Nasensprays zur Behandlung von COVID-19: Eine wissenschaftliche Anmerkung

Abstrakt

Das klinische Management von COVID-19 war eine gewaltige Aufgabe. Da es keine spezifische Behandlung gibt, gelten Impfungen als erste Verteidigungslinie. Angeborene Reaktionen und zellvermittelte systemische Immunität, einschließlich Serumantikörpern, standen im Mittelpunkt praktisch aller Studien zur Immunantwort auf COVID-19. Aufgrund der Schwierigkeiten des herkömmlichen Weges wurden jedoch alternative Wege zur Prophylaxe und Therapie zum Gebot der Stunde. Der erste Ort, an dem SARS-CoV-2 befällt, sind die oberen Atemwege. Nasenimpfstoffe befinden sich bereits in unterschiedlichen Entwicklungsstadien. Neben prophylaktischen Zwecken kann die Schleimhautimmunität auch für therapeutische Zwecke genutzt werden. Der nasale Weg zur Medikamentenverabreichung bietet viele Vorteile gegenüber dem herkömmlichen Weg. Sie bieten nicht nur eine nadelfreie Verabreichung, sondern können auch selbst verabreicht werden. Sie stellen einen geringeren logistischen Aufwand dar, da keine Kühlung erforderlich ist. Der vorliegende Artikel konzentriert sich auf verschiedene Aspekte von Nasenspray zur Beseitigung von COVID-19.

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Schlüsselwörter

SARS-CoV-2 · Immunität · Nasaler Weg · Nasaler Impfstoff · Nasenspray · Klinische Studien · Geräte

Einführung

Im Dezember 2019 wurden in Wuhan, China, Fälle von Lungenentzündung unbekannter Ursache gemeldet, bei denen es sich um das schwere Coronavirus des akuten respiratorischen Syndroms-2 (SARS CoV-2) handelte. Aufgrund der weitverbreiteten Übertragung von SARS-CoV-2 und Tausenden Todesopfern erklärte die Weltgesundheitsorganisation (WHO) am 12. März 2020 eine Pandemie. Die durch das SARS-CoV-2-Virus verursachte Krankheit war namens Coronavirus-Krankheit-2019 (COVID-19) [1, 2]. Bis Dezember 2019 wurden insgesamt sechs Coronaviren (CoV)-Stämme identifiziert, die Menschen infizieren und zu Atemwegserkrankungen führen können. Die CoVs HCoV229E, HCoVOC43, HCoVNL63 und HKU1 verursachten im Allgemeinen leichte Erkrankungen der oberen Atemwege mit sporadisch schwerwiegenden Infektionen bei Säuglingen, jüngeren Kindern und älteren Menschen [3]. Allerdings infizieren SARS-CoV und das Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus (MERS-CoV) die unteren Atemwege, was bei Menschen zu schweren und lebensbedrohlichen Atemwegserkrankungen führt. Es ist bekannt, dass SARS-CoV und MERS-CoV von Fledermäusen auf Palmzibetkatzen, Dromedarkamele und anschließend auf den Menschen übertragen wurden [4].

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Aufgrund der schnellen Mutations- und Übertragungsrate von CoVs müssen die verfügbaren Medikamente und Impfstoffe ständig aktualisiert werden, da die Wirksamkeit der Antikörperneutralisierung mit jeder neuen Variante dramatisch abnimmt. Es ist bekannt, dass RNA-Viren im Vergleich zu DNA-Viren schneller mutieren. Es gibt anhaltende Berichte über mehrere Mutationen im SARS-CoV-2-Spike (S)-Protein-Gen [5]. Die Leichtigkeit, mit der sich SARS-CoV-2 von einem Wirt auf einen anderen übertragen kann, bietet ihm weitere Möglichkeiten zur Mutation. Kenntnisse über die Sequenzierung helfen bei der Suche nach neu entwickelten SARS-CoV-2-Varianten und Mutationen, die mit Veränderungen der Viruseigenschaften in Zusammenhang stehen könnten. Im aktuellen Szenario von COVID-19 besteht der vielversprechendste Ansatz zur Ausrottung des Virus darin, die Übertragung des Virus durch erworbene Immunität in der Gemeinschaft durch die Verabreichung von COVID-19-Impfstoffen zu verhindern [6]. Die Initiative zur Impfstoffentwicklung in der Phase der COVID{9}}-Pandemie war im Vergleich zu herkömmlichen Impfstoffen hinsichtlich Größe, Tempo und Vertriebsnetz außergewöhnlich [7]. Die Kategorien der COVID-19-Impfstoffe lassen sich in vier Kategorien einteilen: ganze Viren, proteinbasierte Impfstoffe, virale Vektoren und nukleinsäurebasierte Impfstoffe [8]. Es besteht jedoch weiterhin große Unsicherheit hinsichtlich der aktuellen, schnelleren Entwicklung des COVID-Impfstoffs. Die Massenproduktion des COVID-19-Impfstoffs war eine Herausforderung. Auch die kurze Haltbarkeit und besondere Temperaturbedingungen bei der Lagerung sind ein Problem bei Impfstoffen. Es ist schwierig, die begrenzte Kapazität des Kühlkettensystems für die Lagerung von Impfstoffen einzuhalten [9]. Daher können weitere Impfinstrumente wie Nadeln und Spritzen eingesetzt werden, um die Impfstoffversorgung zu begrenzen. Die Anzahl der Dosen, die eine Durchstechflasche bieten kann, hängt von der Spritzen-Nadel-Kombination, den Fähigkeiten der Impfärzte usw. ab. Unsicherheiten bei der Anzahl der Dosen können eine Herausforderung bei der Planung von Impfkampagnen darstellen. Die Nachfrage nach COVID-19-Impfstoffen übersteigt das Angebot, dennoch kann die Schwankung der Nachfrage in der Verschwendung von Impfstoffdosen gipfeln. Es lassen sich viele Fälle anführen, in denen Impfstoffe verworfen wurden, da weniger Kandidaten als erwartet zur Impfung erschienen [8].

Die Impfzurückhaltung ist einer der Faktoren, die die Nachfragevariabilität beeinflussen. Laut der von Yigit et al. durchgeführten Umfrage kann die Impfskepsis auf verschiedene soziale, politische, wirtschaftliche, religiöse und kulturelle Faktoren zurückgeführt werden. Die Studie ergab auch eine Neigung der Teilnehmer zu inländischen Impfstoffen im Vergleich zu ausländischen [10]. Wie aus der Fachliteratur hervorgeht, sind einige der Gründe für die Impfzurückhaltung Skepsis gegenüber den Vorteilen von Impfungen, unerwartete zukünftige Folgen, die Neigung zu einer natürlichen Immunität usw. Einer der Gründe ist neben der Zurückhaltung auch Impfmüdigkeit, da Impfstoffe in mehreren Dosen verabreicht werden. Die Kosten für Impfungen sind ein weiteres Hindernis, das die Nachfrage nach Impfstoffen begrenzt. Laut der Umfrage von Tagoe und Forschern ist die COVID-19-Impfkampagne (aufgrund höherer Kosten) in mehrfacher Hinsicht auf Länder mit niedrigem mittlerem Einkommen beschränkt [11]. Mangelnde Koordination, schlechte Telekommunikation und Internetverbindung bei der Verteilung und Überwachung von Impfstoffen können ein Hindernis für eine schlechte Überwachung von Impfprogrammen darstellen. Da die Impfstoffe injiziert werden müssen, ist geschultes Personal erforderlich, und daher war eine unzureichende Anzahl geschulter Gesundheitsdienstleister ein weiteres Hindernis für die Impfstoffverabreichung [12]. Angesichts der Probleme mit injizierbaren Impfstoffen und der höchsten SARS-CoV-2-Viruslast in der Mundhöhle stellen Nasen- oder Mundsprays eine vielversprechende Alternative zur Reduzierung der Übertragung infektiöser Viruslast dar [13]. Hier überprüfen wir die Verwendung derzeit auf dem Markt befindlicher Nasensprays, die bei der Inaktivierung von SARS-CoV nützlich sein können-2.

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Nasaler Weg zur Behandlung von COVID-19

Das Nasenepithel ist der primäre Ort der SARS-CoV-2-Infektion, die sich weiter auf die Atemwege ausbreitet, wo eine hohe Viruslast festgestellt wird [14, 15]. Die Nasenzellen des olfaktorischen Neuroepithels enthalten reichlich Angiotensin-Converting-Enzym-2-Protein (ACE2), das 200- bis 700-mal größer ist als andere Nasenzellen [16]. Eine nasale Impfung kann Immunität in entfernten Schleimhautorganen bewirken. Die nasale Impfung verhindert das Eindringen von Krankheitserregern in den Körper, indem sie eine bestimmte Immunantwort im Schleimhautgewebe auslöst. Die Schleimhautimmunität der Nasenhöhle wird durch nasal-assoziiertes Lymphgewebe induziert [17], bei dem es sich um ein organisiertes Schleimhautimmunsystem handelt, das aus B- und T-Lymphozyten sowie Antigen-präsentierenden Zellen besteht [18]. Eine Epithelschicht, die Gedächtniszellen (M) enthält, die eine entscheidende Rolle bei der Antigenaufnahme aus der Schleimhaut spielen, schützt dieses Schleimhautimmunsystem. Dies unterstützt die schnelle Aufnahme des Impfstoffs in den Kreislauf und erhöht seine Wirksamkeit [19–21]. In klinischen Studien der Phasen I und II am Menschen wurde gezeigt, dass intravenös verabreichte IgG1-Isotyp-neutralisierende monoklonale Antikörper nur unzureichend in Schleimhautgewebe eindringen [22]. Die Antikörpertiter in der Lunge waren 200–500-mal niedriger als im Serum [23]. Auch die hochdosierte intravenöse Verabreichung von IgG1-Isotyp-neutralisierenden monoklonalen Antikörpern erzielte keine wirksame antivirale Wirkung auf die Atemwege. Die intravenöse Verabreichung von Arzneimitteln führt zu einer Verdünnung der Arzneimittelkonzentration im Plasma [24]. Zur Behandlung mukosaler Virusinfektionen ist die Verabreichung über die Schleimhaut eine mögliche Alternative zur intravenösen Infusion. Intranasale verabreichte Antikörper zielen hauptsächlich auf das Atmungssystem ab und zirkulieren langfristig in der Nasenhöhle und der Lunge [14, 25]. Während des Ausbruchs hochansteckender Krankheiten können Angehörige der Gesundheitsberufe wie Apotheker oder Krankenpfleger Massenimpfungen durchführen, wenn invasive Schleimhautwege wie intranasale Wege als nadelfreier Impfansatz gewählt werden. Impfstoffe in Form von Flüssigkeiten und Trockenpulverformulierungen können intranasal verabreicht werden. Bei solchen Formulierungen gibt es keine Transport- und Verschwendungsprobleme und sie bleiben auch ohne Kühlkettenanforderungen relativ stabil. In den Nasenschleimhäuten sind zahlreiche Mikrovilli vorhanden, die die Oberfläche und die Blutversorgung für die Absorption vergrößern, was zu einer schnell einsetzenden Immunantwort führt [26]. Aufgrund der einfachen Verabreichung, der erschwinglichen Kosten und der bequemen Entsorgung kann eine gute Patientencompliance erreicht werden. Bei intranasaler Verabreichung kann die gewünschte Wirkstoffkonzentration im Zentralnervensystem über die poröse Cribriforme-Platte erreicht werden, bei der es sich um einen anatomisch porösen Knochen in der oberen Nasenhöhle handelt. Wenn ein Medikament in die Gehirn-Rückenmarks-Flüssigkeit injiziert wird, senken außerdem die Arachnoidalzotten, die in den venösen Kreislauf abfließen, die Konzentration des Medikaments. Daher ist die intranasale Verabreichung von Medikamenten bei neurologischen Symptomen von COVID von Vorteil-19. Weitere Vorteile sind das Fehlen systemischer Nebenwirkungen, die gezielte Medikamentenabgabe an das Zentralnervensystem, keine venöse Drainage oder Verdünnung im Plasma, wodurch die Dosis gesenkt wird, die Abgabe in verdampfter Form, um die poröse Siebplatte zu erreichen und so die Integrität des Blutes aufrechtzuerhalten –Hirnschranke [27].

Rolle von sekretorischem IgA und IgG bei der Sterilisierung der Atemwege

Das erste Ereignis in der Pathogenese entzündlicher Atemwegserkrankungen wird durch einen Anstieg der bakteriellen IgA1-Protease ausgelöst, der die Immunbarriere der Nasenschleimhaut in einer bestimmten Region stört. [28, 29]. Zunächst werden lokale polymere IgA-Antikörper sezerniert, die die Bindung des Erregers an die Rezeptoren des Nasenepithels blockieren [21]. Gleichzeitig werden die mit Antigenen beladenen dendritischen Zellen (DC) reif und wandern in Richtung der follikulären B-Zell- und interfollikulären T-Zellbereiche. Hier setzen sie naive T-Zellen in der Nähe Antigenen aus und lösen so den Beginn einer adaptiven zellulären Immunität aus [22]. Aktivierte T-Zellen und B-Lymphoblasten bewegen sich durch den Blutkreislauf und tragen nach Aktivierung durch Antigene zur systemischen Immunität bei. Darüber hinaus verbreitet das gemeinsame Schleimhautimmunsystem, das induktive Schleimhautstellen mit Effektorstellen verbindet, vorbereitete Immunzellen [30]. In einer Studie waren IgG-Antikörper gegen das SARS-CoV-2-Spike-Protein doppelt so wirksam wie Plasma-IgA. Als vorherrschender Antikörpertyp im Nasopharynx waren IgA-Dimere jedoch 15-mal wirksamer gegen dasselbe Ziel als IgA-Monomere. Daher kann dimeres IgA besonders nützlich für die Wirksamkeit der Impfung und die Prävention gegen SARS-CoV sein-2 [31].

Die Virusinfektion von Epithelzellen im Nasenrachenraum beginnt als Interaktion der Rezeptorbindungsdomäne von S-Protein und ACE-2 [32–35]. SARS-CoV-2 wird auf andere Epithelzellen übertragen, die ACE-2 exprimieren, insbesondere im Darm und in der Lunge. Diese Gewebe, die in Nasopharynx-, Darm- und Bronchial-assoziiertes Lymphgewebe eingeteilt werden, sind dicht mit Lymphzellen gepackt. Diese Lymphgewebe werden gezielt von inhalierten Impfstoffen angegriffen, die sich nachweislich als wirksamer bei der Abtötung von SARS-CoV-2 erwiesen haben [36]. Sowohl die oberen als auch die unteren Atemwege weisen aus Plasma gewonnenes IgG auf. IgG verursacht Entzündungen, indem es das Komplementsystem, Phagozyten wie Neutrophile und Makrophagen sowie natürliche Killerzellen (NK) induziert. Eine wesentliche Funktion von IgG in den unteren Atemwegen ist seine spezielle Wirkung gegen Bakterien oder Antigene. IgG2 ist besonders wichtig als Reservoir für Antikörper gegen zahlreiche weit verbreitete Bakterien, die Lungenentzündungen verursachen. Die spezifische Aktivität oder Affinität von IgG-Antikörpern für Mikroorganismen führt zu einer Opsonisierung oder Beschichtung des Mikroorganismus, gefolgt von einer Interaktion mit seiner Komplementkaskade. Diese führen zu einer Lyse, die den Mikroorganismus direkt abtöten oder dazu führen kann, dass ein Alveolarmakrophagen ihn innerhalb der Zelle phagozytiert und zerstört. Das Komplementprotein C3b könnte als zusätzliches Opsonin wirken, das die Adhäsion von Phagozyten an einen Membranrezeptor verstärkt und dadurch die Aufnahme von Antikörpern fördert. Dieser opsonische Antikörper, der von den Fresszellen eines Teils einer Zelle aufgenommen wird, kann darüber hinaus dabei helfen, Mikroorganismen intrazellulär abzutöten. Die Opsonisierung von Mikroorganismen kann durch Antikörper, sogenannte Immunopsonine, sowie durch Tensid- und Fibronektinfragmente, sogenannte Nichtimmunopsonine, erfolgen [37–39]. Im Vergleich zur Absorption nichtopsonisierter oder unbeschichteter Bakterien ist die phagozytische Aufnahme lebensfähiger Bakterien mit einer IgG-Antikörperhülle in Alveolarmakrophagen viel höher [40].

Nasenzyklus und Nasenerkrankung

Die Nasenhöhle ist die erste Verteidigungslinie gegen Atemwegsinfektionen und auch ein Vermittler für die Atemwegspassage. Die Nasengänge sind symmetrisch und bestehen sowohl aus knöchernen als auch aus knorpeligen Teilen. Die Nasenklappe, der kleinste Teil des Nasenschlauchs, sorgt für den Widerstand des Nasenluftstroms. Sympathische Innervation und Tonus in den venösen Sinusoiden regulieren aktiv die Breite der Nasenhöhle. Der Nasenzyklus (NC) ist die impulsive verstopfte und nicht verstopfte Nasenschleimhaut, die tagsüber auftritt, mit verstopfter Nasenschleimhaut auf jeder Seite, gefolgt von nicht verstopfter Nasenschleimhaut auf der gegenüberliegenden Seite. NC kann nur bei Patienten mit Septumdeviation und Rhinitis beobachtet werden [41]. Das venöse Schwellkörpergewebe in der Submukosa der Nasenmuschel und des Septums weitet sich während des Nasenzyklus aus oder verengt sich. Der Luftstrom durch die beiden Nasengänge ist typischerweise ungleichmäßig, wenn die Nase mit einer Virusinfektion infiziert ist und wenn sich der Körper in Rückenlage befindet und die Asymmetrie verstärkt ist [42]. Es gibt vier verschiedene Arten von NC-Mustern: klassisch (wechselseitige Stauungs-/Entstauungsänderungen, konstantes Gesamtvolumen); parallel (Verstopfung/Entstauung tritt gleichzeitig in den Nasenhöhlen auf); unregelmäßig (wechselseitige Veränderung des Nasenvolumens ohne spezifisches Muster und konstantes Gesamtnasenvolumen); und azyklisch (das gesamte Nasenvolumen in den Nasenlöchern unterscheidet sich nicht) [43].

Nasenerkrankung

Nasensymptome wie Niesen, Juckreiz, Rhinorrhoe und verstopfte Nase werden als Rhinitis bezeichnet. Verschiedene Typen sind allergische Rhinitis, infektiöse Rhinitis und nicht-allergische, nicht-infektiöse Rhinitis [44].

Infektiöse Rhinitis

Akute virale Rhinitis ist eine Infektion der oberen Atemwege und wird häufig durch Rhinoviren, Coronaviren, Adenoviren, Influenza, Parainfluenza, respiratorische Synzytialviren und Enteroviren verursacht. Diese Viren haben die Fähigkeit, enge Verbindungen von Epithelzellen zu zerstören, ihre Schichten aufzubrechen, in Epithelzellen einzudringen und die Stoffwechselaktivität der Wirtszelle zu regulieren, sie für ihr eigenes Wachstum zu nutzen und zu einer Nekrose der Wirtszellen zu führen [44]. Wenn eine Person eine Infektion der oberen Atemwege (URTI) erleidet, werden eine verstopfte Nase und spontane und reziproke Veränderungen des Nasenluftwegwiderstands viel deutlicher. Der einseitige Nasenwiderstand bei URTI-Patienten ist deutlich ausgeprägter als der einseitige Widerstand bei gesunden Personen. Aufgrund des erhöhten maximalen einseitigen Nasenluftwegwiderstands kommt es zu einer starken Verstopfung der Nasengänge und häufig zu einem völligen einseitigen Verschluss [41].

Allergischer Schnupfen

Allergene sind Proteine, die in in der Luft befindlichen Partikeln wie Pollen, Milben, Insektenausscheidungen, Tierhaaren und Schimmelpilzen vorkommen und allergische Rhinitis verursachen. Eine Vielzahl von Umweltallergenen kann eine allergische Rhinitis auslösen, die als IgE-vermittelte Überempfindlichkeitsreaktion vom Typ I gekennzeichnet ist. Zu den Anzeichen einer allergischen Rhinitis zählen Schnupfen, verstopfte Nase, eine kratzende Nase und Niesen, das an zwei oder mehr aufeinanderfolgenden Tagen länger als eine Stunde anhält. Asthma und Konjunktivitis sind häufige Erkrankungen, die mit allergischer Rhinitis einhergehen. Es wurde gezeigt, dass Rhinitis die NC-Expression beeinträchtigt. Eine Entzündung der Nasenschleimhaut führt zu einem Widerstand gegen die Gefäßerweiterung und erhöht somit den Druck in den Nebenhöhlen, was zu einer verstopften Nase führt. Die Häufigkeit der periodischen reziproken Veränderungen der Nasenluftwege führt zu einer zunehmenden einseitigen Verstopfung der Nase; Bei allergischer Rhinitis steigt die Resistenz [44].

Nichtallergische Rhinitis

Chronische nichtallergische Rhinitis ist durch einen Verlust der endonasalen Infektion und systemische allergische entzündliche klinische Symptome gekennzeichnet. Eine entzündete Nasenschleimhaut verursacht Symptome wie eine verstopfte Nase, Rhinorrhoe (hinter oder vorne), Niesen oder Nasenjucken, die als chronische Rhinitis bekannt sind. Patienten, die an nicht-allergischer Rhinitis leiden, können in medikamenteninduzierte, hormonell bedingte, senile oder geriatrische, gustatorische, berufsbedingte, idiopathische und atrophische Rhinitis eingeteilt werden [44].

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Nasenspray zur COVID-19-Impfung

Inmitten der COVID{0}}-Pandemie wurden mehrere intramuskuläre Impfstoffe entwickelt, zugelassen und eingeführt. Herkömmliche Impfstoffe weisen jedoch Nachteile auf, darunter Schwierigkeiten bei der Lagerung und die Zurückhaltung gegenüber Nadelimpfmethoden. Da die Nase der Ausgangspunkt für die Replikation und Übertragung des Virus ist, können nasal inhalierte Impfstoffe als vielversprechende Alternative zur Stimulierung der Immunität angesehen werden. Im Vergleich zu herkömmlichen Verabreichungswegen kann die nasale Verabreichung sowohl topische als auch systemische Immunreaktionen auslösen [45]. Darüber hinaus würde eine direkte Stärkung der Immunität in der Nase die Ausbreitung des Virus auf andere Personen verringern. Nasenspray-Impfstoffe könnten in Entwicklungsländern als günstigere Option angesehen werden [46].

Hindernisse für die Entwicklung eines nasalen Impfstoffs

Ein nasaler Impfstoff sollte Antigene zur Auslösung einer spezifischen adaptiven Immunantwort und Immunstimulanzien enthalten, die das angeborene Immunsystem aktivieren können. Darüber hinaus wäre eine Vorrichtung zur effektiven Bereitstellung von Inhalten erforderlich. Damit der Impfstoff über die Schleimhautschicht aufgenommen werden kann, muss der nasale Impfstoff die Nasenbarriere, also klebrige Schleimhäute und Flimmerhärchen, überwinden. Die mukoziliäre Clearance führt zu einer verminderten Impfstoffabsorption. Bei intranasaler Verabreichung löst der Impfstoff mit größerer Wahrscheinlichkeit Th17-Immunreaktionen aus, was die Eliminierung von SARS-CoV-2 aus der Lunge behindern kann [45]. Ein weiteres Hindernis ist die Notwendigkeit eines einzigartigen Verabreichungsgeräts, das eine finanzielle Verpflichtung bei der Formulierung von Impfstoffen mit sich bringen kann [47]. Darüber hinaus sollte der Impfstoffinhalt mit verschiedenen Hilfsstoffen kompatibel sein, die im intranasalen Impfstoff verwendet werden [48]. Damit ein Nasenimpfstoff erfolgreich ist, sollte er in der Lage sein, die oben genannten Herausforderungen zu bewältigen.

Hilfsstoffe und Liefersysteme

Impfstoffformulierungen enthalten verschiedene Wirkstoffe wie Stabilisatoren, Kryoschutzmittel, Antibiotika usw., die die Immunogenität und Wirksamkeit von Impfstoffen ergänzen. Neuerdings werden je nach Formulierungsart auch Nanoträger eingearbeitet. Was die Stabilität des Nasenimpfstoffs betrifft, sind die Lagertemperatur und der pH-Wert von größter Bedeutung. Stabilisatoren tragen zur Verbesserung der Thermostabilität des Impfstoffs bei. Weit verbreitete nasale Impfstoffstabilisatoren sind Arginin, hydrolysierte Schweinegelatine, Mononatriumglutamat, Gelatine, Saccharose, Sorbitol, L-Alanin und Tricin [49]. Zu den am häufigsten verwendeten Schleimhautadjuvantien zur Förderung der Schleimhautimmunisierung, insbesondere über den intranasalen Weg, gehören hitzelabiles Enterotoxin, a-Galactosylceramid (aGalCer)-Chitosan und Choleratoxin. Toll-like-Rezeptor-Agonisten wurden als Schleimhautadjuvantien untersucht, darunter Monophosphoryl-Lipid A, Makrophagen-aktivierendes Lipopeptid und Cytosin-Phosphat-Guanin [50].

Nasenimpfstoffe

Lactobacillus, ein Probiotikum, das häufig bei der Fermentation von Joghurt verwendet wird, wurde als Antigenabgabemodus für Nasenspray-Impfstoffe verwendet. Diese Methode induziert lokale Immunantworten und minimiert so den Eintritt und die Replikation von Viren [51]. Mehrere Nasenspray-Impfstoffe sind in Tabelle 1 zusammengefasst [52].

Nasenspray zur Behandlung von COVID-19

Trotz der weltweit steigenden Impfraten scheint sich die Ausbreitung des Virus nicht wie erwartet verlangsamt zu haben. Auch nach einer parenteralen Impfung bleibt die Nase wahrscheinlich weiterhin eine Quelle infektiöser Virusübertragung. Darüber hinaus erschweren die hohen Virusmutationsraten die Prophylaxe. Neben der Prophylaxe kommt der Behandlung eine ebenso große Bedeutung zu, die jedoch begrenzt ist [53]. Derzeit werden antivirale Medikamente wie Hydroxychloroquin, Remdesivir, Lopinavir und unterstützende Mittel wie Kortikosteroide und Ascorbinsäure eingesetzt. Diese Medikamente werden oral oder intravenös verabreicht. Aufgrund der Tatsache, dass die Nase der erste Ort ist, an dem ein Virus eindringt, ist die Erforschung des pulmonalen Weges zur Medikamentenverabreichung zur Behandlung einer COVID{1}}-Infektion eine attraktive Wahl. Der Ort der Primärinfektion (obere Atemwege und zentrale Lungenluftwege durch Oberflächenkontakt oder Ablagerung inhalierter Tröpfchen), die Entwicklung von COVID-19 und die Biologie der Lungenluftwege spiegeln eine plausiblere Abhilfestrategie für die Behandlung wider COVID-19 [54]. Aufgrund des Vorteils der direkten Verabreichung des Wirkstoffs an den Ort der Grunderkrankung hat die nasale Verabreichung von Medikamenten in letzter Zeit große Aufmerksamkeit auf sich gezogen (Abb. 1 und 2).

Seit Jahrzehnten sind die Pharmakologie, Toxizität und Daten zur Sicherheit der Anwendung von Stickstoffmonoxid (NO) beim Menschen bekannt. NO ist an der angeborenen Immunität, Wundheilung, Vasodilatation, Neurotransmission und Angiogenese beteiligt. NO wird als potenzieller Kandidat gegen SARS-CoV-2 angesehen, wie in Abb. 3 dargestellt [55], wobei mehrere Studien durchgeführt wurden, um seine Wirksamkeit als Nasenspray-Option zu bestimmen. Es wurde festgestellt, dass ein von SaNOtize hergestelltes Stickoxid-Nasenspray (NONS) die COVID-19-Viruslast bei Patienten auf ein signifikantes Niveau reduziert [56, 57]. Am faszinierendsten war, dass NO die SARS-CoV-Replikation durch zwei verschiedene Wirkweisen unterdrückte. NO oder seine Derivate verringerten die Palmitoylierung des entstehenden exprimierten Spike (S)-Proteins, was sich auf die Fusion des S-Proteins mit seinem verwandten Rezeptor ACE2 auswirkte. Zweitens reduzierte es die Erzeugung viraler RNA in den Anfangsstadien der Virusreplikation, was auf einen Einfluss auf eine oder beide der in Orf1a von SARS-CoV kodierten Cysteinproteasen zurückzuführen sein könnte [58]. Die Wirkung von inhaliertem NO und die pulmonale Vasodilatation werden teilweise durch einen erhöhten zellulären zyklischen Guanidinmonophosphat-GMP (cGMP) erleichtert. Das cGMP bewirkt eine Phosphorylierung der Kalziumkanäle und erhöht dadurch die Aufnahme von Ca2+. Dies führt zu einer Gefäßerweiterung und einer erhöhten Sauerstoffaufnahme durch die Lunge [59]. Im Vereinigten Königreich hat SaNOtize zusammen mit dem Ashford and St Peter's Hospitals NHS Foundation Trust und Berkshire and Surrey Pathology Services in klinischen Phase-II-Studien am Menschen gezeigt, dass das Nasenspray von SaNOtize eine wirksame antivirale Therapie war, die COVID{{15 }} Ausbreitung, verringerte die Dauer und die Schwere der Symptome. In einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-II-Studie mit 79 bestätigten COVID-19-Fällen reduzierte die frühe Therapie mit SaNOtize die SARS-Cov-2-Titer erheblich [60]. Patienten, die eine Behandlung mit dem Nasenspray erhielten, verzeichneten in den ersten 24 Stunden eine Gesamtreduktion des Virusprotokolls um 1,362, was einer Reduzierung um 95 Prozent entspricht. Die Viruslast sank innerhalb der ersten 72 Stunden um mehr als 99 Prozent. In verschiedenen Studien, an denen 7.000 Teilnehmer teilnahmen und die das selbst verabreichte Medikament untersuchten, wurden keine Nebenwirkungen berichtet. Das Spray kann die Infektiosität – das Übertragungsniveau von einer infizierten Person auf eine nicht infizierte Person – verringern und zusätzlich eine antivirale Behandlung in der Anfangsphase der Infektion sowie bei anderen, noch zu impfenden Personen bieten (61).

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Hydroxypropylmethylcellulose-Nasenspray

Ein weiterer Kandidat für die Verabreichung als Nasenspray ist das Cellulosederivat Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), auch bekannt als Hypromellose, das ein schleimadhäsives Gel bildet. Wenn HPMC über die Nasenschleimhaut gelangt, absorbiert es Flüssigkeiten und bildet ein mikrometergroßes Gel, das die Nasenzellen bedeckt und so verhindert, dass Viren mit Rezeptoren interagieren, die für das Eindringen von Viren in die Zellen verantwortlich sind. In Zusammenarbeit mit dem israelischen Gesundheitsministerium und dem Sheba Medical Center im Tel Hashomer Hospital zeigte Nasus Pharma, dass ihr Tafx-Spray (das HPMC enthält) die Übertragung von zwei SARS-CoV-2-Alpha- und Beta-Varianten vollständig blockierte [62]. Tafx bildet außerdem eine lokale saure Mikroumgebung (pH 3,5) auf den Schleimhautoberflächen, die bis zu 5 Stunden lang stabil bleibt, was sich als schädlich für das Überleben des Virus erweist und nur geringe Nebenwirkungen für den Wirt hat. Geregelte klinische Studien könnten bei der Identifizierung genauerer Zielgruppen und Methoden zur Förderung der Einhaltung hilfreich sein. Angesichts des hervorragenden Sicherheitsprofils von Tafx und der beträchtlichen Wirksamkeit bei der Vorbeugung von Infektionen nach einem so genannten Hochrisiko-Infektionsereignis scheint es, dass diese ergänzende Verteidigungsschicht eine Rolle bei der Verringerung des Infektionsrisikos spielen könnte. Nach Angaben des Herstellers nutzten 83 Gläubige das Spray vor dem Gebet und anschließend für die nächsten zwei Wochen. Bei einer realen Untersuchung des Medikaments konnte gezeigt werden, dass sich nur zwei mit dem Virus infizierten. Den Befragungen der Studie zufolge nutzten die Erkrankten das Spray nicht bestimmungsgemäß bzw. nutzten das Spray nicht. Darüber hinaus wurde im April 2022 in einer von der Chulalongkorn-Universität geförderten Studie eine HPMC-basierte Nasenspraylösung mit einem menschlichen IgG1-Anti-SARS-CoV-2-Antikörpercocktail an gesunden Freiwilligen getestet. Es wurde eine doppelblinde, randomisierte klinische Phase-1-Studie mit einem hervorragenden Sicherheitsprofil durchgeführt [63].

Tabelle 1 Nasenspray-Impfstoffe zur Behandlung von COVID-19

Abb. 1 Antikörperinduzierte Krankheitsverstärkung bei makrophagentropen Viren: Nicht neutralisierende oder subneutralisierende Antikörper verstärken die Virusinfektion von Monozyten oder Makrophagen durch Fc RIIa-gesteuerte Endozytose und verstärken die Krankheit (Abbildung erstellt mit biorender.com)

Abb. 2 Durch Antikörper induzierte Krankheitsverstärkung bei Atemwegsviren werden Immunkomplexe zwischen nicht neutralisierenden Antikörpern und viralen Antigenen im Atemwegsgewebe gebildet, die zu Ereignissen wie der Sekretion entzündungsfördernder Zytokine, der Rekrutierung von Immunzellen und der Aktivierung führen die Komplementkaskade im Lungengewebe. Die daraus resultierende Entzündung kann in schweren Fällen zu einer Obstruktion der Atemwege und einem akuten Atemnotsyndrom führen. (Abbildung erstellt mit biorender.com)

Abb. 3 Physiologische Rolle von Stickstoffmonoxid. Verschiedene Wirkungen von Stickoxid können bei der Behandlung von SARS-CoV von Bedeutung sein-2 (Abbildung erstellt mit biorender.com)

Nasenspray auf Polysaccharidbasis

Es wurde gezeigt, dass komplexe strukturelle sulfatierte Polysaccharide, die in vielen Meeresalgenarten in großen Mengen vorkommen, die Vermehrung umhüllter Viren verhindern können. Verbindungen aus Rotalgen wie Phykokolloid Carrageen sowie sulfatierte Polysaccharide aus Braun- und Grünalgen wurden als potenzielle antivirale Mittel gegen SARS-COV-2 angesehen [64]. Laut Bansal et al. kann Nasenspray auf Iota-Carrageenan-Basis SARS-CoV-2 in vitro bereits bei Konzentrationen von nur 6 µg/ml unterdrücken. [65]. Grover et al. formulierte ein Nasenspray mit Gellan und λ-Carrageenan. Bei Tests sowohl zur Prophylaxe als auch zur Verhinderung der Ausbreitung zeigten Sprühsysteme extrem starke antivirale Fähigkeiten, die das Virus vollständig hemmten [66]. Marino Med Biotech hat Jota-Carrageen, eine Nasenspray-Formulierung, zur Unterdrückung des Coronavirus entwickelt-2. Es wurde nachgewiesen, dass es neuartige, sich schnell ausbreitende Varianten inaktiviert. In-vitro-Tests zeigten, dass die Verbindung bei der Bekämpfung des SARS-CoV-2-Wildtyps und dreier Varianten, die als britische, südafrikanische und brasilianische Variante identifiziert wurden, erfolgreich war. Carragelose, ein aus Rotalgen gewonnenes sulfatiertes Polymer, die jüngste Entdeckung des Unternehmens, bewirkt die Bildung einer Schicht auf der Schleimhaut, die eindringende Viren umhüllt und sie inaktiv macht [67]. Nasale Verabreichung von Antikörpern. Schleimhautantikörper IgM und IgA dienen als erste Verteidigungslinie gegen Infektionen, die die Schleimhäute betreffen. Darüber hinaus können IgM und IgA1 vernebelt und inhaliert werden, um in das Atemwegsgewebe einzudringen. Ku et al. hat sechs IgM-Antikörper basierend auf dem monoklonalen Antikörper CR3022 und fünf monoklonale IgG1-Antikörper entwickelt, um die Resistenz zu bekämpfen, die bei auf Immunglobulin G (IgG) basierenden Therapien auftritt. Gründliche Studien zu IgM CoV2-14 (IgM-14) ergaben, dass IgM-14 IgG-14 in Bezug auf Bindung, Neutralisierung und ACE2-Blockierung übertraf. In vivo zeigten Bioverteilungsstudien, dass IgM-14 nach einer intranasalen Einzeldosis mehr als 4 Tage lang hauptsächlich in der Nasenhöhle abgelagert wurde. Die Ergebnisse zeigten auch, dass nasal verabreichtes IgM-14 eine lange Verweildauer ermöglichte und hauptsächlich auf die Atemwege abzielte, wodurch die Viruslast erheblich gesenkt wurde [14]. IGM Biosciences, das gentechnisch veränderte IgM-Antikörper entwickelt, führte in den USA und Südafrika eine klinische Phase-1-Studie am Menschen mit entweder einem oder zwei Dosierungsschemata und berichteten Sicherheitsprofilen durch. [68]. Tiziana Life Sciences plc, ein Biotech-Unternehmen mit Sitz im Vereinigten Königreich, hat eine klinische Studie (Phase 1) mit Foralumab (nasaler humaner monoklonaler Anti-CD3-Antikörper) bei COVID-Patienten mit leichten bis mittelschweren Symptomen in Brasilien durchgeführt . Aufgrund seiner Fähigkeit, systemische Immunität über das Atemwegs- oder Darmepithel zu verleihen, ist Foralumab der bahnbrechende monoklonale Antikörper, der auf nasalem oder oralem Weg verabreicht werden kann. Die Sicherheit der nasalen Formulierung wurde in einer Studie, die in einem Joint Venture mit Forschern der Harvard Medical School durchgeführt wurde, und in Studien nachgewiesen [69].

Neurimmune, ein Schweizer Antikörperexperte, und Ethris, ein deutsches RNA-Biotechnologieunternehmen, haben inhalierte Messenger-RNA-Antikörper (mRNA) entwickelt, die die verheerenden Folgen von COVID auf die Atemwege bekämpfen können-19 [70]. Die Neurimmune AG untersucht die Immunglobulinsequenzen genesener COVID-19-Patienten, während sich Ethris auf den Einsatz einer neuartigen pulmonalen Therapiewaffe konzentriert, um dies zu erreichen. Die von Ethris hergestellte pulmonale SNIM®RNA-Technologie wird die Verabreichung von mRNA-kodierten, neutralisierenden Anti-SARS-CoV-2-Antikörpern direkt in die Lunge von Patienten unterstützen und so für das schnelle Erreichen der gewünschten pulmonalen Antikörpertiter sorgen. Die Zusammenarbeit wird die Weiterentwicklung dieses innovativen Medikaments zur erfolgreichen Bekämpfung der Pandemie beschleunigen. Die medizinische mRNA wird mithilfe von Nanopartikel-Aerosolen, die über Vernebler verabreicht werden, direkt in die Lunge symptomatischer Patienten injiziert, wodurch die Lunge große Mengen lokaler Antikörper freisetzt, die SARS-CoV neutralisieren-2 [71].

Nasenspray mit Glukokortikoid

Das Glukokortikoid Ciclesonid wird zur Aufrechterhaltung von Asthma bei Erwachsenen und jugendlichen Patienten im Alter von 12 Jahren unter dem Markennamen Alvesco (Covis Pharma, Luxemburg) in Form eines unter Druck stehenden Dosieraerosols (80 bis 320 g Ciclesonid/Sprühstoß) eingesetzt. Laut Matsuyama et al. kann Ciclesonid die genomische RNA-Replikation von SARS-CoV-2 verhindern, indem es die virale Endonuklease NSP15 unterdrückt [72]. Laut Iwabuchi et al. war die Inhalation von Ciclesonid bei der Behandlung von drei Fällen von COVID-{7}-Pneumonie erfolgreich. Die USFDA hat kürzlich einen Investigational New Drug-Vorschlag für die Durchführung einer klinischen Phase-3-Studie zur Bewertung von Alvesco (Ciclesonid) zur Behandlung nicht hospitalisierter, symptomatischer COVID{10}-Patienten (12 Jahre und älter) angenommen [73]. Ähnliche Studien mit Ciclesonid werden zur Behandlung von COVID-19 in verschiedenen Ländern durchgeführt, darunter Schweden, Südkorea, Australien, das Vereinigte Königreich, die USA und Japan [74]. In einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie mit 400 Patienten wurde festgestellt, dass Teilnehmer, die Ciclesonid erhielten, später seltener Notaufnahmen oder Krankenhausaufenthalte wegen COVID-bedingter Erkrankungen aufwiesen [75].

Ivermectin-Nasenspray

Ivermectin (Makrolidlacton) wird bei Tropenkrankheiten wie Helminthiasis und Krätze eingesetzt. Experimentell zeigte das Medikament auch eine antimalaria-, antivirale und antibakterielle Wirkung. Caly et al. zeigten, dass der Einsatz hoher Ivermectin-Konzentrationen im Bereich von 2,5–5 M die SARS-CoV-2-Vermehrung in vitro hemmt [76]. Ivermectin hemmt die In-vitro-Replikation von SARS-CoV-2 und zeigt eine 5000-fache Abnahme der SARS-CoV-2-Virus-RNA innerhalb von 2 Tagen. Es dockt auch im Bereich von Leucin 91 des Spikes und Histidin 378 des SARS-Co2-ACE2-Komplexes an und behindert so die Bindung an die menschliche Zellmembran [77]. Darüber hinaus liegen derzeit Daten aus einer randomisierten klinischen Studie zur antiviralen Wirksamkeit bei SARS-CoV-2-infizierten Personen vor. So wurde in einer Studie von Erreclade et al. festgestellt, dass Ivermectin in hohen Konzentrationen die SARS-CoV-2-Replikation unterdrücken kann. Es wurde berichtet, dass Ivermectin bei Verabreichung in Form eines Nasensprays hohe Konzentrationen im Nasopharynxgewebe erreichen kann [78]. In einem Schweinemodell erwies sich das Spray als sicher und gut verträglich, ohne nennenswerte Nebenwirkungen [79].

Astodrimer-Natrium 1 % Nasenspray

Astodrimer-Natrium, ein hochverzweigtes Dendrimer, zeigt in vitro eine erhebliche antivirale und viruzide Aktivität gegen verschiedene Stämme von SARS-CoV-2. Von Astodrimer-Natrium-Nasenspray wurde von Paul et al. berichtet, dass es die SARS-CoV-2-Replikation und ihre Folgen bei K18-hACE2-Mäusen hemmt oder verringert. [56].

Mometasonfuroat-Nasenspray

Eines der häufigsten und frühen Symptome von COVID-19 ist die Beeinträchtigung des Riechsinns [80]. Mometasonfuroat-Nasenspray wurde von Kasiri et al. an 80 Patienten mit schwerer Mikrosomie oder Anosmie untersucht. um festzustellen, wie effektiv es Patienten bei der Genesung von schwerer Mikrosomie oder Anosmie, die durch COVID hervorgerufen wurde, unterstützte-19 [81]. Die Ergebnisse zeigten, dass sich schwere chronische Anosmie, gemessen durch COVID-19, schneller besserte, wenn Mometasonfuroat-Nasenspray mit Riechtraining kombiniert wurde. In einer weiteren Studie wurde gezeigt, dass die Häufigkeit von Anosmien im Vergleich zur Kontrollgruppe um 22,9 % reduziert war [82].

Chlorpheniraminmaleat-Nasenspray

Chlorpheniramin ist ein starkes antivirales Antihistaminikum, das sowohl sicher als auch wirksam gegen verschiedene Influenza-A/B-Stämme ist. Den Erkenntnissen zufolge weist die intranasale Verabreichung eine hohe Wirksamkeit und keine Nebenwirkungen auf. Chlorpheniraminmaleat wurde von Xu et al. auf seine viruziden Eigenschaften in einer Nasensprayformulierung untersucht. [83]. Die viruzide Aktivität desselben wurde mithilfe von SARS-CoV-2-Virusbeständen (Stamm USA-WA1/2020) in mit Vero 76 infizierten Zellen untersucht. Die Studie zeigte, dass Nasenspray eine starke viruzide Wirkung gegen SARS-CoV-2 aufweist [122]. In einer Fallserie von Torres et al. [84] wurde gezeigt, dass bei Patienten mit niedrigem bis mittlerem COVID-19-Morbiditäts- und Mortalitätsrisiko eine erhebliche Verbesserung ihrer Symptome und eine 50-prozentige Verschlechterung des klinischen Verlaufs bei der Anwendung von Chlorpheniramin-Nasenspray auftraten.

PH94B Nasenspray

Das PH94B ist ein synthetisches Neurosteroid, das aus Purinen hergestellt wird. VistaGen Therapeutics, Inc. in den USA hat das neuroaktive Nasenspray maßgeschneidert. PH94B bindet an chemosensorische Rezeptoren in der Nase und löst dadurch synaptische Bahnen im Zentralnervensystem aus, die Ängste im täglichen sozialen Umfeld und anderen sich wiederholenden Situationen eindämmen [85]. In klinischen Studien der Phasen 2 und 3 wurde die Wirksamkeit des PH94B-Nasensprays (8 g) bei der Notfallbehandlung bei sozialer Angst nachgewiesen. Auf dieser Grundlage hat VistaGen Therapeutics, Inc. eine Phase-2a-Überprüfung des PH94B-Nasensprays zur Behandlung von COVID{9}bedingten Angstzuständen [86] initiiert. Das Spray erwies sich als wirksam und ohne Nebenwirkungen [87]. Nasensprays zur Behandlung von SARS-CoV-2 sind in Tabelle 2 zusammengefasst.

Tabelle 2 Nasensprays zur Behandlung von SARS-CoV-2

Nasenplattform für das pädiatrische COVID-19-Management 

Die Epidemiologie und das klinische Erscheinungsbild der Auswirkungen von SARS-CoV-2 in der pädiatrischen Bevölkerung weisen im Vergleich zu Erwachsenen auf andere Auswirkungen hin. Obwohl COVID-19 Kinder selten mit leichten Auswirkungen zu betreffen scheint, kann es zu schwerwiegenden Komplikationen führen, zu denen auch das pädiatrische inflammatorische Multisystem-Syndrom (PIMS-TS) gehören kann [94]. Einer der Gründe für die geringe Fallhäufigkeit bei Kindern könnte eine stärkere Immunität aufgrund der Exposition gegenüber anderen Coronavirus-Infektionen oder anderen respiratorischen Viruserregern in der Vergangenheit sein [95]. Für Kinder stehen derzeit keine nachgewiesenen krankheitsspezifischen Behandlungen zur Verfügung. Zwei Impfstoffe haben jedoch von der US-amerikanischen Food and Drug Administration eine Notfallzulassung erhalten. Darüber hinaus befinden sich mehrere andere Impfstoffe in der Evaluierung oder werden in klinischen Phase-III-Studien getestet [96]. Der intravenöse Zugang könnte aufgrund der Zurückhaltung der Kinder eine Herausforderung darstellen [97]. Eine nadellose Entbindung könnte als bessere Alternative für Kinder angesehen werden. Der nasale Zugang kann zur Krankheitsbehandlung bei Kindern eingesetzt werden. Die intranasale Verabreichung von Analgetika, Anxiolytika und Antikonvulsiva wurde bei Kindern erfolgreich durchgeführt. Es wurden nicht viele Nebenwirkungen von Nasenmedikamenten berichtet [98]. Den Berichten des National Institute of Allergy and Infectious Disease zufolge haben Forscher einen möglichen COVID{11}-Impfstoff für Säuglinge und Kleinkinder entwickelt, der nur eine Einzeldosis durch Nasenspray erfordert.

Sicherheits- und ethische Überlegungen

Der nasale Weg kann gegenüber herkömmlichen Verabreichungsmethoden einen Vorteil haben, es müssen jedoch ausreichende klinische Daten für den praktischen Einsatz von Nasensprays gesammelt werden. Um den potenziellen Nutzen des Nasensprays in der breiten Bevölkerung nutzen zu können, muss ein angemessenes Sicherheitsprofil erstellt werden. Für eine bessere Abdeckung sollten entsprechende Strategien umgesetzt werden. Es ist von entscheidender Bedeutung zu bestimmen, wie prophylaktische oder therapeutische Wirkstoffe und Adjuvantien interagieren, um die Immunantwort zu beeinflussen [48]. Wie bei herkömmlichen Impfstoffen besteht auch bei nasalen Impfstoffen das Risiko einer impfstoffbedingten Krankheitsverstärkung. Langzeitüberwachungsdaten sind wichtig, um sicherzustellen, dass ungewöhnliche Vorkommnisse oder Nebenwirkungen nach der Anwendung einer Nasenspray-Therapie überwunden werden können [99]. Für Produkte, die eine Notfallzulassung erhalten haben, ist eine strenge Nachverfolgung erforderlich, um etwaige seltene Ereignisse zu erkennen. Auch zur Bewertung des Sicherheitsprofils der lizenzierten Produkte sollte ein geeignetes Folgesystem eingerichtet werden. Unwissenheit und mangelnde Einhaltung von Sicherheitsprotokollen können das Infektionsrisiko am Arbeitsplatz erhöhen. Unsachgemäße Handhabung oder Kontakt zwischen der Spitze des Nasenverabreichungsgeräts und der Nasenhöhle des Patienten kann dazu führen, dass sich Kontaminationen in die Nasensprayspitze ausbreiten und dadurch die Sicherheit beeinträchtigen [100]. Bei der Verabreichung einer Inhalationstherapie stellt die Exposition des medizinischen Personals gegenüber den ausgeatmeten Aerosolen des Patienten ein ernstes Problem dar [46]. In Nasenformulierungen werden verschiedene Hilfsstoffe wie Absorptionsverstärker und Konservierungsmittel verwendet. Es ist jedoch bekannt, dass einige der Hilfsstoffe schädlich für das Nasenepithel sind. Sie können die Ziliarfunktion und die mukoziliäre Clearance beeinträchtigen. Daher sollten ausreichende Sicherheitsdaten für die in der Formulierung verwendeten Hilfsstoffe gesammelt werden [101]. Die laufenden klinischen Studien werden möglicherweise mehrere wichtige Probleme nicht angehen, darunter die Nebenwirkungen der Therapien und die Auswirkungen auf die Virusübertragung auf medizinisches Fachpersonal [102]. Kinder und werdende Mütter sollten bei der Erstellung eines Sicherheitsprofils zusätzlich berücksichtigt werden. Die Vorschriften fordern die Einführung verbesserter Schutzstandards für Kinder, die an klinischen Studien teilnehmen [103].

Wirksamkeitsbewertung von Nasenimpfstoffen 

Die Wirksamkeit von Impfstoffen wird in Phase 3 klinischer Studien evaluiert. Zur Beurteilung der Wirksamkeit des Impfstoffs wird der infizierten Person nach 14–28 Tagen der Verabreichung eine Blut- oder Nasenprobe entnommen. Eine wirksame Arzneimittelabgabe in die Nasenhöhle hängt von einer ausreichenden Dosis ab, die auf die Nasenschleimhaut aufgetragen wird, und von ihrer Fähigkeit, an der Wirkungsstelle lokalisiert zu bleiben. Frank et al. untersuchten die viruzide Wirkung eines Nasensprays mit Povidon-Jod als Wirkstoff gegen das SARS-CoV-2-Virus. Bei einer Povidon-Jod-Konzentration von nur 1,25 % beobachtete er eine wirksame Virusinaktivierung innerhalb von 15 Sekunden nach dem Kontakt. Das Spray bildet bis zu 4 Stunden lang eine Schutzbarriere, senkt gleichzeitig die Virustiter und erhöht die Virusclearance [104, 105]. Bewertete die Wirksamkeit eines Adenovirus-Typ-5-Vektorimpfstoffs gegen SARS-CoV-2 bei Mäusen und berichtete, dass eine einzelne Nasenspraydosis eine signifikante systemische und ortsspezifische Immunantwort auslöste. Eine signifikante Reaktion wurde auf die gleichzeitige Freisetzung von serumneutralisierenden Antikörpern, Schleimhautantikörpern (IgA) sowie CD4+- und CD8+T-Zellen beobachtet. Sun et al. untersuchten die Immunogenität, Sicherheit und Wirksamkeit eines Newcastle-Krankheitsvirus, eines auf viralen Vektoren basierenden Impfstoffs gegen SARS-CoV-2 bei Mäusen und Hamstern. Es wurde gezeigt, dass nach intranasaler Verabreichung hohe Mengen an Anti-SARS-CoV-2-spezifischen IgA- und IgG2a-Antikörpern zusammen mit einer T-Zell-vermittelten Immunität induziert wurden [106].

In einem kleinen klinischen Experiment untersuchten Lin und Forscher die Wirksamkeit eines 35B5--basierten Nasensprays beim Schutz vor SARS-CoV-2-Varianten. Es wurde gezeigt, dass die Proben der Nasenschleimhaut, die innerhalb von 24 Stunden nach der Anwendung von Nasenspray entnommen wurden, SARS-CoV-2-Varianten (einschließlich Delta und Omicron) erfolgreich neutralisierten. 48 und 72 Stunden nach dem Nasenspray betrug die Schutzwirkung 60 % bzw. 20 %. Sie kamen zu dem Schluss, dass ein Nasenspray der 35B5-Formulierung einen hervorragenden 24-stündigen Schutz vor SARS-CoV-2-Varianten wie den Alpha-, Beta-, Delta- oder Omicron-Formen bietet [107].

Vergleich von Nasen- und Gefäßimpfung

Intranasale COVID-19-Impfstoffe haben gezeigt, dass sie eine signifikante antikörpervermittelte und zellvermittelte Immunität erzeugen können. Darüber hinaus haben sie das Potenzial, eine Schleimhautimmunität zu induzieren. Indem der intranasale SARS-CoV-2-Impfstoff die Sekretion der IgA-Antikörperreaktion insbesondere in der Nasenhöhle induziert, verhindert er den Virusbefall, die Reproduktion, die Ausscheidung sowie die Ausbreitung von Krankheiten und die Virusübertragung. Da die intramuskulären Impfstoffe eine erhebliche Vaskularität in den Muskeln aufweisen, gelangen sie schnell in den systemischen Kreislauf. Gefäßimpfstoffe induzieren eine systemische Immunität. Allerdings kann die Umverteilung des Impfstoffs und die Transfektion in Geweben außerhalb der Injektionsstelle zu seltenen Nebenwirkungen, einschließlich Autoimmunreaktionen, führen. Kürzlich wurde darauf hingewiesen, dass die Verabreichung des Impfstoffs über intramuskulären Weg und die Verteilung über den systemischen Kreislauf zu einer Interaktion zwischen Blutplättchen und adenoviralen Vektoren, einer Blutplättchenkonglomeration und einer Aktivierung führen kann. Bei intranasalen Impfstoffen ist im Vergleich zur intramuskulären Verabreichung eine geringere Dosis möglich. Intranasale Impfstoffe würden vor allem von der jüngeren Bevölkerung gegenüber vaskulären Impfstoffen bevorzugt werden. Intranasale Impfungen können selbst verabreicht werden, wodurch die Belastung durch Impfprogramme verringert wird. Im Gegensatz zur intravenösen Verabreichung würden sie keine sterilisierten Umgebungen erfordern. Intranasale Impfstoffe können so konzipiert werden, dass sie bei Raumtemperatur gelagert werden können, was bei vaskulären Impfstoffen nicht möglich ist [108].

Cistanche tubulosa – verbessert das Immunsystem

Arzneimittelverabreichung und Geräteentwicklung 

Trotz der offensichtlichen Vorteile der intranasalen Medikamentenverabreichung kann die Nasenhöhle Einschränkungen wie einer geringen Durchlässigkeit für bestimmte Medikamente, einschließlich hydrophiler Moleküle, Peptide, Proteine ​​und Nukleotide, einer beschleunigten mukoziliären Clearance und einem biologischen Abbau unterliegen [109]. Die Arzneimittelverabreichung und die Geräteentwicklung sind für die Entwicklung effizienter und zuverlässiger intranasaler Medikamente von entscheidender Bedeutung. Bei der Verabreichung von Medikamenten über die Nase wirken drei Schlüssel zusammen: das Medikament, das Verabreichungsvehikel und das Verabreichungsinstrument, also das Gerät. Arzneimittel mit niedrigem Molekulargewicht (unter 300 Da) können leicht durch die wässrigen Kanäle der Nasenschleimhaut gelangen, während bei Arzneimitteln mit hohem Molekulargewicht die Permeationsrate erheblich ist, was auf die physiochemische Natur der Arzneimittel zurückzuführen ist. Da die Nasenschleimhaut lipophil ist, können lipophile Medikamente besser eindringen. Hydrophile Medikamente können in Form eines Prodrugs verabreicht werden [110]. Passive Diffusion absorbiert Nasensekret, da es sich um wässrige, hydrophile Arzneimittel handelt, während lipophile Arzneimittel dazu neigen, durch aktive Absorption absorbiert zu werden. Chiralität kann die Aufnahme von Medikamenten durch die Nasenschleimhaut beeinflussen; Daher sollte bei der Auswahl des Isomers Überlegungen angestellt werden [111]. Peptide und Proteine ​​können beim Durchqueren der Epithelschicht enzymatisch abgebaut werden, was zu einer geringen Bioverfügbarkeit führt. Der enzymatische Abbau kann durch Schutzhüllen wie Mizellen und Liposomen oder den Einsatz von Enzyminhibitoren vermieden werden [112]. Der viskose Träger verlängert die Kontaktzeit des Arzneimittels mit der Nasenschleimhaut und erhöht so die Permeationszeit. Der pH-Wert der Formulierung sollte zwischen 4,5 und 6,5 eingestellt werden, um Nasenreizungen zu vermeiden. Auch bei saurem pH-Wert werden Lysozyme aktiviert, die die Bakterien zerstören [88]. Für die nasale Verteilung von hydrophilen oder hochmolekularen Medikamenten wäre ein nasaler Absorptionsverstärker erforderlich, damit das Medikament die Nasenmembran in einer für den therapeutischen Einsatz ausreichenden Menge passieren kann. CPE-215®, Intravail®, ChiSysTM, PecSysTM und CriticalSorbTM sind Beispiele für Absorptionsverstärker und -modulatoren, die derzeit von CPEX Pharma, Aegis Therapeutics, Archimedes Pharma Ltd. und Critical kommerziell für eine Vielzahl von Arzneimitteln entwickelt werden Pharmaceuticals Ltd [113]. Innovative Strategien zur Schaffung effizienter nasaler Verabreichungssysteme für bestimmte Wirkstoffe befinden sich derzeit in verschiedenen Phasen der Forschung und Entwicklung. Dazu zählen unter anderem neue, verbesserte nasale Verabreichungstechnologien, Vehikel zur Verhinderung des Arzneimittelkatabolismus durch Schleimhautenzyme und Modulation.

Gerät zur Medikamentenverabreichung

Für die nasale Medikamentenverabreichung stehen zahlreiche Geräte zur Verfügung. Das Gerät sollte in der Lage sein, verschiedene Dosierungsformen abzugeben, da die abzugebende Formulierung pulverförmig, flüssig oder in Aerosolform vorliegen kann [114]. Nasale Arzneimittelverabreichungssysteme funktionieren am besten, wenn Sprüheigenschaften, mukoziliäre Clearance, Ablagerung, Auflösung und Absorption berücksichtigt werden. Geräte zur Medikamentenverabreichung können diese Parameter beeinflussen. Geräte sollten unkompliziert sein, um Fehlermöglichkeiten zu begrenzen, aber für Vorteile wie erhöhte Absorption, maßgeschneiderte Abscheidung usw. ist fortschrittliche Technologie von entscheidender Bedeutung [112]. Nasale Verabreichungsgeräte und ihre Mechanismen sollten so angeordnet sein, dass sie die Lunge und die Nasenwege vor verschiedenen gefährlichen Belastungen schützen [115]. Einige der Geräte und ihre Eigenschaften sind in Tabelle 3 dargestellt.

Tabelle 3 Geräte zur Arzneimittelverabreichung

Die Zukunft der nasalen Verabreichungskonzepte 

Bisher wurden Pulver, Sprays, Tropfen, Gele und andere Formen der Verabreichung in die Nasenhöhle entwickelt. Zu den neuartigen Formulierungen gehören mukoadhäsive Lösungen, Mikropartikel, Liposomen, Naseneinsätze, wärme- und pH-empfindliche Nasengele, Mizellen usw. Die Hauptziele nasaler Medikamentenverabreichungssysteme bestehen darin, die Permeabilität des Nasenepithels und die Kontaktdauer an der Absorptionsstelle zu verbessern. Zur Verbesserung der intranasalen Absorption werden verschiedene Techniken eingesetzt, darunter Veränderungen der Schleimschicht, Tight Junctions, umgekehrte Mizellenproduktion, Extraktion durch Co-Mizellenbildung und die Verwendung von Tensiden und Enzyminhibitoren. In jüngster Zeit werden häufig Bioklebstoffe eingesetzt, um die Kontaktzeit an der Absorptionsstelle zu verlängern. Die Wirksamkeit multilamellarer Mizellen und liposomaler Mizellenformulierungen wurde ebenfalls untersucht. Naseneinsätze werden durch Lyophilisierung oder Vergasung formuliert. Sie können den Wirkstoff kontrolliert freisetzen. Für die intranasale Verabreichung stehen verschiedene Verabreichungsgeräte zur Verfügung. Es stehen Dosierinhalatoren, Vernebler usw. zur Verfügung. Für systemische Medikamente und Impfstoffe wurde von einem norwegischen Unternehmen ein einzigartiges Lieferkonzept entwickelt. Um die Ablagerung kleiner Partikel in der Lunge zu verhindern, entwickelten sie ein bidirektionales Abgabegerät [121].

Schlussbemerkung

Die COVID-19-Pandemie hat Menschen in fast allen Regionen der Welt betroffen. Verschiedene Forschungsorganisationen und Gesundheitsbehörden arbeiten an der Entwicklung von Impfungen und spezifischen Behandlungen gegen SARS-CoV-2. Obwohl inzwischen mehrere Impfstoffe für den Einsatz gegen COVID zugelassen sind-19, leiden sie unter Nachteilen wie der Zurückhaltung einzelner Personen gegenüber Impfungen, der Verschwendung von Dosen aufgrund ihrer kurzen Haltbarkeitsdauer und dem Fehlen eines geeigneten Vertriebssystems. Die Notwendigkeit der Gefriertrocknung von Impfstoffen stellt eine logistische Herausforderung dar. Da es sich bei der intramuskulären Methode um eine invasive Technik handelt, ist bei einzelnen Personen wiederum eine Zurückhaltung zu beobachten. Darüber hinaus liegen nicht genügend Daten vor, um die Sicherheit bei schwangeren Frauen und Kleinkindern festzustellen. Was die Behandlung betrifft, mangelt es immer noch an einer spezifischen Behandlung. Immunisierung und Behandlung auf parenteralem und oralem Weg können nur systemische Wirkungen hervorrufen. Vor diesem Hintergrund können Nasensprays, wenn sie in Betracht gezogen werden, das Virus bereits an der Eintrittsstelle bekämpfen und so die Übertragung in tiefere Bereiche deutlich verringern. Eine nadellose Verabreichung kann bei Kindern zu einer geringeren Zurückhaltung führen. Eine Reihe von Nasenimpfstoffen sowie Nasensprays zur Behandlung befinden sich in der klinischen Prüfung. Nasensprays können als vielversprechende Alternative zur Eindämmung von COVID angesehen werden-19. Zu den Zukunftsaussichten gehört die Integration von In-vivo-Daten mit klinischen Ergebnissen. Schritte in diese Richtung wurden bereits eingeleitet, was sich daran zeigt, dass sich eine Reihe von Nasensprays in der klinischen Erprobung befinden und einige von ihnen eine Notfallzulassung erhalten haben. Die zahlreichen laufenden Initiativen werden definitiv die Tür für alternative Ansätze zur Prävention und Behandlung von COVID öffnen-19. Eine parenterale Impfung zusammen mit einer Nasentherapie könnte dazu beitragen, das Endziel der Eliminierung des Virus zu erreichen.

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