schichten, Sichtfeld (FOV)=35 × 35 mm, Auflösung in der Ebene=0,273 × 0,273 mm/Pixel, Anzahl der Signalmittelwerte (NSA)=1. Die Gesamterfassungszeit für die T1-Messung betrug 39 Minuten und 54 Sekunden. T2-Daten wurden mit einer Multi-Echo-Spin-Echo-Akquisition erfasst (12 Echos, TE=52 ms, 63 ms, 73 ms, 83 ms, 94 ms, 104 ms, 115 ms, 125 ms, 136 ms, 146 ms, 157 ms und 167 ms) (24). Detaillierte T2-Bildgebungsparameter waren: TR=2, 000 ms, TH=1,0 mm, 12 Schichten, FOV=35 × 35 mm, Auflösung in der Ebene {{65 }}.273 × 0,273 mm/Pixel. Die Gesamterfassungszeit für die T2-Beurteilung betrug 17 Minuten und 4 Sekunden.

Nach Abschluss der vorklinischen MRT-Scans wurden repräsentative Nieren von 8- Tagen und 18- Tagen alten bpk- und gleichaltrigen WT-Wurfgeschwistern in Paraffin eingebettet. Fünf-Mikron-Abschnitte, zentriert an derNieren-Hilus wurden erhalten und mit Hämatoxylin und Eosin (H&E) gefärbt. Schnitte wurden durch Lichtmikroskopie (2-fache Vergrößerung) visualisiert und Bilder mit einer angeschlossenen Digitalkamera aufgenommen und in Adobe Photoshop® importiert.

Bild- und statistische Analyse—Ex-vivo-MRT-Daten wurden zur Offline-Analyse in Matlab (The Mathworks, Natick, MA) exportiert. Quantitative T1- und T2-Karten wurden durch voxelweise lineare Anpassung der Bildgebungsdaten mit dem kleinsten quadratischen Fehler an etablierte monoexponentielle Modelle für magnetische Relaxation (23, 25, 26) erhalten. Die resultierenden Anpassungen wurden visuell untersucht, um die Linearität der Daten sicherzustellen. An jeder Bildgebungsschicht wurde eine manuelle ROI-Analyse (Region-of-Interest) durchgeführt, um den Mittelwert und die Standardabweichungen für die T1- und T2-Daten für jede Nierenschicht zu berechnen. Die Anzahl der Nierenvoxel in jeder Bildgebungsschicht wurde verwendet, um gewichtete Mittelwerte über den Satz von Bildgebungsschichten zu erhalten. Ein Durchschnitt der linken und rechten Nieren von jedem Tier wurde vervollständigt. Das Gesamtvolumen jeder Niere wurde auch aus der ROI-Analyse der T2--gewichteten Bilder berechnet.

Mittlere Nieren-T1- und -T2-Werte für die bpk- und Kontrollmäuse wurden über den Mausstamm und das Alter hinweg unter Verwendung von ungepaarten Student's t-Tests verglichen. Pearson-Korrelationen wurden verwendet, um die Beziehungen zwischen den mittleren T1- und T2-Werten mit dem Nierenvolumen zu bestimmen. Eine zweiseitige Wahrscheinlichkeit von 0,05 ( ) wurde verwendet, um die Signifikanz zu testen.

MRT-Bewertungen der menschlichen NiereAlle Humanbildgebungsstudien wurden in Übereinstimmung mit den genehmigten Protokollen des Institutional Review Board (IRB) an der Cleveland Clinic and University Hospitals – Cleveland Medical Center durchgeführt. Für diese erste Studie rekrutierten wir einen jugendlichen Patienten mit ARPKD und einen jungen erwachsenen Probanden (Alter {{0}}). Die Human-MRT-Studien wurden unter Verwendung eines Siemens Skyra 3,0 Tesla MRI-Scanners (Siemens Healthineers, Erlangen, Deutschland) durchgeführt.

Menschliche Nieren-MRT-Experimente—Jeder Proband wurde in Rückenlage gescannt, wobei sowohl ein Body-Array als auch Spine-Array-Empfangsspulen verwendet wurden, um eine einheitliche Bildqualität über den Nieren des Probanden sicherzustellen. Anfängliche Localizer-HASTE-Bilder (Half-Fourier Acquisition Single-Shot Turbo Spin Echo) wurden während angewiesener Atempausen in allen drei Bildgebungsebenen aufgenommen, um anatomische Bilder sowohl der linken als auch der rechten Niere für eine genaue Schichtpositionierung bei späteren Aufnahmen zu erhalten. T1- und T2-MRT-Daten für jede Niere wurden dann für jede Niere unter Verwendung eines schnellen Magnetresonanz-Fingerabdrucks (MRF) erfasst. Das von Chen, Y. et al. wurde für die Verwendung im Abdomen mit den folgenden Parametern angepasst: TR=5.74 ms, TE=1.00 ms, Flipwinkelbereich=5–12 Grad, TH { {11}},0 mm, Sichtfeld (FOV)=400 × 400 mm, Auflösung in der Ebene=1,3 × 1,3 mm/Pixel, 1728 MRF-Bilder, Erfassungszeit=15 Sekunden (27). Jede MRF-Akquisition führte zu gleichzeitig registrierten T1 und

T2-Karten für eine einzelne bildgebende Schicht (27). Jeder MRF-Bildgebungsschnitt wurde parallel zur Längsachse jeder Niere positioniert. Drei schräge koronale MRF-Bilder wurden sowohl für die linke als auch für die rechte Niere aufgenommen.

Menschenbild und statistische Analyse—Menschliches Bild und statistische Analyse – Die menschlichen MRT-Daten wurden zur Offline-Analyse in Matlab (The Mathworks, Natick, MA) exportiert. Quantitative T1- und T2-Karten für die MRF-Erfassungen wurden erhalten, indem die erfassten MRF-Bildprofile voxelweise mit dem MRF-Wörterbuch abgeglichen wurden, wie zuvor beschrieben (27, 28). Für diese Proof-of-Concept-Studien am Menschen wurden keine weiteren statistischen Berechnungen durchgeführt.

ERGEBNISSE

Repräsentative Karten vonNieren-T1- und T2-Relaxationszeiten sowie H&E-gefärbte Schnitte für eine 18- Tage alte bpk-Maus (A, B, C), eine 8- Tage alte bpk-Maus (D, E, F ) und eine 18- Tage alte WT-Maus (G, H, I) sind in Abbildung 1 dargestellt. Beachten Sie die diffuse zystische Architektur sowie die erhöhte zystische Belastung und das Nierenvolumen für die bpk-Nieren. Die Nieren der bpk-Mäuse zeigen ebenfalls sichtbare Erhöhungen derNieren-T1- und T2-MRT-Werte zwischen 8- Lebenstagen und 18- Lebenstagen wie erwartet aufgrund von ZystenFortschreiten der Nierenerkrankung.

Mittlere Nieren-T1- und -T2-Werte für jede Altersgruppe sowohl für bpk- als auch Wildtyp-Mäuse, aufgetragen als Funktion des Alters, sind in Abbildung 2 dargestellt. Die mittleren T1- und T2-Werte für die bpk-Nieren waren alle signifikant erhöht im Vergleich zu den WT-Nieren bei alle Zeitpunkte bezogen auf das Alter (p < 2="" ×="" 10−10).="" bei="" den="" bpk-mäusen="" wurden="" auch="" bei="" den="" älteren="" nieren="" signifikante="" anstiege="" der="" mittleren="" nieren-t1-="" und="" -t2-werte="" beobachtet="" (t1:="" 8="" vs.="" 18="" tage,="" p="0.018;" t2:="" 8="" vs.="" 14="" tage,="" p="" {{="" 18}}.0002="" und="" 8="" vs.="" 18="" tage,="" p="0.0009)." im="" gegensatz="" dazu="" nahmen="" die="" entsprechenden="" mittleren="" nierenwerte="" bei="" den="" wt-mäusen="" entweder="" mit="" dem="" alter="" ab="" (t1:="" 8="" vs.="" 18="" tage,="" p="0,03)" oder="" veränderten="" sich="" nicht="" signifikant="" (t2:="" alle="" wt-mäuse,="" p=""> 0,13) . Histogramme, die die voxelweise Zusammenstellung der Nieren-T1- und -T2-Werte für bpk- und WT-Kontrollmäuse als Funktion des Alters zeigen, sind in der ergänzenden Abbildung 1dargestellt.

Die mittleren Nieren-T1- und -T2-Werte für bpk-Mäuse und WT-Kontrollmäuse sind ebenfalls als Funktion des Gesamtnierenvolumens aufgetragen (Abbildung 3 A, B). Wie erwartet stiegen die T1- und T2-Werte für die bpk-Nieren mit zunehmendem Nierenvolumen an. Die mittleren Nieren-T1-Werte für die bpk-Mäuse (n=13) führten zu einer signifikanten linearen Korrelation mit dem Gesamtnierenvolumen (R=0.60, p=0.030). Die mittleren Nieren-T2-Werte tendierten zu einer signifikanten Korrelation mit dem Gesamtnierenvolumen (T2: R=0.55, p=0.054). Es wurden keine signifikanten Korrelationen zwischen den MRT-Metriken und dem Gesamtnierenvolumen für die WT-Nieren beobachtet.

Anfängliche T1- und T2-Karten sowohl für den gesunden jungen erwachsenen Freiwilligen als auch für den jugendlichen Patienten mit ARPKD sind in Abbildung 4 dargestellt. Beachten Sie die offensichtliche diffuse zystische Architektur sowie die offensichtliche Größenzunahme der Nieren des Patienten mit ARPKD. Die Nieren des Patienten mit ARPKD zeigen sichtbare Erhöhungen von T1 und T2 im Vergleich zu den Nieren des gesunden Probanden. Insgesamt diese ersten menschlichen MRT-Bewertungen für ARPKDNierenerkrankungstimmen mit den präklinischen Bildgebungsbefunden in den Abbildungen 1–3 überein.

DISKUSSION

In dieser Studie haben wir die Fähigkeit quantitativer MRT-Techniken zur Beurteilung der zystischen Belastung bei ARPKD bewertetNierenerkrankung. Insbesondere bewerteten wir die Fähigkeit der mittleren T1- und T2-MRT der Niere zur Quantifizierung von ZystenFortschreiten der Nierenerkrankungin einem gut etablierten ARPKD-Tiermodell, das eine zunehmend zunehmende Streuung aufweistNieren-Mikrozysten. Wir haben auch erste Proof-of-Concept-Studien an einem Patienten mit ARPKD und einem gesunden Freiwilligen durchgeführt. Die mittleren Nieren-T1 und -T2 für die bpk-Nieren nahmen mit dem Alter signifikant zu, übereinstimmend mit der Histologie, und waren signifikant höher als für die WT-Nieren (Abbildungen 1 und 2). Darüber hinaus zeigten diese beiden MRT-Metriken signifikante (T1) oder nahezu signifikante (T2) Korrelationen mit dem Gesamtnierenvolumen (Abbildung 3). Am wichtigsten war, dass die anfänglichen MRT-Ergebnisse beim Menschen mit diesen präklinischen MRT-Bewertungen übereinstimmten (Abbildung 4). Obwohl zusätzliche longitudinale Bildgebungsstudien bei Patienten mit ARPKD durchgeführt werden müssen, um die Sensitivität und Spezifität dieser MRT-Techniken im Vergleich zu herkömmlichen klinischen Messungen der Nierenfunktion (z. B. Serumkreatinin) vollständiger zu bewerten, handelt es sich bei diesen präklinischen und anfänglichen klinischen MRTs daher Die Ergebnisse legen nahe, dass T1- und T2-MRT verwendet werden könnten, um das Fortschreiten der zystischen Niere bei Patienten mit zu beurteilenARPKD.

Die in dieser Studie verwendeten MRT-Methoden haben eine Reihe von Vorteilen für eventuelle Studien bei Patienten mitARPKD. Erstens sind diese MRT-Techniken nicht-invasiv und erfordern kein injizierbares MRT-Kontrastmittel, was diese Methoden sicher für Längsschnittstudien an pädiatrischen und erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenem MRT machtNierenerkrankung(13). Zweitens sind diese MRT-Methoden quantitativ und liefern daher ein objektives Ergebnismaß, das in zukünftigen klinischen Studien verwendet werden könnte. Drittens erfordern die hierin verwendeten klinischen MRF-Techniken sehr kurze Erfassungszeiten (~15 Sekunden), was zu reduzierten Atembewegungsartefakten führt, wodurch möglicherweise die Notwendigkeit einer tiefen Sedierung oder Vollnarkose für pädiatrische Patienten entfällt. Viertens sind T1- und T2-MRI-Techniken bei praktisch allen modernen menschlichen MRI-Scannern verfügbar. Beispielsweise wurden T1-MRT-Bewertungen in zahlreichen MRT-Studien von Herz, Lunge, Leber und anderen Organen verwendet (29–35). Daher könnten diese Methoden schnell in multizentrischen klinischen Studien implementiert werden, um neue Therapien für ARPKD zu bewerten.

Die MRF-Erfassung, die verwendet wird, um die in Abbildung 4 gezeigten anfänglichen T1- und T2-Karten der menschlichen Niere zu erhalten, bietet auch mehrere Vorteile für zukünftige MenschenARPKDStudien. Diese Methodik wurde erstmals 2013 beschrieben und verwendet eine schnelle a priori-Variation der MRT-Erfassungsparameter (z. B. Anregungskippwinkel), um gewebespezifische MRF-Signalentwicklungsprofile zu generieren. Diese Profile werden dann mit dem am besten passenden theoretischen Signalentwicklungsprofil im MRF-Wörterbuch abgeglichen, um simultane Schätzungen der T1- und T2-Relaxationszeiten für jedes Bildvoxel zu erhalten. Mehrere Studien haben zuvor gezeigt, dass MRF von Natur aus resistent gegen Bewegungsartefakte ist und zu genauen und reproduzierbaren Bewertungen der T1- und T2-Relaxationszeiten für Bildgebungsanwendungen von Gehirn, Niere, Leber und Prostata führt (27,36–39). Für die hier verwendete MRF-Implementierung haben wir eine MRF-Erfassung mit niedrigem Spitzenwinkel verwendet, die genaue T1- und T2-Schätzungen liefert, ohne dass zusätzliche Scans erforderlich sind, um B1-Heterogenitäten zu kompensieren (27, 38). Die niedrigeren Spitzenwinkel begrenzen auch die Abgabe von Hochfrequenzenergie an das Subjekt. Da diese MRF-Akquisition in einem einzigen 15--Sekunden-Atemstillstand für jede Bildschicht abgeschlossen war, waren die T1- und T2-Relaxationszeitkarten frei von Atmungsbewegungsartefakten. Diese T1- und T2-MRT-Untersuchungen können auch mit kombiniert werdenNieren-Perfusionsbeurteilungen oder andere bildgebende Verfahren zur gründlicheren Charakterisierung der ARPKDFortschreiten der Nierenerkrankung (34).

Während diese präklinischen und ersten klinischen MRT-Studien vielversprechend für die Verwendung quantitativer MRT-Methoden zur Beurteilung von ARPKD sindFortschreiten der Nierenerkrankung, hat diese Studie auch einige wichtige Einschränkungen. Die primäre Einschränkung des präklinischen Teils dieser Studie besteht darin, dass die bpk- und WT-Nieren ex vivo gescannt wurden. Es ist allgemein bekannt, dass der Blutfluss die T1- und T2-Werte der Nieren in vivo signifikant verändern kann (40). Als solches ist die Hinzufügung von aNieren-Blut-MRI-Signal würde wahrscheinlich die mittleren Nieren-T1- und -T2-Werte sowohl für die bpk- als auch für die WT-Mäuse verändern. Während jedoch die absoluten Werte für die Ex-vivo-T1- und -T2-Zeiten der Nieren etwas von den In-vivo-Werten abweichen können, sind die Unterschiede in den T1- und T2-Werten zwischen den bpk- und WT-Mäusen sowie die Änderungen in den Nieren-T1- und -T2-Werten mit Alter bleiben bedeutsam. Darüber hinaus besteht das langfristige Ziel dieser Studie darin, MRT-Marker für zystische Erkrankungen zu entwickelnFortschreiten der Nierenerkrankungbei Patienten mitARPKDermöglicht dieser Ex-vivo-Bildgebungsansatz die anfängliche Bewertung dieser T1- und T2-MRT-Techniken in einer sehr kontrollierten Umgebung mit begrenzten Auswirkungen auf bekannte Variablen wie Hydratationsstatus, Herzzeitvolumen und Atembewegung, die zu Verwechslungen mit den Informationen über zystische Erkrankungen führen können MRT-Daten. Das Scannen dieser Nieren ex vivo ermöglicht auch die Erfassung mehrerer MRT-Parameter (T1 und T2) mit sehr hoher Auflösung und Genauigkeit. Daher erfordern die herkömmlichen Spin-Echo-Methoden, die in dieser Studie verwendet werden, um die Ex-vivo-T1- und T2-Karten für die bpk- und WT-Nieren zu erstellen, erhebliche Erfassungszeiten (Gesamtscanzeit=~ 1 Stunde), die nicht praktikabel sind In-vivo-Studien von bpk-Mäusen mit fortgeschrittenenNierenerkrankung.

Letztendlich stimmen diese präklinischen Ex-vivo-MRT-Ergebnisse sowohl mit der Histologie (Abbildung 1) als auch mit den ersten In-vivo-MRT-Bewertungen am Menschen überein (Abbildung 4). Daher unterstützen diese Ex-vivo-MRT-Befunde die Vorstellung, dass T1- und T2-MRT-Beurteilungen nützlich sein können, um ARPKD zu beurteilenFortschreiten der Nierenerkrankungbei Patienten.

Die primäre Einschränkung für die klinischen MRT-Studien ist die kleine Stichprobengröße. Während zusätzliche Patientenscans sicherlich erforderlich sind, belegen diese Proof-of-Concept-Bildgebungsstudien am Menschen, dass die Erstellung hochauflösender, quantitativer Nieren-T1- und T2-MRT-Karten in einem praktischen Zeitrahmen ohne Sedierung bei einem pädiatrischen Patienten machbar ist. Am wichtigsten ist, dass diese und alle anderen MRT-Metriken mit herkömmlichen Messungen von verglichen werden müssenNierenfunktion(z. B. Serum-Kreatinin und -Albumin) sowohl in Querschnitts- als auch in Längsschnitt-Bildgebungsstudien, um den Nutzen dieser MRT-Techniken zur Beurteilung von ARPKD zu bewertenFortschreiten der Nierenerkrankungin multizentrischen klinischen Studien.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass diese präklinische und erste klinische Studie darauf hindeutet, dass die MRT-basierte Nieren-T1- und -T2-Kartierung als nicht-invasive bildgebende Beurteilung von ARPKD verwendet werden könnteNierenerkrankungFortschreiten. Zukünftige longitudinale MRT/MRF-Studien bei Patienten mit ARPKD werden die Sensitivität, Spezifität und Reproduzierbarkeit dieser MRT-Techniken zum Nachweis und Stadieneinteilung von ARPKD weiter evaluierenNierenerkrankung.Bei Erfolg könnten diese nicht-invasiven, quantitativen MRT-Techniken schließlich als Ergebnismessung für klinische Studien zur Bewertung neuartiger Therapeutika zur Begrenzung oder Vorbeugung verwendet werdenFortschreiten der ARPKD-Nierenerkrankung.

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