Naturstofftherapien bei chronischen Nierenerkrankungen

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Yue Qiu^einYang Qiu^einGuang-Min Yao^b, Changqing Luo^ein, **, Chun Zhang^ein,* et al

Abstrakt:

ChronischNiereKrankheitist eines der weltweit größten Probleme der öffentlichen Gesundheit. Traditionelle chinesische Medikamente wurden weit verbreitet fürchronisch NiereKrankheitBehandlung. Mit der Entwicklung der modernen phytochemischen Technologie wurden Naturstoffe aus traditionellen chinesischen Medikamenten isoliert, die eine präzisere Methode zur Untersuchung traditioneller chinesischer Medikamente bieten. In diesem Artikel haben wir acht Naturprodukte aus traditionellen chinesischen Medikamenten für die Therapie chronischer Nierenerkrankungen ausgewählt, um die jüngsten Fortschritte bei der Entwicklung neuer Medikamente zusammenzufassen.

Schlüsselwörter:ChronischNiereKrankheitNaturprodukte traditionelle chinesische Medikamente

Cistanche tubolosa Vorteile: Behandlung chronischer Nierenerkrankungen

1. Einleitung

ChronischNiereKrankheit(CKD) ist ein globales Problem der öffentlichen Gesundheit mit schlechter Prognose und begrenzter Intervention. 10% der Bevölkerung weltweit sind von CKD mit hoher Mortalität betroffen [1]. Im Jahr 2012 wurden weltweit 1,5% der Todesfälle auf CKD zurückgeführt [2]. Die Hauptmedikamente für CKD sind Renin-Angiotensin-System (RAS) Blocker, Steroide undimmunBeruhigungsmittel. Die positiven Effekte von RAS-Blockern sind jedoch begrenzt [3]. In der Zwischenzeit sind die Nebenwirkungen von Steroiden undimmunSuppressiva sind, einschließlich Infektion und Krebs [4]. Daher werden wirksame Medikamente gegen CKD mit weniger Nebenwirkungen dringend benötigt.

Traditionelle chinesische Medikamente (TCMs) werden seit mehr als 2.000 Jahren zur Behandlung einer Vielzahl von Krankheiten eingesetzt. In China und anderen asiatischen Ländern wurden TCMs als alternative Therapien für CKD ausgewählt. Das Grundprinzip der TCM-Anwendung besteht darin, das Yin- und Yang-Gleichgewicht im Ganzkörpersystem zu regulieren [5]. TCMs basieren hauptsächlich auf aufgezeichneten empirischen Erfahrungen und den kombinierten Wirkungen verschiedener Pflanzenarzneimittel. Die Einführung der traditionellen chinesischen Medizin in Frankreich könnte bis in die 1920er Jahre zurückreichen, als Akupunktur zu französischen Ärzten gebracht wurde [6]. Und ein Teil der Botanik, die in der traditionellen chinesischen Medizin verwendet wurde, wurde auch in Frankreich für eine lange Geschichte angewendet, wie Crataegus pinnatifid [7]. Bis 2006 gab es in Europa mehr als 18.000 Kliniken für chinesische Medizin, und die therapeutischen Wirkungen der traditionellen chinesischen Medizin wurden zunehmend realisiert [8,9].

Die moderne Pharmakologie trägt zu den Fortschritten der TCMs in Bezug auf die Isolierung und das Screening von Wirkstoffen bei. Es wird berichtet, dass die TCM-bezogene moderne Pharmakologie erfolgreich dazu beiträgt, das Anti-Malaria-Mittel Artemisinin (Qinghaosu) aus Artemisia annua zu isolieren, das 2015 mit dem Nobelpreis für Physiologie oder Medizin ausgezeichnet wurde. Darüber hinaus hat es bis 2015 Millionen von Leben auf der ganzen Welt gerettet [10]. Für ein weiteres Beispiel wurde Triptolid aus Tripterygium Hook F für eine podozytenschützende Wirkung in Tiermodellen der membranösen Nephropathie zugelassen [11]. Die Entwicklung von Naturprodukten führt zu einer präziseren Art und Weise für TCMs.

Dieser Review veranschaulicht die sechs am häufigsten verwendeten pflanzlichen Medikamente zur Therapie von Nierenerkrankungen in China, die Wirksamkeit und Mechanismen von acht Hauptbestandteilen, die aus ihnen isoliert wurden, sowie die jüngsten Fortschritte in der CKD-Therapie (Tabelle 1).

Cistanche Stamm

2. Verbindungen und ihre entsprechenden Medikamente

2.1. Triptolid und Celastrol

Tripterygium Hook F (TwHF), bekannt als Lei Gong Teng (Thunder God Vine), wurde bei rheumatoider Arthritis undCKDBehandlung seit den 1970er Jahren in China [12,13]. Die meisten Veröffentlichungen über die klinischen Auswirkungen von TwHF in der Therapie von Nierenerkrankungen wurden in regionalen Fachzeitschriften veröffentlicht. Bin et al. führten eine Meta-Analyse der auf Chinesisch berichteten klinischen Studien zur Anwendung von Tripterygiumpräparaten (Tripterygium-Glykosid-Tabletten, Tripterygium-Hutch-Tabletten und Tripterygium-Granulate oder -Extrakte) für die CNE-Therapie durch [14]. Es wurden auch klinische Studien in englischer Sprache veröffentlicht. Yongchun et al. berichteten in einer prospektiven randomisierten klinischen Studie, dass TwHF-Extrakt die Proteinurie bei diabetischen Nephropathie-Patienten reduzieren könnte [15].

TwHF enthält eine Vielzahl von Naturprodukten, die wichtigsten und wirksamen Inhaltsstoffe einschließlich Tritriptolid und Celastrol (CLT) mit starkenanti-aufrührerischundImmunsuppressiveFunktionen[16]

2.1.1. Triptolid

Triptolid ist ein Diterpenoid-Epoxid mit einer starken entzündungshemmenden Funktion. In-vitro-Studien zeigten, dass Triptolid drei wichtige entzündungsfördernde Gene, die durch Lipopolysaccharid (LPS) in Maus-RAW 264,7-Makrophagen induziert werden, signifikant hemmt: Cyclooxygenase-2 (COX-2) (IC50 = 0,03 mM), induzierbare Stickstoffmonoxid-Synthase (iNOS) (IC50 = 0,04 mM) und Interleukin-1b (IL-1b) (IC50 = 0,01 mM) [17]. Die molekularen Mechanismen, die den Auswirkungen von Triptolid auf entzündungsfördernde Gene zugrunde liegen, sind jedoch nicht vollständig verstanden. XPB/ERCC3, eine Untereinheit des Transkriptionsfaktors TFIIH, wird als Zielgen von COX-2 identifiziert. Triptolid behindert die RNA-Polymerase-II-vermittelte Transkription und Nukleotidexzisionsreparatur, indem es auf XPB/ERCC3 abzielt und somit antiproliferative undanti-EntzündungAktivitäten [18]. Darüber hinaus fördert Triptolid die Apoptose von Bauchspeicheldrüsenkrebszellen durch Hemmung des Hitzeschockproteins 70 (HSP 70) [19]. Darüber hinaus wurde berichtet, dass die Verabreichung von chronischem Tritriptolid (0,2 mg/kg/d für 60 Tage) bei Mäusen das Wachstum und die Metastasierung von Bauchspeicheldrüsenkrebs hemmt [19].

Für die renal residenten Zellen schützt Triptolid die Podozyten vor einer durch Puromycin-Aminonukleosid (PAN) [20] und C5b-9 [21] induzierten Verletzung, indem es den durch reaktive Sauerstoffspezies (ROS) vermittelten p38-mitogenaktivierten Proteinkinase (MAPK) -Signalweg inaktiviert. Inaktivierte humane proximale tubuläre Epithelzellen, triptolid unterdrückt C3-, CD40- und B7h-Expressionen durch entzündungshemmende und Immunmodulation. Triptolid ist wirksamer als Cyclosporin A und Tacrolimus bei der Hemmung der C3-Expression [22].

Triptolid ist in mehreren Proteinuriemodellen wirksam, wie der PAN-induzierten fokalen segmentalen glomerulären Sklerose [20], der passiven Heymann-Nephritis [21] und der diabetischen Nephropathie [23]. Bei der autosomal-dominanten polyzystischen Nierenerkrankung (ADPKD) reduziert Triptolid effektiv die Zystogenese und schützt die Nierenfunktion [24].

Jüngste Fortschritte: Bei der renalen Allotransplantattransplantation von Mäusen hemmt Triptolid die spenderspezifische Antikörperproduktion und Immunzellinfiltration und schwächt antikörpervermittelte Nierenschädigungen sowohl durch angeborene als auch durch adaptive Immunantworten ab [25].

2.1.2. Celastrol

CLT, ein Triterpen, wurde zuerst als Hitzeschockprotein-90 (HSP 90) -Inhibitor in Prostatakrebszellen identifiziert, indem es den Abbau von HSP 90 induzierte [26]. CLT fördert auch die Dephosphorylierung und den Abbau von HSP90/CDC37-Clientproteinkinasen, die die Zellproliferation unterdrücken, aber die zelluläre Apoptose vorantreiben [27].

CLT ist wirksam bei Ischämie-Reperfusion-induzierten akuten Nierenverletzungen (AKI) Ratten durch Hemmung der nukleären Translation von Kernfaktor-kappaB (NF-kB) p65 [28]. CLT ist auch als potenter antifibrotischer Inhaltsstoff bekannt. Es lindert die Nierenfibrose im Modell der einseitigen Harnleiterobstruktion (UUO), indem es die Expression des Cannabinoidrezeptors 2 hochreguliert, bei dem es sich um einen spezifischen metabotropen Rezeptor des Endocannabinoidsystems handelt, der eine wichtige Rolle bei Entzündungs- und Fibroseprozessen spielt [29].

CLT ist hochwirksam in der CKD-Behandlung, aber seine Toxizität, die von TwHF ausgeht, kann nicht ignoriert werden. Kürzlich wurde festgestellt, dass CLT-beladene Albumin-Nanopartikel die Toxizität von CLT im Thy1.1 mesangial proliferativen Glomerulonephritis-Mäusemodell effektiv reduzieren, indem sie auf mesangiale Zellen abzielen [30].

Wofür wird Cistanche angewendet: zur Verbesserung der Nierenfunktion

2.2. Astragalosid IV

Astragalus, auch Huangqi genannt, wird von der Wurzel der Leguminose-Pflanze Astragalus-Membran oder Astragalus-mongo abgeleitet. In den letzten Jahren soll Astragalus an entzündungshemmenden, immunstimulierenden, antioxidativen, krebshemmenden und antiviralen Wirkungen beteiligt gewesen sein [31]. Es wird seit über 2.000 Jahren auch zur Behandlung von Nierenerkrankungen eingesetzt, was in Shen Nongs Materia Medica aufgezeichnet wurde [31].

Astragalosid IV (AS-IV) ist eine der am häufigsten vorkommenden und aktivsten Verbindungen, die aus Astragalus isoliert wurden, mit starken immunregulatorischen Wirkungen [32]. Kurz gesagt, es inaktiviert Glykationsendprodukt-stimulierte Makrophagen über Phosphat-p38-MAPK- und NF-kB-Signalwege [33]. AS-IV könnte auch die Proliferation von T,B-Lymphozyten in vitro erhöhen [34]. AS-IV lindert die Unterdrückung von T-regulatorischen Zellen durch proinflammatorisches Zytokin mit hoher Mobilität Gruppe Box 1 Protein in vitro [35].

Für Nierenparenchymzellen dämpft AS-IV den glykierten Albumin-induzierten epithelial-mesenchymalen Übergang (EMT) in der NRK-52E-Zelllinie durch ausgleichenden Redox [34]. AS-IV könnte die durch hohe Glukose (HG) induzierte Zellapoptose hemmen, indem es den p38 MAPK-Signalweg in menschlichen tubulären Epithelzellen unterdrückt [36]. AS-IV verbessert die HG-induzierte Podozytendysfunktion durch a3b-Integrin-Upregulation und Integrin-verknüpfte Kinase-Hemmung [37].

Für Tiermodelle verhindert AS-IV AKI bei Ischämie-Reperfusion und kontrastinduzierten AKI-Ratten und Cisplatin (CP)-vermittelten AKI-Mäusen durch Hemmung von oxidativem Stress und Apoptose [38,39]. AS-IV verbessert auch Nierenschäden bei Streptozotocin-induzierten diabetischen Ratten durch Hemmung der durch den NF-kB-Signalweg induzierten Entzündung [40].

Jüngste Fortschritte: Es wurde festgestellt, dass AS-IV die miR-21-induzierte Podozytendedifferenzierung und die Aktivierung von Mesangialzellen hemmt, wodurch die Nierenfunktion verbessert und die Fibrose bei diabetischen Mäusen abgeschwächt wird [41].

2.3. Emodin und Rhein

Rheum Officinale (Da Huang), eine Kräuterpflanze, wurde in China wegen ihrer starken kathartischen Wirkung weit verbreitet. In letzter Zeit wurde es verwendet, um die CKD-Progression zu verlangsamen. Zu den an der CNE-Therapie beteiligten Mechanismen gehören die Hemmung der Squalenepoxidase [42] und die antifibrotische Wirkung [43]. Emodin und Rhein sind zwei der wichtigsten aus dem Rheum Officinale isolierten Komponenten [44].

2.3.1. Emodin

Emodin weist verschiedene pharmakologische Eigenschaften auf, wie Anti-Apoptose, Anti-Oxidans, Anti-EMT, Anti-Fibrose und entzündungshemmende Aktivitäten. Im Detail verbessert Emodin die CP-induzierte Apoptose von renalen tubulären Zellen der Ratte in vitro durch Modulation des AMPK/mTOR-Signalwegs [45]. Darüber hinaus schützt es vor oxidativem Stress und Hypoxie/Reoxygenierung-induzierter Apoptose von HK-2-Zellen [46]. Emodin verbessert die HG-induzierte Podozyten-EMT [47]. Emodin dämpft die HG-induzierte transformierende Wachstumsfaktor-beta 1 (TGF-b1) und Fibronektinexpression in Mesangialzellen durch die Hemmung des NF-kB-Signalweges [48]. Emodin unterdrückt die HG-induzierte Proliferation und Fibronektinexpression in Mesangialzellen von Ratten über den p38-MAPK-Signalweg [49].

Emodin ist wirksam bei LPS-induzierter AKI über die Hemmung von Entzündungen und den Toll-like-Rezeptor-2-Signalweg [50]. Es schützt vor diabetischer Nephropathie in Rattenmodellen, die durch PI3K/Akt/GSK-3b- und Bax/Caspase-3-Signalwege vermittelt werden [51]. Darüber hinaus ist es wirksam bei CP-induzierter Nephrotoxizität bei Ratten [52].

2.3.2. Rhein

Rhein weist verschiedene Nierenschutzfunktionen auf; Die zugrunde liegenden Mechanismen sind jedoch nicht vollständig bestimmt. In vitro hemmt es die Autophagie in renalen tubulären Zellen von Ratten, indem es den AMPK/mTOR-Signalweg reguliert [53]. Rhein fördert die Toll-like-Rezeptor-4-Proteolyse und dämpft Lipopolysaccharid-induzierte AKI durch die Konservierung von Klotho [54]. Rhein stellt die Klotho-Häufigkeit in Adenin-induzierten CKD-Mäusen wieder her, die hauptsächlich durch Demethylierungspromotoren vermittelt wird [55]. Rhein kehrt die Klotho-Suppression, die mit der DNA-Hypermethylierung einhergeht, um die Nierenfibrose bei Mäusen zu verbessern [56]. Präventive Wirkungen von Rhein werden an UUO-Nephropathie-Mäusen nachgewiesen [57].

Cistanche gesundheitliche Vorteile: Behandlung von Nierenerkrankungen

2.4. H1-A

Cordyceps Sinensis (CS), auch bekannt als Chinesischer Raupenpilz, ist wirksam bei der Modulation von Immunantworten [58]. CS wurde häufig als formulierte Kapsel für CNE-Patienten verwendet.

H1-A, einer der wichtigsten Sekundärmetaboliten aus CS [58], spielt eine wichtige Rolle bei der Hemmung der menschlichen mesangialen Zellproliferation. Es fördert die zelluläre Apoptose, indem es die Tyrosinphosphorylierung von Bcl-2 und Bcl-XL unterdrückt [59,60]. H1-A kann auch für die IgA-Nephropathie mit klinischer und histologischer Verbesserung eingesetzt werden [60].

2.5. Saikosaponin d

Radix bupleuri (Chai hu) ist die trockene Wurzel von Bupleurum chinense DC. und Bupleurum scorzonerifolium Willd [61]. Triterpenoid-Saponine sind die wichtigsten bioaktiven Komponenten, die aus Radix bleu extrahiert werden [62], unter denen Daikin d (SSD) eines der wichtigsten Saiko-Saponine ist, mit entzündungshemmenden, antitumoralen und immunregulierenden Aktivitäten [63].

SSD, bekannt als sarkoplasmatischer/endoplasmatischer Retikulum Ca2+ ATPase-Pumpinhibitor, induziert den autophagen Zelltod in Apoptose-defekten Zellen [64]. Es hemmt die Proliferation durch Hochregulierung der Autophagie über den CaMKKb-AMPK-mTOR-Signalweg in ADPKD-Zellen [65].

SSD reduziert CP-induzierte Nephrotoxizität durch Unterdrückung der ROS-vermittelten Aktivierung von MAPK- und NF-kB-Signalwegen [66]. Es verursacht auch eine Hemmung der Mesangialzellenproliferation, aber nicht den Zelltod, der durch die Herunterregulierung von CDK4, c-Jun und c-Fos vermittelt wird [67]. SSD ist wirksam bei Thy1.1-induzierter Metro-Literatur Glomerulonephritis durch die Reduktion von TGF-b1-Häufigkeit und Entzündungszellen [68].

2.6. Poricosäure ZA

Die getrocknete Sklerotie von Poria cocos Wolf (WPC) wurde zur Behandlung von chronischen Ödemen und Nephrose eingesetzt. WPC verbessert die PAN-induzierte Nephrose durch Hemmung von Wasser- und Natriumkanälen und verbessert so Ödeme und Nephrose [69]. WPC hemmt die HG-induzierte Proliferation von Mesangialzellen von Ratten [70]. Portikussäure ZA, ein neuartiger RAS-Hemmer, wird aus WPC extrahiert. Es schwächt interstitielle Fibrose und Podozytenverletzung ab, indem es den TGF-b/Smad-Signalweg hemmt [71].

3. Perspektive

TCM hat einerseits therapeutische Wirkungen in der CNE-Therapie, andererseits konnte die Toxizität von pflanzlichen Medikamenten nicht vernachlässigt werden [5]. Die entgiftenden Maßnahmen von Kräutern auf die alte Weise, die auf Chinesisch "PaoZhi" genannt wird, könnten die Toxizität von Kräutern reduzieren, um zu verschriebenen TCMs zu werden [72]. Darüber hinaus ist die traditionelle Kompatibilität von TCMs das Prinzip des Monarch-Minister Assistant-Guide, der auf Chinesisch auch "Jun-Chen-Zuo-Shi" genannt wird. Die Helfer sind die Kräuter, die eine antagonistische Wirkung auf die Toxizität von TCM-Verschreibungen haben [73].

Für die Wahrnehmungen der modernen Pharmakologie könnte die Isolierung wirksamer Verbindungen und toxischer Komponenten die TCMs qualifizieren. Einige wirksame Verbindungen, wie Triptolid und Celastrol, haben jedoch auch toxische Nebenwirkungen. Weitere Untersuchungen für die Dosierung und Dauer erfordern eine klinische Studie. Und Vektor, der die toxische Wirkung von Medikamenten reduzieren könnte, ist eine der zukünftigen Forschungsrichtungen [30].

4. Schlussfolgerung

TCMs haben eine lange Geschichte in der Behandlung von CKD. Obwohl TCMs in einer Klinik in China weit verbreitet sind, sind ihre genauen Mechanismen nicht vollständig verstanden. Darüber hinaus basiert die Anwendung der TCM hauptsächlich auf persönlichen Erfahrungen, denen Bewertungsstandards fehlen. Die Isolationstechnologie liefert neue Einblicke in die präzise Anwendung von TCMs. Viele hochwirksame Verbindungen haben nachweislich entzündungshemmende, antioxidative oder immunmodulatorische Wirkungen. Einige von ihnen zeigen nicht nur direkt eine schützende Wirkung auf Nierenparenchymzellen, sondern sind auch im Tiermodell wirksam. Diese effektiven Naturprodukte haben ein großes translationales Potenzial für den präzisen Einsatz von TCMs. Auch für die TCMs und ihre Extraktionen in der CKD-Therapie sind große klinische Studien erforderlich.

Offenlegung von Zinsen

Die Autoren erklären, dass sie keine konkurrierenden Interessen haben.

Bestätigungen

Diese Arbeit wurde durch Zuschüsse der National NaturalScience Foundation of China (Nr. 81974096, Nr. 81961138007, Nr. 81770711), des National Key R&D Program of China (2018YFC1314000) und des Program for HUST Academic FrontierYouth Team (2017QYTD20) unterstützt.

Vorteile von Desert Cistanche: Verbesserung der Nierenfunktion

Aus: ' Natural product therapies in chronic kidney diseases' von Yue Qiu a, Yang Qiu a, Guang-Min Yao b, Changqing Luo a, **, Chun Zhang a,* et al

---Ne'phrologie & The' rapeutique