Nephrotoxizität von Immun-Checkpoint-Inhibitoren: Eine Disproportionalitätsanalyse von 2013 bis 2020

Ergebnisse

Beschreibende Analyse

A total of 52,583,692 records from the FAERS database were involved in this study, and 7,204 reports were AEs of nephrotoxicity after treatment with ICIs. The clinical characteristics of patients with kidney toxicity using ICIs are shown in Tables 2 and 3. Among all reports of nephrotoxicity associated with ICIs, the proportion of males was larger than that of females (63.66% vs. 29.96%). With further analysis, the signal was also detected (ROR025 = 2.32, IC025 = 0.49). Among all reports of nephrotoxicity associated with each ICI, the signal of males was larger than that of females (Table 4). Significant differences existed between different age groups, too. The proportion of the elderly (>65) war größer als die der nicht älteren Menschen (< 65) (51.94% vs. 33.94%), and the difference was significant (ROR025 = 1.12, IC025 = 0.04), which might be attributed to the degenerative change of the elderly. The most frequently reported severe outcomes were other serious medical events and hospitalization. Hospitalization (ROR025 = 2.18, IC025 = 0.79), death (ROR025 = 1.50, IC025 = 0.53), and life-threatening (ROR025 = 2.08, IC025 = 1.01) events associated with renal AEs after ICI treatment were reported, indicating the potentially life-threatening nature ofICI-bedingte Nephrotoxizität.

Tabelle 2 zeigt die klinischen Merkmale von Patienten mitNierentoxizitätVerwendung von ICIs und anderen Medikamenten. Die Anzahl und der Prozentsatz werden angezeigt. *Fehlender Wert in der FAERS-Datenbank. Nebenwirkungen, unerwünschte Ereignisse; IC025, das untere Ende des 95 %-Konfidenzintervalls von IC; ROR025, die untere Grenze des 95 %-Konfidenzintervalls von ROR; Leere Zellen; Es sind nicht genügend Daten für die Berechnung vorhanden.

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Allerdings wurden bei allen ICI-Therapien Unterschiede in verschiedenen spezifischen nephrotoxischen Nebenwirkungen beobachtet. Unter allen Berichten über Nebenwirkungen von Nephrotoxizität waren akute Nierenschädigung (2.404, 33,37 %), Nierenversagen (1.128, 15,66 %), Nierenfunktionsstörung (778, 10,8 %), tubulointerstitielle Nephritis (617, 8,56 %), Nephritis (350, 4,86 % und Nierenfunktionsstörungen (299, 4,15 %) wurden am häufigsten gemeldet (Tabelle 5). Diese Berichte machen 77,47 % aller Berichte aus. Die anderen Berichte über Nebenwirkungen der Nephrotoxizität gelten als selten.

Das Spektrum nephrotoxischer UEs unterscheidet sich je nach Immuntherapie. Im Allgemeinen waren ICIs kaum mit renalen UEs verbunden.

Bei der weiteren Analyse gab es einen signifikanten Unterschied zwischen Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Nephrotoxizität und Atezolizumab insgesamt (IC025: 0.05; ROR025: 1,04), jedoch nicht andere ICIs (Tabelle 6). Elf bevorzugte Begriffe (PTs) waren signifikant mit der Behandlung mit Atezolizumab assoziiert und reichten von Phonephrenitis (ROR025=1.20, IC025=0.07) bis hin zu chronischer Glomerulonephritis (ROR025=51.95, IC{ {13}}.17). Nivolumab wies mit 26 als Signal erkannten PTs das breiteste Spektrum an renalen Nebenwirkungen auf, die von Anurie (ROR025=1.02, IC025=−0.03) bis hin zu Autoimmunnephritis (ROR025=29.03) reichten , IC025=3.46). Einundzwanzig PTs waren signifikant mit der Behandlung mit Pembrolizumab assoziiert und reichten von renaler tubulärer Nekrose (ROR025=1.06, IC025=0.04) bis hin zu immunvermittelter Nierenerkrankung (ROR025=185.22). , IC025=1.69). Neun PTs waren signifikant mit der Ipilimumab-Behandlung assoziiert und reichten vom nephrotischen Syndrom (ROR025=1.08, IC025=−0.04) bis zur Autoimmunnephritis (ROR025=72.67, IC{{42} }.77). Für Durvalumab wurden 7 Disproportionalitätssignale festgestellt, die von biotischer Mikroangiopathie (ROR025= 1.97, IC025=0.77) bis hin zu Autoimmunnephritis (ROR025=18.27, IC{{51}) reichen. }.72). Eine kleine Anzahl der anderen Signale wurde gemeldet. Es wurden jedoch einige sehr starke Signale gefunden. Avelumab war viel stärker mit Pyelonephritis assoziiert (ROR025=5.27, IC025=1.17). Cemiplimab war viel stärker mit Autoimmunnephritis (ROR025=375.35, IC025=0.83) und Nierentransplantationsabstoßung (ROR025=13.22, IC025=0.20) assoziiert. . Tremelimumab war viel stärker mit Nephritis assoziiert (ROR025=27.90, IC025=2.83) usw. (Abb. 1 und 2).

Diskussion

Statistische Analysen sind nützliche Werkzeuge

Tabelle 6 zeigt die Informationen zur gesamten und spezifischen ICI-Anzahl in 2*2-Kontingenztabellen und die Berechnungsergebnisse durch Disproportionalitätsanalyse. Die Schriftart wird fett gedruckt, wenn ROR025 größer als 1 oder IC025 größer als 0 ist. (a) Die Anzahl der Datensätze mit Nieren-UE, die für ICIs gemeldet wurden. (b) Die Anzahl der Datensätze mit anderen für ICIs gemeldeten UEs. (c) Die Anzahl der Datensätze mit etwaigen Nieren-UEs für andere Arzneimittel. (d) Die Anzahl der Datensätze, in denen andere Nebenwirkungen für andere Arzneimittel gemeldet wurden. ROR, Reporting Odds Ratio; ROR025, das untere Ende des 95 %-Konfidenzintervalls von ROR; IC, Informationskomponente; IC025, das untere Ende des 95 %-Konfidenzintervalls von IC.

bei der Unterstützung der Signalerkennung in Spontanmeldesystemen. In einer früheren Studie wurde der ROR als geeigneter Nationalitätsanalysealgorithmus ausgewählt, um das Spektrum, die Häufigkeit und die klinischen Merkmale von ICI-bedingten unerwünschten Ereignissen zu charakterisieren (Raschi et al. 2019). Allerdings ist kein individueller Ansatz zur Signalerkennung ausreichend und die gleichzeitige Verwendung anderer Methoden ist unerlässlich (van Puijenbroek et al. 2002). Daher werden in dieser Studie zwei Methoden verwendet, ROR und BCPNN. Auf die Auswahl der Zeitintervalle muss geachtet werden. In einer früheren Studie wurden Disproportionalität und Bayes'sche Analyse beim Data Mining verwendet, um die vermuteten renalen Nebenwirkungen nach der Verabreichung verschiedener ICIs zu untersuchen, basierend auf FAERS von Januar 2004 bis September 2019 (Chen et al. 2020). Der relativ größere Markt des ICI, Ipilimumab, wurde jedoch 2011 gelistet. Redundante Daten erhöhen die Wahrscheinlichkeitsfehler der Analyseergebnisse. Bei unserer Studie handelt es sich um eine Pharmakovigilanzstudie zu ICI-assoziierten Neph-Toxizitäten, die auf mehr als 50 Millionen Datensätzen im entsprechenden Zeitraum basiert. Dies macht unsere Schlussfolgerung im Vergleich zu denen anderer Studien stabiler.

In den meisten klinischen Studien zu ICIs wurden andere klinische Auswirkungen als Nebenwirkungen untersucht und es wird nur eine kurze kurze Beschreibung dieser schweren oder sogar tödlichen Nebenwirkungen gegeben. Nach unserem besten Wissen ist diese Studie die bis vor kurzem systematischste und umfassendste Sammlung zum Vergleich der Zusammenhänge von Nebenwirkungen auf die Nieren nach verschiedenen ICIs in der Praxis auf der Grundlage der FAERS-Pharmakovigilanz-Datenbank. Frühere Untersuchungen zeigen, dass ICIs das Risiko von Organsystemtoxizitäten wie endokriner, hämatologischer, Ohren- und Labyrinthtoxizität erhöhen können (Zhai et al. 2019; Hu et al. 2020; Ye et al. 2020). Nephrotoxizität ist selten. Dies macht 2,47 % aller ICI-Datensätze mit den neuesten Daten vom 1. Januar 2013 bis 30. Juni 2020 aus.

Nephrotoxizität basierend auf dem Geschlecht

Bemerkenswert ist, dass im Vergleich zu männlichen Patienten häufiger nephrotoxische Nebenwirkungen gemeldet wurden als bei weiblichen Patienten (63,66 % gegenüber 29,96 %). Das Ergebnis spiegelt wider, dass Männer nach der Behandlung mit ICI-Medikamenten ein hohes Risiko für nephrotoxische Nebenwirkungen darstellen. Auch frühere Untersuchungen haben dies bestätigt (Chen et al. 2020). Der Grund für die unterschiedliche Häufigkeit der Nephrotoxizität zwischen Männern und Frauen könnte mit dem Spiegel der Sexualhormone zusammenhängen. Männliche Hormone üben eine schädliche Wirkung aus, indem sie den oxidativen Stress erhöhen, das Renin-Angiotensin-System aktivieren und die Fibrose in der geschädigten Niere verschlimmern, während weibliche Hormone eine renoprotektive Wirkung haben (Valdivielso et al. 2019). Daher sollte sich die klinische Anwendung von ICI-Arzneimitteln auf das Auftreten von Nephrotoxizität bei männlichen Patienten konzentrieren.

Zusammenhang der gesamten Nephrotoxizität bei der gesamten ICI-Verwendung

Die Niere ist ein lebenswichtiges Organ für die Urinproduktion, die Regulierung von Elektrolyten und Wasser sowie die Homöostase von Nährstoffen und Metaboliten im Körper (Liu et al. 2019). Medikamente sind eine relativ häufige Ursache für Nierenschäden (Markowitz und Perazella 2005; Perazella 2005, 2009, 2012; Uchino et al. 2007; Izzedine et al. 2009; Moffett und Goldstein 2011; Hoste et al. 2015). Arzneimittelinduzierte Nephrotoxizität tritt häufiger bei Krankenhauspatienten auf, insbesondere bei Patienten auf der Intensivstation (Mehta et al. 2004; Uchino et al. 2007; Moffett und Goldstein 2011; Hoste et al. 2015) und wird durch das inhärente nephrotoxische Potenzial von beeinflusst das Medikament, zugrunde liegende Patienteneigenschaften, die das Risiko einer Nierenschädigung erhöhen, sowie der Metabolismus und die Ausscheidung des potenziell schädlichen Wirkstoffs durch die Niere (Perazella 2003, 2005, 2009; Markowitz und Perazella 2005). Die Kontrollgruppe weist möglicherweise einen höheren Anteil an Nierentoxizität auf. Darüber hinaus können ICI-Aufzeichnungen zu viele andere Toxizitäten des Organsystems aufzeigen, was dazu führen kann, dass kein signifikanter Zusammenhang zwischen Nieren-UE und ICI besteht.

Nephrotoxizität und Atezolizumab

Die Niere besteht aus Glomeruli und Tubuli. In der Atezolizumab-Gruppe ist keine Tendenz zur Toxizität jedes Teils erkennbar (Tabelle 7), was auf den Mechanismus dieses Arzneimittels zurückzuführen sein könnte. Atezolizumab ist ein manipulierter humanisierter monoklonaler IgG1-Antikörper, der selektiv an PD-L1 bindet und dessen Interaktion mit PD-1 und B7.1 verhindert, während er die Interaktion zwischen PD-L2 und PD-1 verschont. Bis zu einem gewissen Grad könnte Atezolizumab eine höhere Wirksamkeit der über die Niere verteilten PD-L1-Rezeptoren haben, was durch weitere empirische Studien bestätigt werden sollte.

Nachgewiesene Nephrotoxizität und ICIs

Die Ergebnisse zeigen, dass akute Nierenschädigung, IgA-Nephropathie und Nephritis einen signifikanten Unterschied bei partiellen ICIs aufweisen und einige dieser Signale stärker waren als andere (Abb. 2). Dies könnte mit dem Mechanismus der ICIs zusammenhängen. CTLA-4 ist ein Teil der B7:CD28-Immunglobulinfamilie, die auf der Oberfläche von T-Zellen vorkommt und ein hemmendes Signal an die T-Zelle überträgt. PD-1 wird auf T-Zellen exprimiert und bindet an seine Liganden PD-L1 und PD-L2, die in Krebszellen und anderen Immunzellen exprimiert werden. Antikörper gegen PD-1 wie Nivolumab, Pembrolizumab und Palivizumab oder PD-L1 wie MEDI4736 und MPDL3280A erhöhen die Antitumor-T-Zell-Reaktion, indem sie die Interaktion von PD1 und PD-L1 blockieren, um T. zu verhindern -Zellinaktivierung (Curran et al. 2010). Akute Nierenschädigung, IgA-Nephropathie und Nephritis sind komplexe Krankheiten mit vielen Subtypen und es gibt viele Krankheitsursachen (Cortazar et al. 2016; Mamlouk et al. 2019). Bisherige Untersuchungen konnten den pathologischen Mechanismus nicht näher erläutern. Sicher ist jedoch, dass sich Veränderungen im Immunsystem auf andere Gewebe auswirken, was den Eigenschaften des menschlichen Körpers entspricht

Autoimmunnephritis und ICIs

Die Ergebnisse zeigen, dass Autoimmunnephritis und eine Vielzahl von Medikamenten zusammenhängen, darunter Atezolizumab (ROR025=20.97, IC025=1.11), Cemiplimab (ROR025=375.35, IC{{ 6}}.83), Ipilimumab (ROR025=72.67, IC025=3.77), Durvalumab (ROR025=18.27, IC025=0.72), Nivolumab (ROR025=29.03, IC025=3.46) und Pembrolizumab (ROR025=38.15, IC025=3.21). Es wurde in früheren Studien nicht erwähnt. Die Autoimmunnephritis ist eine Krankheit, die durch ein geschwächtes Autoimmunsystem verursacht wird. Der oben erwähnte medizinische Mechanismus der ICIs ist für die Autoimmunnephritis von großer Bedeutung. Daher muss das medizinische Personal im klinischen Einsatz auf die körperliche Verfassung dieser Patienten achten.

Abschluss

Diese Studie untersuchte umfassend den Zusammenhang zwischen ICIs und potenziellen Nephrotoxizitäten in der Praxis. Insgesamt wurde kein signifikanter Zusammenhang zwischen ICIs und Nieren-UE festgestellt, während es einen signifikanten Unterschied zwischen UE im Zusammenhang mit Nephrotoxizität und Atezolizumab insgesamt gab. Und in mehreren ICI-Immuntherapiestrategien wurden klassenspezifische Nephrotoxizitäten festgestellt. Teilweise stimmten die Ergebnisse mit der früheren Literatur überein. Die Ergebnisse zeigen, dass akutes Nierenversagen, IgA-Nephropathie und Nephritis einen signifikanten Unterschied zu partiellen ICIs aufweisen. Gleichzeitig wurden auch Entdeckungen gemacht. Autoimmunnephritis und eine Vielzahl von Medikamenten stehen im Zusammenhang, darunter Atezolizumab, Cemiplimab, Ipilimumab, Nivolumab und Pembrolizumab. Bei der klinischen Anwendung von ICIs sollte auf Patienten, insbesondere männliche Patienten und ältere Patienten, geachtet werdenakute Nierenschädigung, Nephritis, Autoimmunnephritis, Undandere nephrotoxischeAEs. Es ist gerechtfertigt, dass Ärzte an die damit verbundenen Nebenwirkungen der Nephrotoxizität erinnern.

DanksagungenDiese Studie wurde von der National Natural Science Foundation of China (81303315) und der Natural Science Foundation of Liaoning Province (20180550342) finanziert.

InteressenkonfliktDie Autoren geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht

Verweise

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