Neurodegenerative Störungen im Zusammenhang mit Genen von Mitochondrien
Jun 28, 2024
Abstrakt
Hintergrund: Im letzten Jahrzehnt häuften sich die Hinweise darauf, dass ein ursächlicher Zusammenhang zwischen Mutationsgenen, die mit mitochondrialer Dysfunktion verbunden sind, und der Entwicklung mehrerer neurodegenerativer Erkrankungen besteht.
Der Zusammenhang zwischen Mitochondrien und Gedächtnis hat viel Aufmerksamkeit erhalten. Mitochondrien sind Energiefabriken innerhalb von Zellen, die für die Synthese der von den Zellen benötigten Energie verantwortlich sind. Jede Zelle im menschlichen Körper enthält Mitochondrien, einschließlich Nervenzellen und Gehirnzellen. Die Beziehung zwischen Mitochondrien und dem Gehirngedächtnis wurde umfassend untersucht, und Studien haben gezeigt, dass zwischen beiden eine enge und wichtige Beziehung besteht.
Studien haben gezeigt, dass Veränderungen der Mitochondrienfunktion die Energieversorgung von Gehirnzellen und neuronalen Zellen beeinflussen können. Wenn die Funktion der Mitochondrien abnimmt, verringert sich daher auch die Fähigkeit des Gehirns und der Nervenzellen, Informationen zu verarbeiten. Dies führt zu Gedächtnisverlust und anderen neurologischen Störungen.
Angesichts der Bedeutung der Mitochondrien für den menschlichen Körper haben jedoch viele Forscher begonnen, Methoden zur Verbesserung der Mitochondrienfunktion zu entwickeln. Diese Methoden basieren auf Verbesserungen des Lebensstils wie gesunder Ernährung und Bewegung, die nachweislich eine wichtige Rolle dabei spielen, mitochondriale Funktionsschäden frühzeitig zu verhindern oder umzukehren.
Darüber hinaus können einige Zytokine und Antioxidantien auch die Mitochondrienfunktion verbessern. Beispielsweise können Zytokine wie Vitamin C, Vitamin E, Carotinoide usw. eine gewisse Schutzfunktion für Mitochondrien spielen und den Gehalt an Antioxidantien in Mitochondrien erhöhen. Diese tragen dazu bei, mitochondriale Schäden zu verhindern, den Energiebedarf der Gehirnzellen zu erhöhen und das Gedächtnis der Menschen zu verbessern.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass tatsächlich ein enger Zusammenhang zwischen Mitochondrien und dem menschlichen Gedächtnis besteht. Daher sollten wir aktiv Maßnahmen ergreifen, um die Mitochondrienfunktion zu verbessern und einen guten Lebensstil aufrechtzuerhalten, um die Energieversorgung unserer Gehirnzellen und unser Gedächtnis zu verbessern. Es ist ersichtlich, dass wir das Gedächtnis verbessern müssen, und Cistanche kann das Gedächtnis erheblich verbessern, da es auch das Gleichgewicht von Neurotransmittern regulieren kann, beispielsweise durch die Erhöhung des Acetylcholinspiegels und der Wachstumsfaktoren, die für das Gedächtnis und das Lernen sehr wichtig sind. Darüber hinaus kann Cistanche auch die Durchblutung verbessern und die Sauerstoffversorgung fördern, wodurch sichergestellt werden kann, dass das Gehirn ausreichend Nährstoffe und Energie erhält, wodurch die Vitalität und Ausdauer des Gehirns verbessert werden.
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Haupttext: Aktuelle strukturelle und funktionelle Studien im Zusammenhang mit mitochondrialen Genen haben gezeigt, dass mitochondriale Anomalien möglicherweise zu einer mitochondrialen Dysfunktion führen. Mehrere Studien an Tiermodellen neurodegenerativer Erkrankungen und mitochondrialer Gene haben überzeugende Beweise dafür geliefert, dass Mitochondrien an der Entstehung und dem Fortschreiten von Krankheiten wie der Parkinson-Krankheit (PD), der Alzheimer-Krankheit (AD), der Huntington-Krankheit (HD) und der Friedreich-Ataxie beteiligt sind ( FA).
Schlussfolgerung: In dieser Kurzübersicht haben wir die unterschiedlichen Ätiologien und Pathogenesen im Zusammenhang mit mitochondrialer Dysfunktion und relevanten neurodegenerativen Erkrankungen diskutiert, die dem dominanten Anteil der Mitochondriengene an der Krankheitsentwicklung und ihrem Fortschreiten zugrunde liegen.
Schlüsselwörter: Mitochondriale Gene, Parkinson-Krankheit, Alzheimer-Krankheit, Huntington-Krankheit, Mutation, Friedreich-Ataxie.
Hintergrund
Mitochondrien sind an der Bildung von Adenosintriphosphat (ATP) durch den oxidativen Phosphorylierungsprozess beteiligt. Mitochondrien sind jedoch auch an vielen notwendigen zellulären Funktionen wie Eisen- und Kalziumhomöostase, Steroiden, Pyrimidinen und Hämbiosynthese beteiligt [1, 2]. Mitochondrien haben sowohl eine innere als auch eine äußere Membran, die für geladene Ionen, einschließlich aller anderen Moleküle, undurchlässig sind.
Der ATP-Erzeugungsprozess findet an der inneren Membran der Mitochondrien durch Elektronenspende durch Nicotinamidadenindinukleotid (NAD) oder Flavinadenindinukleotid (FAD)-Äquivalente statt, die durch den Tricarbonsäurezyklus (TCA) gebildet werden. Dieser Prozess wird als Elektronentransportsystem bezeichnet [3, 4]. Mitochondriale DNA (mtDNA) umfasst die kreisförmige Struktur von 569, 16 Basenpaaren, die bei der Synthese von Proteinen und mitochondrialen Ribonukleinsäuren (RNSs) aktiv sind. Diese mtDNA kodiert 13 Polypeptide, 22 ribosomale RNAs und 22 Transfer-RNAs, die alle für die ATP-Bildung und den Elektronentransport und damit für die normale Zellphysiologie wichtig sind.
Es gibt viele menschliche Krankheiten, die stark mit mutierten mitochondrialen Genen zusammenhängen [5–8]. Oxidative Schäden und daraus resultierende Funktionsstörungen treten in den Mitochondrien auf, die bekanntermaßen ein Hauptort der Entstehung freier Radikale in Zellen sind [9]. Das mitochondriale Genom (mtDNA) ist im Vergleich zur Kern-DNA anfälliger für oxidative Schäden [10]. Durch den Verfall der Abwehrmechanismen in der Zelle kommt es zu oxidativem Stress, der die Nukleinsäuren schädigt. Wenn die beschädigte DNA nicht repariert wird, gilt sie als stark mutagen bei der DNA-Replikation [11].
Grundlegende mitochondriale Genetik
Es ist bekannt, dass Mitochondrien durch die Anhäufung von mtDNA-Mutationen und die Bildung reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) zum Altern und zur Neurodegeneration beitragen[12]. Eine übermäßige Produktion von ROS stimuliert mehrere Signalmoleküle, die den endogenen mitochondrialen apoptotischen Weg steuern. In ähnlicher Weise kann eine mtDNA-Dysfunktion durch viele Signalmoleküle induziert werden, die durch Kerngene und intrinsische Faktoren reguliert werden, die am mitochondrialen Stoffwechsel beteiligt sind. Daher wird spekuliert, dass mtDNA direkt mit dem nuklearen Signalweg verbunden ist und somit den Alterungsprozess und die damit verbundene Neurodegeneration beeinflussen kann [13, 14]. Vor diesem Hintergrund fasst diese Übersicht einige mögliche Pathophysiologien der mitochondrialen Dysfunktion im Zusammenhang mit einer Genmutation als Ursache der Parkinson-Krankheit (PD), der Alzheimer-Krankheit (AD), der Friedreich-Ataxie (FRDA) und der Huntington-Krankheit (HD) zusammen.
Haupttext
Mitochondriale Gene bei schweren neurodegenerativen Erkrankungen
Parkinson-Krankheit (PD)
Die Parkinson-Krankheit ist eine der fortschreitenden und häufigsten neurodegenerativen Erkrankungen, die durch einige gemeinsame klinische Merkmale wie Bradykinesie, Rigidität, Zittern und einige nichtmotorische Symptome wie Depression, Apathie und Schlafstörungen gekennzeichnet ist [15]. Kürzlich zeigten mehrere Berichte die Beteiligung mitochondrialer Gene an der Pathogenese der Parkinson-Krankheit.
Synuclein alpha (SNCA)
SNCA kodiert für -Synuclein (-Syn), ein kleines Polypeptid bestehend aus 140 Aminosäuren. Obwohl seine Rolle noch nicht entdeckt ist, wurde beobachtet, dass es die Freisetzung von Neurotransmittern an den präsynaptischen Enden vermittelt und mit Membranen von Organellen, einschließlich Mitochondrien, interagiert. Interessanterweise hat -Syn einen Einfluss auf die Struktur der Mitochondrien und ihre Funktion gezeigt[16]. Ursprünglich wurde -Syn mit PD als wichtiger Bestandteil von Lewy-Körpern in Verbindung gebracht [17].
Erhöhte Werte von Wildtyp (WT) -Syn führen in größerem Umfang zu PD-assoziierten Mutationen wie E46K, H50Q und A53T, die in vivo und in vitro eine Mitochondrienfragmentierung und die Bildung reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) induzieren. Darüber hinaus ist -Syn auf Mitochondrien-assoziierte Membranen (MAM) beschränkt, eine spezielle Struktur, die eine Schnittstelle zwischen den Mitochondrien und dem endoplasmatischen Retikulum (ER) bildet und für die Regulierung von Apoptose und Ca2+-Signalisierung wichtig ist. Es wurde festgestellt, dass die Mutante -Syn die Bindung an MAM verringert und die mitochondriale Fragmentierung erhöht, was auf eine Rolle von -Syn bei der Regulierung der mitochondrialen Morphologie schließen lässt [18, 19]. Mutante -Syn wurde als Grund für die Trennung von Mitochondrien und ER bei MAM angegeben beeinträchtigt den Ca2+-Austausch und reduziert die ATP-Bildung in Mitochondrien [20].
Darüber hinaus wurde in einer kürzlich durchgeführten Studie berichtet, dass -Syn auch die mitochondriale Biogenese durch den Peroxisomproliferator-aktivierten Rezeptor-Gamma-Koaktivator 1- (PGC1) beeinflusst [21]. Dementsprechend führt die Behandlung dopaminerger Neuronen, die A53T enthalten, mit mitochondrialen Toxinen wie der S-Nitrosylierung des Transkriptionsfaktors Myozyten-spezifischer Verstärkerfaktor 2C (MEF2C) zu einer verringerten mitochondrialen Biogenese durch Herunterregulierung von PGC1 [22]. -Synuclein-Aggregation ist ein pathologisches Merkmal, das bei PD sowie anderen neurodegenerativen Erkrankungen wie Demenz mit Lewy-Körpern (DLB) und multipler Systematrophie (MSA) häufig vorkommt und zusammenfassend als „-Synucleinopathien“ bezeichnet wird [22].
Leucinreiche Wiederholungkinase 2 (LRRK2)
Beim Menschen kodiert das LRRK2-Gen für die Leucin-rich-Repeat-Kinase 2 (LRRK2), die auch Mandarin genannt wird, und PARK8 ist ein Kinaseenzym [23, 24]. Eine Mutation in LRRK2 verursacht den penetranten autosomal-dominanten Typ der Parkinson-Krankheit und ist die häufigste Ursache der familiären Parkinson-Krankheit. LRRK2 ist eine Art Proteinkinase, die multifunktional ist, und LRRK2-Mutanten üben ihre pathogene Wirkung durch eine Erhöhung der Kinaseaktivität aus. Die Mutante LRRK2 kann zur Erhöhung der mitochondrialen Toxine, der ROS-Produktion und zu Defekten in der mitochondrialen Dynamik beitragen, wie in Abb. 1 dargestellt [22, 25]. Darüber hinaus führt eine häufige heterozygote Mutation, 2877510G→A, zur idiopathischen Parkinson-Krankheit. Diese heterozygote Mutation führt zur Bildung einer Aminosäuresubstitution von Glycin zu Serin am Codon 2019 (Gly2019Ser) [22].
Vakuoläres Proteinsortierungs-assoziiertes Protein 35 (VPS35)
Der Zusammenhang zwischen VPS35 und Parkinson wurde erstmals in europäischen PD-Kohorten mit autosomaldominanter Vererbung in der Vorgeschichte beobachtet [26–28]. Die Schlüsselrolle von VPS35 in Mitochondrien ist die Regulierung der mitochondrialen Dynamik durch Interaktion mit mitochondrialen Fusions-/Spaltungsproteinen. Mehrere Studien haben berichtet, dass eine Mutation in VPS35 eine mitochondriale Fragmentierung auslösen kann, die zur Neurodegeneration führt [29, 30]. Darüber hinaus wurde berichtet, dass eine verstärkte Wechselwirkung von Dynamin-ähnlichem Protein (DLP) 1 mit der VPS35-Mutante die Veränderung der mitochondrialen DLP1-Komplexe durch den von Mitochondrien abgeleiteten Vesikel-abhängigen Transport verschiedener Komplexe zu Lysosomen zum Abbau unterstützt. Interessanterweise erhöht oxidativer Stress die VPS35-DLP1-Wechselwirkung, die auch bei Patienten mit sporadischer Parkinson-Krankheit erhöht ist [30].
Coiled-Coil-Helix-Coiled-Coil-Helix-Domäne 2 (CHCHD2)
Kürzlich wurde berichtet, dass die CHCHD2-Mutation in drei japanischen Familien eine spät einsetzende, autosomal-dominante Parkinson-Krankheit verursacht [31]. Das mitochondriale Intermembranraumprotein CHCHD2 hat Funktionen im Zellkern und in den Mitochondrien. Unter normalen Bedingungen ist CHCHD2 an den Mitochondrienkomplex IV gebunden und die Mutation von CHCHD2 hat eine verringerte Aktivität des Mitochondrienkomplexes IV gezeigt, was zu einer Fragmentierung der Mitochondrien und einer Erhöhung der ROS-Produktion führt [32, 33]. Interessanterweise wurde festgestellt, dass CHCHD2 im Zellkern transloziert und unter Stressbedingungen als Transkriptionsfaktor fungiert. Darüber hinaus zeigten mehrere Modelle, die mit PD assoziierte Mutanten exprimierten, auch biochemische und strukturelle mitochondriale Anomalien, die zu motorischen Funktionsstörungen und dopaminerger Neurodegeneration führten. Die Mutante CHCHD2 führt zu einer Beeinträchtigung der Mitochondrienfunktion, was zum Fortschreiten der Parkinson-Krankheit führt [34].
Parkin-Protein-Gen (PARK2)
Das Parkin-Protein wird beim Menschen vom PARK2-Gen kodiert. Mutationen im PARK2-Gen verursachen die Parkinson-Krankheit, insbesondere die autosomal-rezessiv vererbte juvenile Parkinson-Krankheit. Parkin ist eine zytosolische E3-Ubiquitin-Ligase. Zielproteine für den proteasomalen Abbau werden von Parkin ubiquitiniert [35, 36]. Parkin spielt eine Schlüsselrolle bei der Erhaltung gesunder Mitochondrien, indem es deren Biogenese und Abbau durch Mitophagie reguliert [36]. Die Entfernung beschädigter Mitochondrien aus dem gesunden Mitochondrienpool ermöglicht deren Abbau über den lysosomalen Weg der Autophagie durch den Prozess der Mitophagie. Es ist auch bekannt, dass Parkin die funktionelle mitochondriale Biogenese reguliert [37]. Unter normalen Bedingungen führt es zum Abbau des Parkin-Interaktionssubstrats (PARIS), was zur transkriptionellen Aktivierung der nuklearen Translokation von PGC1 und Mitochondrien-assoziierten Genen führt [38]. Dementsprechend erleichtert der Verlust der Parkin-Funktion PARIS die Akkumulation und Unterdrückung der Mitochondrienbiogenese, was zu Funktionsstörungen der Mitochondrien führt.
PTEN-induzierte Kinase 1 (PINK1)
Mutationen in PINK1 sind sehr bekannte häufige Ursachen für die autosomal rezessive früh einsetzende Parkinson-Krankheit. PINK1, das eine wichtige Rolle beim Ausgleich der mitochondrialen Homöostase spielt, beeinträchtigt mehrere Aspekte der mitochondrialen Biologie, einschließlich Morphologie, Abbau und Transport [39–41]. Die am häufigsten berichtete Rolle von PINK1 ist die Mitochondrien-Mitophagie, bei der die Entfernung beschädigter Mitochondrien durch die Aktivierung und Rekrutierung von Parkin gefördert wird [42]. PINK1 aktiviert Parkin durch zwei Mechanismen: (1) Transaktivierung durch Phosphorylierung von Ubiquitin an S65 und weitere Bindung an Parkin und (2) direkte Parkinphosphorylierung an S65. Der Verlust von PINK1 führt zu einer Vielzahl mitochondrialer Dysfunktionen bei Mäusen, Zellmodellen und Drosophila [41]. Diese führen hauptsächlich zum Verlust der PINK1-Mitophagie. Das mutierte PINK1-Protein führt zur Entwicklung falsch gefalteter Proteine in den Mitochondrien. Bei Parkinson-Patienten wurden Mutationen in der Threonin-/Serin-Kinasedomane von PINK1 gefunden[39, 43]. In mehreren Studien wurde berichtet, dass PINK1 eine mitochondriale Stelle ist und dass dies möglicherweise eine schützende Wirkung auf Zellen hat, die von den Mutationen betroffen sind, was zu einer erhöhten Anfälligkeit für zellulären Stress führt. Dies legt einen direkten Zusammenhang zwischen der Pathogenese der Parkinson-Krankheit und den Mitochondrien nahe [39].
ATPase-Kationentransport 13A2 (ATP13A2)
Ein beim Menschen vorkommendes Enzym, die wahrscheinlich Kationen transportierende ATPase 13A2, ist hauptsächlich am Transport zweiwertiger Übergangsmetallkationen beteiligt [44]. Die Mutante ATP13A2 verursacht das Kufor-Rakeb-Syndrom (KRS). Es handelt sich um eine autosomal-rezessiv vererbte juvenile Parkinson-Krankheit [45]. Die mitochondriale Funktion von ATP13A2 wurde erstmals bei einer mitochondrialen Dysfunktion in Hautfibroblasten von KRS-Patienten festgestellt [46]. Mehrere Studien haben auch berichtet, dass ATP13A2--defiziente Modelle eine mitochondriale Dysfunktion, eine verringerte ATP-Produktion, eine erhöhte ROS-Produktion und eine erhöhte mitochondriale Fragmentierung aufweisen, wie in Abb. 1 dargestellt. Darüber hinaus führt die Deregulierung des Zn2+-Metabolismus zu einer lysosomalen Dysfunktion, die führt außerdem zu einer fehlerhaften Mitophagie. Dies zeigt, dass assoziierte Signalwege an der Pathogenese der Parkinson-Krankheit beteiligt sind [47, 48].
Alzheimer-Krankheit (AD)
Die Alzheimer-Krankheit (AD) ist eine sehr häufige und beeinträchtigende neurodegenerative Erkrankung, die eine Form der Altersdemenz darstellt [49]. Ihre Inzidenz nimmt mit zunehmendem Alter zu und stellt daher ein erhebliches Problem für die öffentliche Gesundheit dar. In den späten Stadien der Alzheimer-Krankheit wird ein schwerer Gedächtnisverlust beobachtet und eine schwere Neurodegeneration ist offensichtlich [50].
Amyloid-Protein-Vorläufer (APP)
Das hochkonservierte und uralte Protein APP ist ein Vorläufer, der Amyloid Beta (A) produziert, ein Polypeptid, das 37 bis 49 Aminosäurereste enthält. Im Gehirn von Alzheimer-Patienten wurde die amyloidfibrilläre Form von A-whichis-Amyloidplaques beobachtet [51]. Mutationen im APP-Gen führen zu einer familiären Anfälligkeit für die Alzheimer-Krankheit. Es wurde berichtet, dass APP-Duplikationen oder APP-Mutationen rund um die Spaltungsstelle zu einem allgemeinen Anstieg der Produktion von A-Spezies führen, was die früh einsetzende Alzheimer-Krankheit (EOAD) verursacht [51].
Presenilin
Presenilin, ein Unterbestandteil der -Sekretase, ist für die APP-Schneidung verantwortlich. A-Sekretase kann APP an mehreren Stellen innerhalb des Proteins abfangen, was zur Bildung von A unterschiedlicher Länge bei der Alzheimer-Krankheit führt; 40 und 42 Aminosäuren lang[52, 53]. Es wurde berichtet, dass A 42 eine größere Wahrscheinlichkeit hat, Plaques im Gehirn zu bilden als A 40. Das mutierte Presenilin führt zu einer Erhöhung des Verhältnisses der A 42-Produktion im Vergleich zu A 40. Diese Mutation führt auch zu einer Verringerung des vom Amyloid-Vorläuferprotein abgeleiteten Amyloids -Peptidgenerierung [54]. Der Verlust der Presenilin-Funktion führt zu einem unvollständigen Abbau des Amyloid-Peptids, was zu einer erhöhten Anfälligkeit des Gehirns beiträgt und daher eine Ursache für EOAD wird [55].
AvaII16390
Das menschliche mitochondriale Genom enthält AvaII in einer nicht-kodierenden Region. Die Häufigkeit von AvaII16390 im Alzheimer-Gehirn wurde untersucht [50]. Die DNA-Sequenzanalyse von AvaII16390 hat gezeigt, dass die größte Änderung in der Sequenz eine C-zu-T-Übergangsmutation an Position 5 der AvaII-Stelle war [56]. Eine erhöhte Häufigkeit von AvaII16390 im Alzheimer-Gehirn kann zur Bildung oxidativer Radikale beitragen. Einige Studien fanden keinen nennenswerten Zusammenhang zwischen dem Alter der Person und der Häufigkeit von AvaII16390 [57].
Cytochrom-C-Oxidase CO1 und CO2
Cytochrom-C-Oxidase (CO) wird ausschließlich von zwei mitochondrialen Genen kodiert, CO1 (Untereinheiten I) und CO2 (Untereinheiten II). Es wurde festgestellt, dass die Cytochrom-C-Oxidase-Aktivität im peripheren Gewebe und im Gehirn insbesondere bei Patienten mit spät einsetzender AD abnahm [58]. Eine höhere Häufigkeit spezifischer Missense-Mutationen in den mitochondrialen CO1- und CO2-Genen zeigte eine starke Assoziation zwischen den Genen und AD. Ein mutiertes mitochondriales DNA-Molekül zeigte eine Abnahme der CO-Aktivität und eine erhöhte Produktion von ROS [59]. Es wurde berichtet, dass ein CO-Defekt direkt an einer Kaskade von Ereignissen beteiligt sein kann, die zu AD führen. Sie stellten erneut fest, dass die asymptomatischen Kinder von AD-Müttern mehr dieser Mutationen aufwiesen als Kinder von AD-Vätern. Diese Mutationen werden mütterlicherseits vererbt [60].
16S-rRNA
Die mitochondriale 16S-rRNA-Veränderung bei den meisten AD-Patienten wird als möglicher Grund für ihre Beteiligung an AD betrachtet, es sind jedoch weitere Studien erforderlich, um die mögliche Rolle von rRNA-Mutationen bei der Pathogenese zu klären. Eine der möglichen Rollen genetischer Mutationen besteht darin, die normale tRNA-Schutzaktivität zu beeinträchtigen [61].
Apolipoprotein E (APO E)
APO E besteht aus drei verschiedenen Isoformen wie apoe2, e3 und e4, die sich in 299 Aminosäureketten unterscheiden [62]. Das Vorhandensein des APO E e4-Allels birgt ein erhebliches Risiko für eine spät einsetzende AD, die sporadisch oder familiär auftreten kann [63]. Das Gehirn-APO E ist der wichtigste Cholesterinträger, der an der Erkrankung der Cholesterin-Dyshomöostase beteiligt ist [64]. Vorliegende Studien deuten darauf hin, dass ein Anstieg des Cholesteringehalts das Risiko erhöht, an AD zu erkranken [65].
Huntington-Krankheit (HD)
Die Huntington-Krankheit (HD) ist eine nicht behandelbare, spät einsetzende, langsam fortschreitende neurodegenerative Erkrankung, die durch genetische Mutation zu einem erweiterten Polyglutamin (PolyQ) führt, für das derzeit keine geeignete Therapie verfügbar ist [66, 67]. HD wird durch Ataxie, Chorea und Demenz identifiziert [68]. Ein anderer Peptidtyp mit 23 Aminosäuren, bekannt als P42, zeigt eine schützende Wirkung, indem er die PolyQ-hHtt-Aggregation verhindert [69]. Die neuropathologische Klassifizierung der Huntington-Krankheit umfasst 5 Klassen (0–IV). Unter allen Klassen gilt die Klasse IV als schwerwiegender und zeigt einen erhöhten Verlust von Neuronen [70].
Huntington (Htt)-Gen
Htt ist ein 3144 Aminosäuren enthaltendes Protein mit einem Molekulargewicht von etwa 350 kDa, das sowohl im Gehirn als auch in peripheren Geweben stets vorhanden ist [71]. Htt kommt hauptsächlich in den Zellorganellen wie dem Zytoplasma und den Mitochondrien vor [72]. Die Rolle des Htt-Proteins ist nicht genau geklärt, aber verschiedene Studien zeigen, dass es eine entscheidende Rolle bei der Entwicklung von Neuronen spielen könnte [66, 73]. Huntingtonprotein ist für die Regulierung des axonalen Transports von Vesikeln, einschließlich des aus dem Gehirn stammenden neurotrophen Faktors (BDNF), von wesentlicher Bedeutung [74].
Mitochondriale Strukturgene (Drp1, Fis1, Mfn1, Mfn2 und Opa1)
Verschiedene Kräfte wie Spaltung und Fusion sind für die Veränderung der Morphologie der Mitochondrien verantwortlich [75]. Verschiedene mitochondriale Strukturgene werden auch als Shapingproteine bezeichnet, da sie für die Aufrechterhaltung der richtigen Morphologie der Mitochondrien verantwortlich sind [76]. Freie Radikale in Mitochondrien aktivieren das Dynamin-verwandte Protein 1 (Drp1) und das Mitochondrienspaltungsprotein 1 (Fis1), die für die Mitochondrienspaltung verantwortlich sind.
Mitochondriale Fusionsproteine sind Mfn1 (Mitofusin 1), Mfn2 (Mitofusin 2) und Opa1 (Optikusatrophie 1), die die GTPase-Proteine sind [77]. Eine erhöhte Expression von Spaltproteinen sowie eine verminderte Expression von Fusionsproteinen könnten der Grund für die Veränderung der mitochondrialen Dynamik sein, die zu neuronalen Schäden im Huntington-Gehirn führt[78].
Friedreich-Ataxie (FA)
Die neurodegenerative Erkrankung Friedreich-Ataxie (FRDA) ist eine autosomal-rezessiv vererbte Erkrankung bei Jugendlichen, die durch Mutationen in Frataxin verursacht wird, einem mitochondrialen Protein, dessen Funktion weiterhin umstritten ist [79]. Die Prävalenz liegt bei etwa 1 von 50,000. Dysarthrie, progressive Ataxie, Skelettdeformitäten, Pyramidenmerkmale, hypertrophe Kardiomyopathie und Hyporeflexie sind die wichtigsten klinischen Anzeichen von FA [80]. Einige etablierte Berichte zeigen, dass mitochondriale Enzyme wie Pyruvatglutamatdehydrogenase, -Ketoglutaratdehydrogenase und Dehydrogenaseaktivitäten in FA-Zellen verringert sind [81–83].
Frataxin
Friedreichs Ataxie wird durch die Mutation eines 210 Aminosäuren langen Proteins namens Frataxin verursacht [84]. Obwohl die genaue Rolle nicht vollständig geklärt ist, kann sie für die ordnungsgemäße Funktion der Mitochondrien von entscheidender Bedeutung sein. Die Hauptursache liegt in der Trinukleotid-GAA-Wiederholungsexpansion innerhalb des Introns des Frataxin-Gens [85]. Es wurde über einen erhöhten Eisengehalt in Mitochondrien berichtet, was darauf hindeutet, dass Frataxin eine wichtige Rolle beim Transport ihrer Eisen spielt [86]. Mutiertes Frataxin führt bei FA zu einem Mangel an Aconitase und dem mitochondrialen Fe-S (Eisen-Schwefel)-Atmungsenzym [87].
Abschluss
Es gibt mehrere berichtete Faktoren, die neurodegenerative Erkrankungen wie PD, AD, HD und FRDA verursachen. Unter all diesen spielt die mitochondriale Dysfunktion eine wichtige Rolle bei der Ätiologie und Pathogenese dieser Erkrankungen. Daher konzentriert sich dieser Artikel hauptsächlich auf den Kausalitätszusammenhang zwischen genassoziierter mitochondrialer Dysfunktion, die zur Entwicklung neurodegenerativer Störungen führt, wie in Tabelle 1 dargestellt. Zusätzliche Studien sind erforderlich, um die mögliche pathogene Rolle von mtDNA-Mutationen zu klären. Der rasche Fortschritt dieser Art von Wissen hat eine beispiellose und großartige Möglichkeit für die Untersuchung der mitochondrialen Dysfunktion bei neurodegenerativen Erkrankungen geschaffen. Dies schafft auch eine Chance für die Forschung und Entwicklung von Arzneimitteln oder Therapien, die auf mitochondriale Gene abzielen, deren Mutation zur Entstehung neurodegenerativer Erkrankungen führt.
Abkürzungen
ATP: Adenosintriphosphat; NAD: Nicotinamidadenindinukleotid;FAD: Flavinadenindinukleotid; TCA: Tricarbonsäure; RNAs: Ribonukleinsäuren; PD: Parkinson-Krankheit; AD: Alzheimer-Krankheit; HD: Huntington-Krankheit; FRDA: Friedreich-Ataxie; -Syn: -Synuclein; WT: Wildtyp; ROS: Reaktive Sauerstoffspezies; MAM: Mitochondrien-assoziierte Membranen; ER: Endoplasmatisches Retikulum; MSA: Multisystematrophie; DLB: Demenz mit Lewy-Körpern; DLP: Dynamin-ähnliches Protein; PGC1: Proliferator-aktivierter Rezeptor-Gamma-Koaktivator 1-; MEF2C: Myozytenspezifischer Enhancer-Faktor2C; LRRK2: Leucinreiche Wiederholungkinase 2; VPS35: Vakuoläres Proteinsortierungsassoziiertes Protein 35; CHCHD2: Coil-Helix-Coiled-Coil-Helix-Domäne 2; PARK2: Parkin 2; PARIS: Parkin-Interaktionssubstrat; PINK1: PTEN-induzierte Kinase 1; ATP13A2: ATPase 13A2; APP: Amyloid-Proteinvorläufer; A: Amyloid Beta; CO: Cytochrom-C-Oxidase; rRNA: Ribosomale Ribonukleinsäure; APOE: Apolipoprotein E; PolyO: Polyglutamin; Htt: Huntington;Drp1: Dynamin-verwandtes Protein 1; Fis1: Spaltung 1; Mfn1: Mitofusin 1;Opa1: Augenatrophie 1; Tomm40: Translokase der äußeren Membran 40; CypD: Cyclophilin D; GAA: Guanin-Adenin-Adenin.
DanksagungenNicht zutreffend
Beiträge der Autoren
VM trug zur Vorbereitung der Hauptinhalte bei. Er führte eine umfangreiche Literaturrecherche durch und stellte die Inhalte zusammen. NW trug zur Erstellung der Abbildungen und Tabellen bei. PT trug zur Überprüfung des Manuskripts und zur Korrektur grammatikalischer Fehler bei. MU hat an der Erstellung der Figur mitgewirkt. AU trug zur Fertigstellung des Manuskripts und seiner Korrektur bei. MK war an der inhaltlichen Finalisierung, der Erstellung des konkreten Manuskripts und der schematischen Darstellung des Inhalts beteiligt. BT trug zur Überprüfung des Manuskripts und zur Korrektur grammatikalischer Fehler bei. Alle Autoren haben das endgültige Manuskript gelesen und genehmigt.
Finanzierung
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Verfügbarkeit von Daten und Materialien
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Erklärungen
Ethische Genehmigung und Zustimmung zur Teilnahme
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Einwilligung zur Veröffentlichung
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Konkurrierende Interessen
Die Autoren erklären, dass sie keine konkurrierenden Interessen haben.
Angaben zum Autor
National Institute of Pharmaceutical Education and Research, Hyderabad, Telangana 500037, Indien. 2Springer Nature Technology and PublishingSolutions (SNTPS), Pune, Indien. 3Smt. Kishoritai Bhoyar College of Pharmacy, Kamptee, Nagpur, Maharashtra 441002, Indien. 4SNJB's Shriman SureshdadaJain College of Pharmacy, Nemi Nagar, Chandwad, Nashik 423101, Indien.5Smt. Kishoritai Bhoyar College of Pharmacy, Kamptee, Nagpur, Maharashtra441002, Indien.
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For more information:1950477648nn@gmail.com
