Neurogliale Seneszenz, -Synucleinopathie und das therapeutische Potenzial von Senolytika bei der Parkinson-Krankheit, Teil 3

Was die PD-Pathologie betrifft, spaltet aktivierte Caspase -1 Synuclein in eine verkürzte Form, die sehr dazu neigt, die für Lewy-Körperchen charakteristischen unlöslichen Aggregate zu bilden (Wang et al., 2016).

Mit zunehmendem Alter stellen viele Menschen fest, dass ihr Gedächtnis nachlässt. Dies kann zu einer Reihe von Problemen führen, darunter vergessene Termine, Namen enger Familienmitglieder und sogar wichtige Geburtstage. Neuere Forschungsergebnisse deuten jedoch darauf hin, dass pathologische Veränderungen im Zusammenhang mit Parkinson (Parkinson-Krankheit) einen positiven Einfluss auf das Gedächtnis haben können.

PD ist eine neurodegenerative Erkrankung, die zum Absterben von Neuronen in einem bestimmten Bereich des Gehirns führt. Der Tod in diesem Bereich kann Auswirkungen auf viele Aspekte der kognitiven Funktion haben, insbesondere auf das Gedächtnis. Die pathologischen Veränderungen der Parkinson-Krankheit können jedoch einige positive Auswirkungen auf das Gedächtnis haben.

In der PD-Forschung wurde eine Substanz im Gehirn namens „Lewy-Körper“ entdeckt, bei der es sich um kleine Strukturen handelt, die durch abnormale Aggregation von Proteinen entstehen. Diese kleinen Körper kommen hauptsächlich im Gehirn von Parkinson-Patienten vor, stehen jedoch nicht in direktem Zusammenhang mit den Gedächtnisproblemen, die im frühen und mittleren Stadium der Parkinson-Krankheit auftreten.

Aktuelle Forschungsergebnisse deuten darauf hin, dass Lewy-Körperchen im Gehirn von Parkinson-Patienten ihr Gedächtnis in gewissem Maße schützen können. Insbesondere im Hinblick auf das visuell-räumliche Gedächtnis können Parkinson-Patienten einige schützende Wirkungen haben. Dies liegt daran, dass diese Körper bestimmte Bereiche der Gedächtnisfunktion aktivieren und verbessern. Obwohl sich diese Forschung noch im Anfangsstadium befindet, ist klar, dass ein Zusammenhang zwischen der PD-Pathologie und dem Gedächtnis besteht.

Obwohl PD-Patienten möglicherweise mit vielen herausfordernden kognitiven und lebenswichtigen Problemen konfrontiert sind, deuten Forschungsergebnisse insgesamt darauf hin, dass das Vorhandensein von Lewy-Körpern im Gehirn von Parkinson-Patienten einen positiven Einfluss auf das visuell-räumliche Gedächtnis haben könnte. Obwohl sich diese Studie noch im Forschungsstadium befindet, bietet sie einen guten Ausgangspunkt für zukünftige Forschungen, um die Auswirkungen der PD-Pathologie auf die menschliche Kognition zu verstehen. Es zeigt auch, dass wir optimistisch bleiben sollten und dass wir, obwohl Parkinson unser Leben negativ beeinflussen kann, unser Gedächtnis oder andere kognitive Fähigkeiten nicht aufgeben sollten. Es ist ersichtlich, dass wir das Gedächtnis verbessern müssen, und Cistanche deserticola kann das Gedächtnis erheblich verbessern, da Cistanche deserticola auch das Gleichgewicht von Neurotransmittern regulieren kann, beispielsweise durch die Erhöhung des Acetylcholin- und Wachstumsfaktorspiegels. Diese Stoffe sind sehr wichtig für das Gedächtnis und das Lernen. Darüber hinaus kann Cistanche deserticola auch die Durchblutung verbessern und die Sauerstoffversorgung fördern, wodurch sichergestellt werden kann, dass das Gehirn ausreichend Nährstoffe und Energie erhält, wodurch die Vitalität und Ausdauer des Gehirns verbessert werden.

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Es gibt belastbare In-vitro-Beweise dafür, dass die durch Inflammasom aktivierte Caspase-1--induzierte Synukleinopathie zytotoxisch ist (Wang et al., 2016; Ma et al., 2018). Es wurde auch gezeigt, dass Caspase-1 -Synuclein am C-terminalen Ende im transgenen Mausmodell des Proteolipidproteins -Synuclein (PLP-SYN) von MSA kürzt, was die -Synuclein-Aggregation, motorische Defizite und eine Verringerung der Tyrosinhydroxylase förderte -positiveNeuronen in der Substantia nigra (Bassil et al., 2016).

Darüber hinaus ist der Caspase-1-Inhibitor VX-765 neuroprotektiv im PLPSYN-Mausmodell (Bassil et al., 2016). Eine Caspase-ähnliche Verkürzung des C-terminalen Endes von -Synuclein wurde in anderen PD-Modellen von transgenen Mäusen, Zellkulturen und rekombinanten Adeno-assoziierten Virus-injizierten Ratten entdeckt und charakterisiert (Li et al., 2005; Liu et al., 2005; Ulusoy et al., 2010).

Verkürztes Synuclein sowie Volllängen-Synuclein wurden häufig in postmortalen Gehirnen von PD-Patienten und Patienten mit Demenz mit Lewy-Körpern beobachtet (Suzuki et al., 2018).

Wenn Mikroglia und Astrozyten daher altersbedingtem chronischem oxidativem Stress ausgesetzt werden, setzen sie das entzündungsfördernde SASP frei und wandeln WT-Synuclein in aPD-bezogene toxische Spezies um. Seneszierende Neuroglia bereiten Neuronen auf die Neurodegeneration vor und tragen zur frühen Pathologie bei. Wenn beispielsweise gesunde Neuronen zusammen mit seneszenten Neuroglia kultiviert werden, kommt es zu einer Verringerung der Funktion, der Synapsenreifung, der synaptischen Plastizität, der synaptischen Vesikelgröße und einer gestörten neuronalen Homöostase (Bussian et al., 2018; Han et al., 2020; Limbad et al., 2020; Sheeler et al., 2020).

Zu den Faktoren, die an der durch seneszente Neuroglia vermittelten neuronalen Schädigung beteiligt sind, gehören die proinflammatorische Sekretion, die verringerte Sekretion des neurotrophen Faktors, die verringerte Glutathionsekretion und die verringerte Fähigkeit, extrazelluläres Synuclein zu beseitigen (Rodriguez et al., 2015; Burtscher und Millet, 2021).

Darüber hinaus wurde gezeigt, dass die Entfernung alternder Neuroglia aus Modellen der Neurodegeneration die reaktive Gliose und den neuronalen Tod abschwächt und gleichzeitig die normale Physiologie des Organismus aufrechterhält (Chinta et al., 2018; Salas et al., 2020).

Die Degeneration dopaminerger Neuronen bei der Parkinson-Krankheit kann einen sich selbst ausbreitenden Zyklus aus oxidativem Stress, Neuroinflammation, neuroglialer Seneszenz, neuroglialer Aktivierung und neuronalem Tod auslösen. Die verletzten, degenerativen dopaminergen Neuronen bei der Parkinson-Krankheit setzen unlösliche Synucleinfibrillen, ATP und MMP frei.-3 und Neuromelanin in den extrazellulären Raum (He et al., 2021).

Um die Homöostase des Gehirns aufrechtzuerhalten, werden Mikroglia und Astrozyten dazu veranlasst, die Zelltrümmer degenerierender Neuronen aufzunehmen und die nachfolgenden Entzündungs- und oxidativen Stressreaktionen auszulösen.

Obwohl diese Aktionen der Neuroglia in einem nicht-pathologischen Zustand notwendig und nützlich sind, wird der Zyklus selbstverstärkend und destruktiv, wenn sie der Degenerationswelle nicht mehr entgegenwirken können.

Die Auswirkungen der neuroglialen Aufnahme von -Synuclein und der Aktivierung durch -Synuclein

Neuronen sezernieren -Synuclein auf exosomale und kalziumabhängige Weise in den extrazellulären Raum (Emmanouilidouet al., 2010). Die Geschwindigkeit der -Synuclein-Sekretion von Neuronen und Neuroblastomen in den extrazellulären Raum sowie die Konzentration sekretierter unlöslicher -Synuclein-Aggregate erhöhen sich unter zellulärer Stress-induzierter Proteinfehlfaltung und -schädigung (Jang et al., 2010).

Das beschädigte, aberrante Synuclein wird unter Stress durch Exozytose und nicht in Exosomen in den extrazellulären Raum ausgeschieden (Jang et al., 2010). Extrazelluläres Wildtyp- und Mutanten-Synuclein kann über Endozytose von Neuronen oder Glia aufgenommen und zwischen Glia und Neuronen übertragen werden. sogar in aggregierter Form, was zur Ausbreitung von Lewy-Körpern führt (Lee et al., 2011, 2014).

Extrazelluläre, nicht mutierte Synuclein-Oligomere lösen eine Entzündungsreaktion der Mikroglia über die parakrine Aktivierung des Toll-like-Rezeptors 2 (TLR2) aus (Kim et al., 2013; Lee et al., 2014). Darüber hinaus kann extrazelluläres Synuclein als schadensassoziierte molekulare Muster (DAMPs) fungieren, um andere mikrogliale Rezeptoren und intrazelluläre Signalwege wie den Fc-Gamma-Rezeptor IIB (Fc RIIB) und den NF-κB-Signalweg zu aktivieren (Kam et al., 2020).

Die Aktivierung dieser Rezeptoren und Signalwege führt zu einer verringerten mikroglialen Phagozytose, einer hochregulierten Entzündungsreaktion, -Synuclein-Nitrierung und einer erhöhten Freisetzung von ROS (Zhang et al., 2007; Kam et al., 2020; Mavroeidi und Xilouri, 2021).

Eine heftige Debatte darüber, ob aktivierte Mikroglia schädlich oder nützlich sind, reicht mehr als 20 Jahre zurück (Streitet al., 1999). Bei Parkinson erhöhen chronisch aktivierte Mikroglia die neuronale Anfälligkeit für Neurodegeneration.

Permanent seneszierende Mikroglia unterscheiden sich von vorübergehend aktivierten Mikroglia. Mikroglia werden als Reaktion auf eine Hirnverletzung vorübergehend aktiviert und regulieren gleichzeitig sowohl entzündungsfördernde als auch entzündungshemmende Gene hoch (Osman et al., 2020).

Die chronisch aktivierten Mikroglia, die häufig bei Neurodegeneration beobachtet werden, scheinen sich jedoch nur in der Semantik signifikant von seneszenten Mikroglia zu unterscheiden (Lull und Block, 2010; Woodburn et al., 2021). Natürlich gibt es geringfügige Unterschiede zwischen seneszenten und chronisch aktivierten Mikroglia, aber sie scheinen bei Parkinson funktionell sehr ähnlich zu sein.

Wir nehmen an, dass die seneszenten, chronisch aktivierten oder vorübergehend aktivierten Schicksale die Heterogenität der Mikroglia-Populationen und die Auswirkungen einzelner Mikroglia-Mikroumgebungen widerspiegeln (Masuda et al., 2020; Tan et al., 2020). Basierend auf dieser Hypothese könnten einige alternde Mikroglia aufgrund eines frühen neurodegenerativen Milieus einen chronisch aktivierten Phänotyp annehmen und zur weiteren Entwicklung der Neurodegeneration auf chronische Weise beitragen (Masuda et al., 2020).

Chronisch aktivierte Mikroglia tragen zur frühen Entwicklung von PD als Reaktion auf die Interaktion mit -Synuclein bei und bleiben chronisch aktiviert, solange -Synuclein vorhanden ist. Zum Beispiel ein In-vivo-Mausmodell, das menschliches Wildtyp-Synuclein in voller Länge überexprimiert Der murine Thy-1-Promotor erlebte eine lebenslange Aktivierung von Mikroglia (Chesseletet al., 2012).

Aktivierte Mikroglia traten erstmals im Striata im Alter von einem Monat und im SNpc im Alter von etwa 5 Monaten auf, bevor neuronale Schäden beobachtet wurden (Chesselet et al., 2012). Menschen mit idiopathischem Rapid-Eye-Movement-Schlafverhalten (IRBD) sind eine interessante Population für die Untersuchung der präklinischen Merkmale der Parkinson-Krankheit. Neun von zehn Menschen mit IRBD erhalten innerhalb von 14 Jahren nach Erhalt einer IRBD-Diagnose eine Parkinson-Diagnose (Iranzo et al., 2016).

Die Pathologie der beiden Krankheiten ist auffallend ähnlich. Beispielsweise ist striatales 18F-DOPA bei 90 % der IRBD-Patienten reduziert, verbunden mit einer einseitigen Mikroglia-Aktivierung im SNpc, was mit einer frühen Parkinson-Krankheit vereinbar ist (Ouchi, 2017).

Diese Beobachtungen korrelieren mit der Annahme, dass Entzündungen aufgrund chronisch aktivierter Mikroglia den Übergang von IRBP zu PD im Laufe der Zeit erleichtern. Tatsächlich weisen postmortale PD-Gehirne erhebliche Mengen an entzündungsfördernden Mikroglia und Astrozyten in denselben Bereichen auf, die von -Synucleinopathie betroffen sind (Freund et al., 2012; Chinta et al., 2018; Brás et al., 2020; Harms et al., 2021) .

Von Astrozyten endozytiertes extrazelluläres Synuclein verursacht die Freisetzung von proinflammatorischen und neuroinhibitorischen Sekreten wie GFAP, Zytokinen, Chemokinen und Chondroitinsulfat-Proteoglycan (Vieira et al., 2020). Es gibt jedoch Hinweise darauf, dass die Aufnahme von Synuclein durch Astrozyten auf die Bindung von Synuclein an Astrozytenrezeptoren folgt, um proinflammatorische Sekrete zu stimulieren (Vieira et al., 2020).

Endozytiertes Synuclein in Astrozyten verursacht eine gestörte Ca2+- und Mitochondrienhomöostase, oxidativen Stress und erhöhte Glutathionperoxidasespiegel (Mavroeidi und Xilouri, 2021). Astrozyten können unlösliche Synuclein-Aggregate beherbergen (Lee et al., 2010).

Die Aufnahme von -Synuclein-Aggregaten durch Astrozyten ist zunächst ein Schutzmechanismus, der darauf abzielt, das toxische Protein zu beseitigen (Booth et al., 2017). Der pathologische Einschluss kann jedoch eine lysosomale Dysfunktion verursachen, in Astrozyten verbleiben und sich daher ansammeln und Zellschäden verursachen (Booth et al., 2017). Astrozyten haben eine einzigartige Anfälligkeit dafür, als Reaktion auf zellulären Stress zu altern.

Als Reaktion auf oxidativen Stress altern Astrozyten vor Fibroblasten, Neuronen und möglicherweise Mikroglia (Bitto et al., 2010; Chinta et al., 2018). Im postmortalen PD-SNpc-Gewebe waren Astrozyten der einzige überwachte Zelltyp, der im Vergleich zum Kontroll-SNpc-Gewebe eine Verringerung des nuklearen Lamin B1 aufwies (Chinta et al., 2018). Reduzierte Dlamin-B1-Spiegel sind ein langjähriger Biomarker der zellulären Seneszenz (Freund et al., 2012).

Mikroglia sind jedoch die erste Verteidigungslinie bei Verletzungen und oxidativem Stress. Sie wandern schnell in den verletzten Bereich, initiieren die Phagozytose und werden schnell aktiviert. Kurz darauf rekrutieren Mikroglia Astrozyten, um aktiviert zu werden, entzündungsfördernde Faktoren freizusetzen und die Glutamat-induzierte Exzitotoxizität zu fördern (Liddelow et al., 2017; Iovino et al., 2020; Liu et al., 2020; Matejuk und Ransohoff, 2020).

Wenn das gleiche Muster bei der durch Neurodegeneration bedingten chronischen Neurogliaaktivierung beobachtet wird, würden Mikroglia zuerst „seneszieren“. Selbst wenn Astrozyten vor ihren zellulären Nachbarn seneszent werden, sorgt der Bystander-Effekt dafür, dass sich die Seneszenz auf andere Zelltypen ausbreitet (Nelson et al., 2012).

Die Auswirkungen der neuroglialen Exposition gegenüber vorgeformten Synuclein-Fibrillen

Es gibt drei morphologische Arten von -Synuclein. Vom Kleinsten bis zum Größten handelt es sich um Monomere, Oligomere und Fibrillen. Die wichtigsten pathologischen Bestandteile von Lewy-Körperchen sind Synucleinfibrillen. Künstlich synthetisierte „vorgeformte Synucleinfibrillen“ (PFFs) können in Tiermodelle der Parkinson-Krankheit injiziert werden, um die räumlich-zeitliche Dynamik von Synucleinbewegung, Entzündung, oxidativem Stress und Neurodegeneration zu untersuchen.

Als Reaktion auf das Vorhandensein von -Synuclein-Fibrillen erzeugen Neuroglia Superoxid (O2-), ROS und zytotoxische Faktoren (He et al., 2021). PFFs üben auch eine starke Reaktion in dopaminergen Neuronen aus.

Beispielsweise kommt es bei dopaminergen Neuronen, die mit synthetisierten PFFs behandelt werden, zu erhöhten Spiegeln von mit Serin 129 phosphoryliertem -Synuclein, einer erhöhten -Synuclein-Aggregation, verringerten Spiegeln an präsynaptischem Protein, einer Störung des axonalen Transportproteins und einem verringerten dopaminergen Überleben (Tapias et al., 2017). Diese Ergebnisse sind Dies wird auf eine PFF-induzierte mitochondriale Dysfunktion, eine erhöhte O2--Produktion, eine erhöhte Stickoxid(NO)-Produktion, Proteinnitrierungsniveaus und Entzündungen zurückgeführt (Tapias et al., 2017).

In einer aktuellen Studie wurden PFFs in die Striata gesunder, junger erwachsener männlicher Wildtyp-Mäuse (C57BL/6) injiziert, was zunächst eine Entzündungsreaktion sowohl in Astrozyten als auch in Mikroglia hervorrief (Lai et al., 2021). Der Entzündungszustand erreichte seinen Höhepunkt 7 Tage nach der Injektion (dpi). Aggregate von -Synuclein nahmen dann nach vierzehn dpi an Konzentration und Ausbreitung zu und erreichten ihren Höhepunkt zwischen dreißig und neunzig dpi (Lai et al., 2021).

Schließlich wurden ein Verlust striataler dopaminerger Neuronen und motorische Dysfunktionen beobachtet (Lai et al., 2021). Ähnliche Ergebnisse wurden bei männlichen Fischer-344-Ratten beobachtet, die einseitige intrastriatale Injektionen von PFFs erhielten (Duffy et al., 2018).

Mikroglia-Aktivierung und damit verbundene Entzündungen waren die ersten Reaktionen auf die PFF-Injektion bei Ratten (Duffy et al., 2018). Die Mikroglia-Aktivierung als Reaktion auf die PFF dauerte mindestens drei Monate, bevor die SNpc-Neuronendegeneration auftrat, und hielt während des gesamten degenerativen Prozesses an, was darauf hindeutet, dass die Mikroglia chronisch aktiviert waren (Duffy et al., 2018).

In einer anderen hier beschriebenen aktuellen Studie führte PFF zu aktivierten Neuroglia, seneszenten Neuroglia und neuronalem Tod (Verma et al., 2021). Die MPP+- oder PFF-Behandlung von kultivierten dopaminergen Ratten-N27-Zellen führte dazu, dass die Zellen Seneszenzmarker exprimierten, wie z. B. reduzierte Lamin B1- und HMGB1-Spiegel und erhöhte p16- und p21-Spiegel.

Die PFF-Behandlung kultivierter primärer Astrozyten und Mikroglia von C57BL/6-Wildtyp-Mäusen führt ebenfalls zu Seneszenz, was durch verringerte Lamnin B1-, HMGB1-, AT-rich Sequence-Binding Protein 1 (SATB1)- und p16-Spiegel, aber erhöhte p21-Werte belegt wird. Interessanterweise kam es als Reaktion auf die PFF-Behandlung in der Primärkultur zu einer gleichzeitigen Produktion von seneszenten und reaktiven Astroglia.

Diese Beobachtung könnte die unterschiedlichen Subpopulationen von Astrozyten widerspiegeln (Miller, 2018). Mäuse, denen Gehirn-PFF-Injektionen durch die Kanüle verabreicht wurden, zeigten die gleichen Veränderungen bei Seneszenzmarkern. Beispielsweise wiesen das ventrale Mittelhirn und SNpc dieser Mäuse verringerte Lamnin-B1-, HMGB1- und p16-Spiegel und erhöhte p21-Spiegel auf. Es wurden auch erhöhte GFAP- und Iba-1-Spiegel beobachtet, was auf reaktive Astroglia bzw. Mikroglia hinweist. Darüber hinaus gab es Hinweise auf einen neuronalen Tod durch verringerte -III-Tubulinspiegel.

Schließlich bestätigte SNpc-Gewebe von postmortalen PD-Patienten durch Westernblot-Analyse die Beteiligung zellulärer Seneszenz. Lamnin B1, HMGB1 und SATB1 waren reduziert, die p21-Spiegel waren erhöht und die p16-Spiegel blieben in postmortalen PD-Gehirnen im Vergleich zu Kontrollgeweben des Mittelhirns unverändert. Die experimentellen Ergebnisse von Verma et al. (2021) heben hervor, wie pathologisches Synuclein gleichzeitige Neuroglia-Seneszenz und Neuroglia-Aktivierung auslöst, die schließlich zum PD-relevanten neuronalen Tod führen.

SENOLYTIK ALS THERAPIEMITTEL FÜR DIE PARKINSON-KRANKHEIT

Seneszente Zellen tragen zu einer Vielzahl altersbedingter Krankheiten bei. Umgekehrt mildert ihre Entfernung die damit verbundenen pathologischen Auswirkungen und erhöht die Gesundheit. Eine verringerte Aktivität des SATB1-Proteins in dopaminergen Neuronen wurde kürzlich als Risikofaktor für Parkinson identifiziert (Brichta et al., 2015; Changet al., 2017; Nalls et al., 2019; Riessland, 2020).

Darüber hinaus führt der genetische Knockout von Satb1 zu zellulärer Seneszenz und einer erhöhten Expression von p21 und CDKN1A in menschlichen embryonalen Stammzellen, die sich zu dopaminergen Neuronen differenziert haben (Riessland et al., 2019). Riessland et al. (2019) zeigten dieses Phänomen auch im Mittelhirn von Mäusen, indem sie eine Injektion mit stereotaktischem Adeno-assoziiertem Virus 1, das shRNA exprimiert (AAV1-shRNA), verwendeten, um Satb1 herunterzuregulieren, was anschließend die p21-Expression und die neuronale Seneszenz erhöhte.

Schließlich eliminierte die Behandlung mit AAV1-shRNA Tyrosinhydroxylase-exprimierende Neuronen, verringerte die Anzahl der Mitochondrien, regulierte Cdkn1a hoch und löste eine Immunantwort aus (Riessland et al., 2019). Darüber hinaus weist postmortales SNpc-Gewebe von PD-Patienten eine erhöhte p21-Expression und eine verringerte regulatorische Funktion von SATB1 auf (Brichta et al., 2015; Riessland et al., 2019; Riessland, 2020). Die Hemmung von p21 in humanen dopaminergen SATB1-Knockout-Neuronen durch den p21-Inhibitor UC2288 reduzierte die Auswirkungen der Seneszenz deutlich, ohne eine Proliferation hervorzurufen (Riessland et al., 2019).

Darüber hinaus reduzierte die Behandlung menschlicher dopaminerger Neuronen, die SATB1 ausschalten, mit CDKN1A-Short-Hairpin-RNA (shRNA) die p21-Spiegel und andere Seneszenzmerkmale drastisch (Riessland et al., 2019). Darüber hinaus wurde kürzlich gezeigt, dass UC2288 Seneszenzmarker wie oxidativen Stress und Entzündungen im MPTP-Mausmodell der Parkinson-Krankheit reduziert (Im et al., 2020). Daher könnte UC2288 ein mögliches Antiseneszenzmittel für Parkinson sein.

Astragalosid IV (AS-IV) ist ein aktiver pharmakologischer Wirkstoff, der aus der Kräuterpflanze Astragalus membranaceus gewonnen wird. ASIV hat in der chinesischen Kräutermedizin eine lange Geschichte aufgrund seiner vielen vorteilhaften Eigenschaften, beispielsweise als starkes Antioxidans, antifibrotisches und entzündungshemmendes Mittel (Li et al., 2017). AS-IV wirkt neuroprotektiv in primär dopaminergen Nigralzellkulturen, die 6-Hydroxydopamin ausgesetzt sind (Chan et al., 2009).

Mäuse, die mit chronischen MPTP- und Probenecid-Injektionen behandelt werden, erleiden einen erheblichen Verlust dopaminerger Neuronen im SNpc und leiden unter einem Verlust der Muskelkraft und des Gleichgewichts (Xia et al., 2020). Bei gleichzeitiger Behandlung mit AS-IV treten jedoch dopaminerge Neuronen und motorische Defizite auf Mit MPTP und Probenecid behandelte Mäuse bieten einen erheblichen Schutz, ohne den MPTP-Metabolismus zu verändern (Xia et al., 2020).

Ein wichtiges Ergebnis der Studie von . Darüber hinaus wurde gezeigt, dass die natürliche altersbedingte Seneszenz und vorzeitige Seneszenz aufgrund der MPP+-Behandlung in primären Astrozytenkulturen von Mäusen durch die AS-IV-Behandlung gehemmt werden (Xia et al., 2020).

Es wurde gezeigt, dass AS-IV seine antiseneszierende Wirkung ausübt, indem es die Mitophagie und seine antioxidativen Eigenschaften fördert (Xia et al., 2020). Kürzlich wurde gezeigt, dass Astrozyten- und Mikrogliaseneszenz bei Parkinson durch senolytische Behandlung mit der Serum- und Glukokortikoid-bezogenen Kinase gemildert werden kann 1 (SGK1)-Inhibitor GSK-650394 (Kwon et al., 2021). NF-kB-Transkriptionsfaktoren sind für die Transkription entzündungsfördernder Gene verantwortlich, einschließlich derjenigen für Zytokine und Chemokine (Liu et al., 2017).

Durch Phosphorylierung aktiviert SGK1 die NF-kB-Signalwege und fördert Entzündungsreaktionen (Lang und Voelkl, 2013). GSK650394 reduziert die Zytokinspiegel und die Überexpression von SGK1 steigerte die Zytokinspiegel in kultivierten Astrozyten und Mikroglia von Mäusen aus dem Kortex und dem ventralen Mittelhirn (Kwon et al., 2021). Darüber hinaus regulieren Nurr1 und Foxa2 Sgk1 in der Maus-kultivierten Glia herunter, wie in Microarray- und RNA-seq-Daten gezeigt (Kwon et al., 2021). Sieben der zehn häufigsten Gene, die durch GSK-650394 herunterreguliert wurden, waren immun -bezogene Ontologien (Kwon et al., 2021).

Daher sind die entzündungshemmenden Wirkungen von Nurr1- und Foxa2-Inglia auf die Hemmwirkung auf Sgk1 zurückzuführen. Es wurde auch gezeigt, dass die Hemmung von SGK1 Entzündungswege im Zusammenhang mit dem NLRP3-Inflammasom und CGAS-STING unterdrückt, die Glutamat-Clearance aus Glia hochreguliert und Glia-Mitochondrienschäden verhindert (Kwon et al., 2021).

Schließlich reduzierte die SGK1-Hemmung Glialseneszenzmarker wie SA- -gal, herunterregulierte mit SASP assoziierte Gene, reduzierte proseneszierende Proteinspiegel, eine verringerte Produktion reaktiver Sauerstoffspezies und herunterregulierte prooxidative Gene (Kwon et al., 2021). Wichtig ist, dass dopaminerge Neuronen des Mittelhirns der Maus, die menschliches -Synuclein überexprimierten, gemeinsam mit ventralen Mittelhirnastrozyten und Mikroglia der Maus kultiviert wurden.

Diese Kulturen wurden mit PFFs behandelt. Die Kulturbehandlung mit GSK-650394 oder SGK1-Knockdown in der Glia reduzierte die Synuclein-Pathologie in Neuronen, einschließlich des Neuron-zu-Neuron-Transfers von Synuclein, vorausgesetzt, sie wurden zusammen mit der ventralen Mittelhirnglia kultiviert (Kwon et al., 2021). Darüber hinaus schützte die SGK1-Hemmung in ventralen Mittelhirnstrozyten und Mikroglia der Maus, die gemeinsam mit mittelhirndopaminergen Neuronen der Maus kultiviert wurden, die Neuronen vor toxischen Angriffen durch H2O2.

Schließlich schützte die genetische Stummschaltung von SGK1 oder GSK650394-vermittelte Hemmung im MPTP-Mausmodell der Parkinson-Krankheit vor Verhaltensdefiziten, dopaminergen Neuronenverlust im Mittelhirn und unterdrückte SNpc-Entzündung und Seneszenz (Kwon et al., 2021).B-Zell-Lymphom-extra Large (Bcl-xL) ist ein Mitglied der Bcl-2-Proteinfamilie und befindet sich in Mitochondrienmembranen. Bcl-xL hat antiapoptotische Eigenschaften, die durch seine Hemmung der mitochondrialen Cytochrom-C-Freisetzung vermittelt werden (D'Aguanno und Del Bufalo, 2020).

Darüber hinaus verfügt Bcl-xL auch über seneszierende Eigenschaften. Es wird beispielsweise die Hypothese aufgestellt, dass geschädigte Zellen, die sonst zur Apoptose bestimmt wären, stattdessen durch die Überexpression von Bcl-xL seneszent werden können (Mas-Bargues et al., 2021). Bcl-xL verbessert auch den mitochondrialen Stoffwechsel und erhöht die Effizienz der ATP-Synthese, die beide notwendig sind, um die erhöhte SASP-Produktion seneszierender Zellen metabolisch zu unterstützen (Herranz und Gil, 2018; Mas-Bargues et al., 2021).

In postmortalen Gehirnproben von PD-Patienten wurde gezeigt, dass die Bcl-xL-Expression in dopaminergen Neuronen des Mittelhirns fast doppelt so hoch war wie in den Kontrollen (Hartmann et al., 2002). Interessanterweise ist Bcl-xL wahrscheinlich durch Pro-Seneszenz- und Anti-Parkin-Aktivität an der sporadischen Parkinson-Krankheit beteiligt. Unter normalen Bedingungen kooperiert das PINK1-Protein mit dem Protein Parkin, um in polarisierte Mitochondrien zu translozieren und eine Mitophagie auszulösen. Allerdings sind die mutierte E3-Ubiquitin-Ligase Parkin und die pathologische mitochondriale Bioenergetik an der autosomal-rezessiven familiären Parkinson-Krankheit beteiligt (Dawson und Dawson, 2010). Es wurde gezeigt, dass Bcl-xL die Fähigkeit von PINK1 und Parkin, die Mitophagie zu stimulieren, antagonisiert (Mas-Bargues et al., 2021). ).

Eine gestörte Mitophagie des Mittelhirns ist ein grundlegendes pathologisches Merkmal, das sowohl bei PD-Patienten als auch bei PD-Tiermodellen häufig vorkommt (Liuet al., 2019). Daher ist es wahrscheinlich, dass Bcl-xL-Inhibitoren wie A1331852 und A1155463 wirksame Therapeutika bei der Parkinson-Krankheit sein könnten, indem sie die Mitophagie fördern (Zhu et al., 2017). Der Zusammenhang zwischen der PD-Pathologie und Bcl-xL ist kompliziert. Ebenso wie die zelluläre Seneszenz scheint Bcl-xL bei der Parkinson-Krankheit die Fähigkeit zu haben, Neuroprotektion zu bewirken und die Pathologie zu verschlimmern.

Beispielsweise waren mit Adopamintransporter transfizierte SH-SY5Y-Zellen bei Behandlung mit Bcl-xL resistent gegen MPP+ (Dietz et al., 2008). SH-SY5Y-Zellen, die Bcl-xL überexprimierten, waren auch resistent gegen den durch 6-Hydroxydopamin verursachten Tod (Jordánet al., 2004). Darüber hinaus konservierten SH-SY5Y-Zellen, die Bcl-xL überexprimierten, die mitochondriale Dynamik durch antioxidative Stressmechanismen, als LRRK2 durch GSK2578215A pharmakologisch gehemmt wurde (Saez-Atienzar et al., 2016). Darüber hinaus erwies sich die Bcl-xL-Behandlung im MPTP-Mausmodell der Parkinson-Krankheit als neuroprotektiv (Dietz et al., 2008).

Schließlich ist Bcl-xL für die Bildung von ZNS-Synapsen, die Dynamik der synaptischen Vesikelmembran und das Neuritenwachstum notwendig, die alle während der Neurodegeneration gestört werden (Li et al., 2008, 2013; Park et al., 2015). Allerdings wurden diese Ergebnisse nur demonstriert In Zellkulturen und inunvollkommenen Mausmodellen der Parkinson-Krankheit führen sie zu einer gewissen Zurückhaltung bei der Verfolgung senolytischer Bcl-xL-Antagonisten als therapeutische Möglichkeit.

Trotz der potenziellen Doppelrolle von Bcl-xL bei der Parkinson-Krankheit können die unterschiedlichen Auswirkungen möglicherweise analysiert und genutzt werden. Das Bcl-xL-Protein kann an seinem N-Terminus durch Caspase-abhängige Mechanismen gespalten werden, um 1N-Bcl-xL-Fragmente zu produzieren. Die Bcl-xL-Fragmentierung wird bei Glutamat-induzierter Neuroexitotoxizität erhöht, die häufig bei vielen neurodegenerativen Erkrankungen, einschließlich Parkinson, auftritt (Park und Jonas). ,2017; Iovino et al., 2020).

Die Akkumulation von 1N-Bcl-xL-Fragmenten führt zu mitochondrialen Schäden, wie z. B. einer erhöhten Membranleitfähigkeit und einer erhöhten Freisetzung von Cytochrom C, was schließlich zum Absterben von Neuronen führt (Park und Jonas, 2017). Das senolytische ABT-737 bindet sowohl an Bcl-xL als auch an 1N-Bcl-xL, verhindert, dass 1N-Bcl-xL Mitochondrien schädigt, und verhindert, dass Bcl-xL 1N-Bcl-xL-Fragmente bildet (Park und Jonas, 2017).

Darüber hinaus wurde gezeigt, dass die Wirkung von Bcl-xL-Senolytika konzentrationsabhängig ist. Beispielsweise verstärkten hohe Konzentrationen von ABT-737 (1 µM) und WEHI-539 (5 µM) die Neurotoxizität von Glutamat, störten das Mitochondrienmembranpotential und verringerten die zelluläre ATP-Konzentration (Park et al., 2017). . Umgekehrt wirkte eine niedrige Konzentration von ABT-737 (10 ηM) und WEHI-539 (10 ηM) neuroprotektiv gegen Glutamat-induzierten Zelltod, indem sie das Mitochondrienmembranpotential schützte und den ATP-Verlust bewahrte (Park et al., 2017).

Insgesamt scheinen die Beweise darauf hinzudeuten, dass Bcl-xL immer noch ein vielversprechendes Ziel in der Anti-Seneszenz-Behandlung von PD ist, aber die Konzentration von Bcl-xL-spezifischen Senolytika und das Bcl-xL-Fragmentierungspotential müssen berücksichtigt werden. Da die Bcl-xL-Fragmentierung als Reaktion auf die Neurotoxizität von Glutamat erfolgt, hätten Bcl-xL-spezifische Senolytika möglicherweise eine größere Wirkung, bevor die Krankheit ausbricht. Anti-seneszierende oder seneszierende Zellentfernungsstrategien scheinen ein möglicher neuer Weg der pharmakologischen Therapie für Parkinson-Patienten zu sein Die Evidenz ist derzeit begrenzt und beschränkt sich auf Zell- und Tiermodelle, wie in Tabelle 1 beschrieben. Tatsächlich sind die meisten therapeutischen Studien zu Senolytika präklinischer Natur (Romashkan et al., 2021).

Allerdings wurde 2019 die erste offene, einarmige klinische Studie mit Senolytika bei menschlichen Patienten veröffentlicht (Justice et al., 2019; Song et al., 2020). Diese Studie zeigte, dass eine kurzfristige (3 Wochen) Behandlung senolytischer Zellen bei Patienten mit idiopathischer Lungenfibrose mit Dasatiniband Quercetin (D + Q) die Symptome und die Funktion verbesserte (Justiceet al., 2019; Song et al., 2020). Seitdem hat sich D + Q auch als wirksam bei der Verringerung alternder Zellen bei Patienten mit diabetischer Nierenerkrankung erwiesen (Hickson et al., 2019).

Gerade im vergangenen Jahr hat die Zahl und der Umfang klinischer Studien mit Schwerpunkt auf Senolytika rasant zugenommen (Kirkland und Tchkonia, 2020; Song et al., 2020; Wissler Gerdeset al., 2020). Gleichzeitig gab es in den letzten Jahren auch einen rasanten Anstieg pharmazeutischer Unternehmen und kapitalistischer Investitionen, die sich ausschließlich auf die Entwicklung von Senolytika konzentrierten (Dolgin, 2020). Derzeit sind auf ClinicalTrials.gov vierzehn klinische Studien aufgeführt, die sich aus der Suche nach „Senolytika“ im Feld „Sonstige“ ergeben " Suchfeld.

Vier Studien zielen auf Osteoarthritis ab, vier konzentrieren sich auf die Linderung von COVID-19 und die übrigen konzentrieren sich auf femoroacetabuläres Impingement, Gebrechlichkeit bei erwachsenen Überlebenden von Krebs im Kindesalter, chronischer Nierenerkrankung und die Verbesserung der Skelettgesundheit gesunder älterer Erwachsener. Die Senolytika D, Q und Fisetin werden in verschiedenen Kombinationen und Dosierungen als medikamentöse Interventionen in alle diese klinischen Studien einbezogen. Eine der Arthrose-Studien umfasst Fisetin und auch das blutdrucksenkende Medikament Losartan.

Eine weitere aktuelle Arthrosestudie umfasst Q, Fisetin und Glycyrrhizin als Interventionen. Glycyrrhizin hat entzündungshemmende und antivirale Eigenschaften. Frühere oder geplante senolytisch fokussierte klinische Studien haben ihren Einsatz bei der Behandlung von Hyperoxie-induzierter reaktiver Atemwegserkrankung, Insulinresistenz, Diabetes, Präeklampsie, Fettlebererkrankung, Fettleibigkeit, Makuladegeneration und diabetischer chronischer Nierenerkrankung eingesetzt (Kirkland und Tchkonia, 2020;Song et al., 2020).

Von den vierzehn Ergebnissen konzentrieren sich nur zwei Studien auf Neurodegeneration: eine Pilot- und Phase-II-Studie der SToMPAD-Studie (Senolytic Therapy to Modulate the Progressionof Alzheimer's Disease). Die Pilotstudie (ClinicalTrials.govIdentifier: NCT04063124) konzentriert sich auf die Anwendung von D + Q bei fünf Patienten mit Alzheimer-Krankheit im Frühstadium über 12 Wochen (Gonzales et al., 2022).

Für die Phase-II-Studie SToMPAD werden derzeit Patienten mit Alzheimer-Krankheit und leichter kognitiver Beeinträchtigung rekrutiert und es ist geplant, sie einzubeziehen (ClinicalTrials.gov-Kennung: NCT04685590). Es ist durchaus zu erwarten, dass in nicht allzu ferner Zukunft eine wirksame senolytische Therapie für Parkinson-Patienten und ihre Familien Realität sein wird.

ABSCHLUSS

Die Parkinson-Krankheit ist die häufigste Bewegungsstörung und die zweithäufigste neurodegenerative Erkrankung. Allerdings ist die komplexe Pathologie noch nicht vollständig verstanden und es gibt auch keine Heilung. Die Erforschung der Parkinson-Krankheit hat sich weitgehend auf Neuronen konzentriert, da die Krankheit durch eine fortschreitende Neurodegeneration gekennzeichnet ist. Die PD-Forschung konzentrierte sich ebenfalls weitgehend auf aggregierte Synucleine, da sie das wichtigste molekulare Kennzeichen der Krankheit sind. Allerdings machen Neuroglia einen großen Teil des Gehirns aus und sind für eine Vielzahl kritischer Funktionen im ZNS verantwortlich.

Die Rolle von Neuroglia bei neurodegenerativen Erkrankungen wird unterschätzt. Die gezielte Behandlung seneszierender Neuroglia bei der Parkinson-Krankheit ist ein spannender möglicher therapeutischer Weg. Klinische Studien zu Anti-Seneszenz-Medikamenten haben erst vor Kurzem begonnen und sind vielversprechend.

BEITRÄGE DES AUTORS

Alle Autoren haben zum Schreiben des Manuskripts beigetragen, das Manuskript überprüft und sind mit seiner aktuellen Form einverstanden. Er überwachte den Umfang und Fortschritt des Manuskripts, verfasste den endgültigen Entwurf und erstellte die endgültigen Zahlen.

FINANZIERUNG

Diese Arbeit wurde vom Eastern Nazarene College Instructional and Professional Development Committee und von Pluripotent Diagnostics finanziert.

DANKSAGUNGEN

Wir möchten allen Teammitgliedern von PluripotentDiagnostics und der Biologieabteilung des Eastern NazareneCollege für ihre Beiträge und fruchtbaren Gespräche danken. Wir möchten auch dem wissenschaftlichen Beirat von Pluripotent Diagnostics für seine theoretischen Beiträge und seine kontinuierliche Unterstützung danken.

REFERENZEN

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