Neuroglobin und Neuroprotektion: Die Rolle natürlicher und synthetischer Verbindungen bei der pharmakologischen Induktion von Neuroglobin

Abstrakt

Neuroglobin (Ngb) ist ein 17 kDa großes, monomeres, hexakoordiniertes Hämprotein, das zur Globinfamilie gehört. Ngb wird hauptsächlich in Neuronen des zentralen und peripheren Nervensystems exprimiert, obwohl auch in nicht-nervösen Geweben moderate Ngb-Werte nachgewiesen wurden. Im letzten Jahrzehnt wurde Ngb auf seine neuroprotektive Rolle bei einer Vielzahl neurologischer Erkrankungen wie der Alzheimer-Krankheit, der Huntington-Krankheit, Hirnischämie und Hypoxie untersucht. Dieser Aufsatz diskutiert und fasst die natürlichen Verbindungen und die kleinen synthetischen Moleküle zusammen, die in der Lage sind, die Ngb-Expression zu modulieren und eine schützende Rolle gegen verschiedene neurodegenerative Erkrankungen spielen.

Neuronen sind die Grundeinheiten des Nervensystems und spielen im menschlichen Gehirn eine sehr wichtige Rolle, insbesondere beim Gedächtnis und beim Lernen. Wir alle möchten ein gutes Gedächtnis haben, es ist im täglichen Leben oder bei der Arbeit sehr wichtig. Die Beziehung zwischen Neuronen und dem Gedächtnis wird von der wissenschaftlichen Gemeinschaft kontinuierlich erforscht und diskutiert, und viele Studien haben die Schlüsselrolle von Neuronen im Gedächtnis nachgewiesen.

Erstens sind Neuronen die Zellen in unserem Gehirn, die für die Denkaktivität verantwortlich sind. Die schnelle Informationsübertragung zwischen ihnen und anderen Neuronen ist für das Lernen und das Gedächtnis von entscheidender Bedeutung. Beim Erlernen neuen Wissens passen Neuronen die Art und Weise an, wie sie sich verbinden, sodass Informationen besser gespeichert und abgerufen werden können. Somit können Neuronen eine zentrale Rolle bei Lern- und Gedächtnisprozessen spielen.

Zweitens kann das kontinuierliche Wachstum von Neuronen unser Gedächtnis steigern. Das Wachstum neuer Neuronen kann das Lernen verbessern und das Gedächtnis und die Denkfähigkeiten verbessern. Das Wachstum und die Anpassung von Neuronen können auch die Verbindungen zwischen Gehirnregionen stärken und dadurch die Effizienz von Gedächtnis und Denken fördern.

Schließlich haben viele wissenschaftliche Studien gezeigt, dass unsere Ernährung und unser Lebensstil einen direkten Einfluss auf das neuronale Wachstum und das Gedächtnis haben. Beispielsweise kann der Verzehr gesunder Fette, Proteine ​​und anderer Nährstoffe die Aktivität und das Wachstum von Neuronen steigern. Gleichzeitig können regelmäßige Bewegung und Schlaf auch die Neuronen schützen und das Gedächtnis verbessern.

Zusammengenommen spielen Neuronen eine Schlüsselrolle dabei, wie wir lernen und uns erinnern. Durch eine gute Ernährung, Bewegung und Schlaf können wir Neuronen schützen und das Gedächtnis verbessern. Das Gedächtnis ist ein wesentlicher Teil unseres Fortschritts und Erfolgs. Also lasst uns unsere Neuronen mehr wertschätzen und ihnen den bestmöglichen Schutz bieten. Es ist ersichtlich, dass wir unser Gedächtnis verbessern müssen. Cistanche kann das Gedächtnis erheblich verbessern, da Fleischpaste ein traditionelles chinesisches Arzneimittel mit vielen einzigartigen Wirkungen ist, darunter die Verbesserung des Gedächtnisses. Die Wirksamkeit von Hackfleisch beruht auf einer Vielzahl von darin enthaltenen Wirkstoffen, darunter Carbonsäuren, Polysaccharide, Flavonoide usw. Diese Inhaltsstoffe können über verschiedene Kanäle die Gesundheit des Gehirns fördern.

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Schlüsselwörter:
Neuroglobin; pharmakologische Induktion von Neuroglobin; Neuroprotektion; Neurodegenerative Krankheiten; natürliche Verbindungen; synthetische kleine Moleküle; Alzheimer-Erkrankung; Huntington-Krankheit.

Einführung

Globine sind Hämproteine, die Sauerstoff binden und in allen lebenden Organismen vorkommen. Sie spielen eine wesentliche Rolle bei der Atmung von Bakterien, Pflanzen, Pilzen und Tieren sowie bei der oxidativen Energieproduktion. Mehrere Jahre lang waren Hämoglobin (Hb) und Myoglobin (Mb) die einzigen beiden Globine, die bei Wirbeltieren identifiziert wurden (Pesce et al., 2002). Hb kommt in den roten Blutkörperchen vor, transportiert das Sauerstoffmolekül (O2) von der Lunge zu allen Geweben und trägt zur Regulierung des pH-Werts der Körperflüssigkeiten bei. Mb ist im Skelett- und Herzmuskelgewebe lokalisiert und an der Speicherung und Erhöhung der O2-Übertragung in die Mitochondrien beteiligt. Darüber hinaus ist Mb an der Entgiftung von Stickstoffsauerstoff und reaktiven Sauerstoffspezies beteiligt (Rassaf et al., 2014).

Im Jahr 2000 wurde Neuroglobin (Ngb), eine dritte Art von Globin, entdeckt (Burmester et al., 2000). Ngb ist ein Hämprotein, das im Laufe der Evolution hochkonserviert ist, und Ngb von Mensch und Maus weisen eine Sequenzidentität von mehr als 90 % auf (Ascenzi et al., 2016). Ngb ist im zentralen und peripheren Nervensystem weit verbreitet und mehrere Studien deuten darauf hin, dass es eine wichtige Rolle bei der Neuroprotektion spielt. In dieser Übersicht werden die natürlichen und synthetischen Verbindungen vorgestellt, die in der Lage sind, die Ngb-Expression zu modulieren und die daher möglicherweise eine schützende Rolle gegen verschiedene neurodegenerative Erkrankungen spielen.

Suchstrategie

Für die vorliegende Übersicht haben wir die Literatur anhand von Schlüsselwörtern wie Neuroglobin-Hochregulierung, pharmakologische Neuroglobin-Induktoren sowie natürliche und synthetische Verbindungen bei Neurodegeneration auf PubMed, Google Scholar und SciFinder durchsucht. Darüber hinaus haben wir auch Modifikationen der oben genannten Hauptschlüsselwörter verwendet, um die Literatur gründlich zu durchsuchen.

Struktur und Funktionen von Neuroglobin

Ngb, ein monomeres Protein mit 151 Aminosäuren, ist ein Mitglied der Nervenglobinfamilie, das bei Wirbeltieren weit verbreitet ist und hauptsächlich in Neuronen des zentralen und peripheren Nervensystems sowie im endokrinen Gewebe exprimiert wird (Burmester et al., 2000). Globine sind globuläre Metalloproteine, die eine Standard-Tertiärstruktur haben, die durch sechs oder vier Helices (3/3- bzw. 2/2--fache Symmetrie) gekennzeichnet ist, die ein Sandwich um eine Hämgruppe bilden. Sie binden O2 reversibel über einen eisenhaltigen Porphyrinring.

Menschliches Ngb ist im menschlichen Körper weit verbreitet, einschließlich Hippocampus, Thalamus, Hypothalamus, Großhirnrinde, Kleinhirn, Organen mit endokriner Funktion und Netzhautzellen. Es wurde festgestellt, dass Ngb bei zerebraler Hypoxie und Ischämieverletzung hochreguliert ist, was auf eine neuroprotektive Rolle bei Hirnstörungen schließen lässt (Li et al., 2010). Die Ngb-Konzentration ist in den verschiedenen menschlichen Gehirnabschnitten unterschiedlich (Van Acker et al., 2019). Es wurde berichtet, dass die Überexpression von Ngb mit zytoprotektiven Wirkungen auf Neuronen, antiapoptotischen Eigenschaften auf Nervengewebe und dem Schutz vor oxidativem Stress zusammenhängt (Ascenzi et al., 2016; Luyckx et al., 2019). Trotz der zahlreichen durchgeführten Studien ist es schwierig, die genauen Funktionen von Ngb zu definieren.

Als Globin sind die wichtigsten physiologischen Funktionen von Ngb die Bindung und der Transport von O2, das Abfangen und Entgiften reaktiver Spezies (einschließlich Stickstoffsauerstoff, Kohlenmonoxid oder Schwefelwasserstoff) sowie die O2-Erkennung (Burmester und Hankeln, 2014; Ascenzi et al., 2016; Anna Bilska-Wilkosz et al., 2017). Ngb hat die gemeinsame Globinstruktur, die aus acht mit A–H bezeichneten Helices besteht, wobei sich die Häm-Prothesengruppe zwischen den Helices E und F befindet.

Während in Hb- und Mb-Proteinen das Häm-Eisen (Häm-Fe) fünffach koordiniert ist, ist das Häm-Fe von Ngb sechsfach koordiniert durch vier Pyrrol-N-Atome innerhalb der Häm-Ebene, der distalen His(E7)64-Seitenkette und der proximalen His( F8)96-Rest (Abbildung 1). Der Vergleich der hochauflösenden Ngb-Kristallstruktur PDB-Code: 4MPM (1,74 Å) mit den anderen zuvor hinterlegten Strukturen (Mensch und Maus, Wildtyp (wt) und Mutante) legt nahe, dass die Flexibilität der Schleife zwischen den Helices C und D ist entscheidend für die Fähigkeit von Ngb, exogene gasförmige Liganden zu binden und zu stabilisieren (Guimarães et al., 2014).

Kürzlich wurde berichtet, dass Ngb sowie Cystatin C, Apolipoprotein A1 und Transthyretin eine potenziell schützende Rolle bei der Alzheimer-Krankheit spielen (AD; Ciccone et al., 2018, 2020a; Van Acker et al., 2019). Zuvor hatten In-vitro-Studien gezeigt, dass Ngb die Amyloid-(A)-Protein-Toxizität in Mausneuronen und Phäochromozytom-Zelllinien reduziert, was darauf hindeutet, dass seine antioxidativen Eigenschaften vor AD schützen könnten (Khan et al., 2007; Li et al., 2008). Darüber hinaus zeigten In-vivo-Untersuchungen, dass die Ngb-Expression bei AD zunimmt (Chen et al., 2012), auch wenn die genauen Mechanismen des Ngb-Schutzes gegen AD weitgehend unbekannt bleiben. Experimente am menschlichen Gehirn postmortaler AD-Patienten zeigten eine Hochregulierung der Ngb-Expression im Hippocampusgewebe im frühen und mittleren Stadium der AD, während die Ngb-Konzentration im fortgeschrittenen AD auf das Kontrollniveau abnahm (Sun et al., 2013). In einer anderen Studie wurde die Hypothese aufgestellt, dass Ngb durch seine Aktivierung über den PI3K/Akt-Weg die Caspase-Aktivität hemmt und so das Zellüberleben unterstützt, eine alternative mögliche Strategie, um das Fortschreiten der AD zu verhindern (Li et al., 2016).

Die potenzielle neuroprotektive Funktion von Ngb wurde auch bei der Huntington-Krankheit (HD) untersucht, einer seltenen Erbkrankheit, die mit einer fortschreitenden Degeneration von Neuronen im Gehirn einhergeht (McColgan und Tabrizi, 2018). Es wurde berichtet, dass Huntingtin (Htt) und Ngb an der neuroprotektiven Achse beteiligt sind, die durch das Hormon 17 -Östradiol (E2) ausgelöst wird und Nervenzellen vor Apoptose schützt (Nuzzo et al., 2017). Dieser synergistische Weg versagt, wenn Huntingtin ist mutiert. Ausgehend von der Idee, dass die neuronale Ngb-Expression und die Huntington-Krankheit eng miteinander verbunden sind, wurden die Kolokalisierung und Interaktion zwischen Ngb und Htt in wt- und R6/2-Mäusemodellen der Huntington-Krankheit untersucht. Das Ergebnis zeigte eine Kolokalisierung zwischen Ngb und Htt in wt-Mäusen, jedoch nicht in R6/2-HD-Modellen, daher wurde die Hypothese aufgestellt, dass die Ngb- und Htt-Interaktion durch andere Partner vermittelt wird (Cardinale et al., 2018).

Die neuroprotektive Rolle von Ngb hängt wahrscheinlich mit einem synergetischen Mechanismus zusammen, der eine Verbesserung der Mitochondrienfunktion, eine Verringerung der Sekretion von reaktiven Sauerstoffspezies und Stickstoffsauerstoff sowie eine Hemmung des intrinsischen Zelltodwegs beinhaltet (Khan et al., 2007; Li et al., 2008). ; Jin et al., 2009; Raychaudhuri et al., 2010).

Darüber hinaus wurde vermutet, dass die Verwendung natürlicher und chemischer Moleküle zur Induktion der Ngb-Expression bei verschiedenen Pathologien wie Ischämie, Hypoxie, AD und HD ein neuer therapeutischer Ansatz gegen neurodegenerative Erkrankungen sein könnte (Yu et al., 2009; Jin et al., 2011). Hier fassen wir die natürlichen und kleinen synthetischen Moleküle zusammen, die auf ihre Fähigkeit untersucht wurden, die Ngb-Expression zu modulieren.

Pharmakologische Induktion von Ngb: Natürliche und synthetische Verbindungen

Verschiedene Krankheiten und Verletzungen, die das Zentralnervensystem betreffen, können durch Ngb-Überexpression abgeschwächt werden (Greenberg et al., 2008). Leider ist die direkte Verabreichung von rekombinantem Ngb in der Therapie nicht geeignet, da dieses Protein intrazellulär ist und Zellmembranen nicht passiert, außer beim Zebrafisch (Watanabe und Wakasugi, 2008). Es hat sich jedoch gezeigt, dass die Verwendung bestimmter kleiner Moleküle (natürlicher und synthetischer Natur), die die Blut-Hirn-Schranke (BBB) ​​überwinden können, eine Hochregulierung von Ngb induzieren kann, was zu einer Verbesserung des Ergebnisses von Hirnverletzungen und neurodegenerativen Erkrankungen führt sowohl in In-vitro- als auch in In-vivo-Experimenten (Yu et al., 2012).

In der Zusatztabelle 1 listen wir die natürlichen und synthetischen Moleküle auf, die Ngb modulieren können und die nach unserem besten Wissen in der Literatur angegeben sind. Die Verbindungen wurden nach ihrer chemischen Struktur oder Funktion in sechs Klassen eingeteilt: Eisenchelatbildner, natürliche Hormone und Derivate, pflanzliche Derivate, kurze Fettsäuren, nichtsteroidale entzündungshemmende Medikamente und Antidiabetika. Innerhalb jeder Klasse geben wir den natürlichen oder synthetischen Ursprung der gemeldeten Verbindungen an.

Darüber hinaus sind für die diskutierten Verbindungen die Struktur, die experimentellen Modelle und die wichtigsten klinischen Anwendungen in der Zusatztabelle 1 aufgeführt.

Eisenchelatoren

Das erste Molekül, das als Ngb-Induktor identifiziert wurde, war Deferoxamin (Dfx; zusätzliche Tabelle 1), ein natürliches chelatbildendes BHS-kreuzendes Molekül, das von Streptomyces pilosus unter eisenlimitierenden Bedingungen synthetisiert wird (Ellenberg et al., 1990; Sun et al., 2001). ). Dfx ist ein Medikament, das bei der Behandlung oder Vorbeugung von Eisenüberladung im Zusammenhang mit Thalassämie Anwendung findet, und es ist ein Chelatbildner, der Eisen komplexieren und so dessen Ausscheidung begünstigen kann (Olivieri und Brittenham, 1997). Es wurde gezeigt, dass Dfx die Expression des Hypoxie-induzierbaren Genfaktors 1 erhöht, einem der wichtigsten Transkriptionsfaktoren für die Hypoxie-Signalisierung, der mit der Ngb-Expression verbunden ist (Sun et al., 2001).

In der Literatur wird berichtet, dass Hämin (zusätzliche Tabelle 1), ein Porphyrin, das ein Eisen(III)-Eisen-Ion mit einem Chloridliganden enthält, die Expression von Hb und Mb induzieren kann (Rutherford et al., 1979; Graber und Woodworth, 1986). Ausgehend von der strukturellen und funktionellen Ähnlichkeit von Ngb mit Hb und Mb wurde vermutet, dass Hämin auch die Ngb-Expression induzieren kann. Diese Hypothese wurde durch ein In-vitro-Experiment bestätigt, bei dem die mit Hämin behandelten HN33-Zellen (somatische Zellfusion aus Maus-Hippocampus-Neuron und N18TG2-Neuroblastom) eine Ngb-Hochregulierung zeigten. Es wurde hypnotisiert, dass der Überexpressionsmechanismus durch den löslichen Guanylatcyclase-Proteinkinase-G-Weg reguliert werden könnte (Zhu et al., 2002). Darüber hinaus wurde in einer aktuellen Studie gezeigt, dass die intravenöse Verabreichung von Hämin in Tiermodellen für Retinitis pigmentosa die Ngb-Expression in der Netzhaut signifikant erhöht und deren Degeneration reduziert (Tao et al., 2018).

Hormone und Derivate

Mehrere Studien deuten darauf hin, dass die Östrogenhormone eine wichtige physiologische Rolle im Gehirn spielen und es vor neurodegenerativen Erkrankungen schützen (Vasudevan und Pfaff, 2008). Es wurde hervorgehoben, dass Frauen in der Zeit vor oder in den Wechseljahren empfindlicher auf die Entwicklung von AD reagieren (Uddin et al., 2020). Insbesondere verringerte E2 die A- und Glutamat-Toxizität (Xu et al., 1998). Die Vorstellung, dass endogene Modulatoren wie Hormone auch eine Rolle bei der Ngb-Regulation spielen könnten, veranlasste Wissenschaftler dazu, Östrogene in mehreren Insulten zu bewerten und dabei die Hypothese aufzustellen, dass Ngb am E2-Signalinduktionsweg beteiligt sein könnte.

Der erste experimentelle Beweis für die Wechselwirkung zwischen Ngb und E2 wurde von De Marinis et al. (2010), wie in der Zusatztabelle 1 gezeigt. Sie zeigten, dass E2 die Ngb-Spiegel sowohl in der menschlichen Neuroblastomzelllinie SK-N-BE als auch in Hippocampusneuronen der Maus um bis zu 300 % erhöhte, was zeigte, dass E2 als endogener Modulator von wirken kann Ngb-Ausdruck (De Marinis et al., 2010, 2013b). Die SK-N-BE-Zellen, die einen hohen Östrogenrezeptor (ER) und einen niedrigen ER-Spiegel aufweisen, wurden entweder mit dem spezifischen ER-Agonisten 4,4′,4′′-(4-propyl-[1H]-pyrazol stimuliert -1,3,5-trisphenol oder der entsprechende ER-Agonist 2,3-bis(4-hydroxyphenyl)propionitril (DPN), um die Rolle jedes ER-Subtyps zu bewerten der E2--induzierte Ngb-Weg. Nur DPN simulierte den E2-Effekt auf die Ngb-Werte und bestätigte damit die Rolle von ER bei der Ngb-Induktion (De Marinis et al., 2010; zusätzliche Tabelle 1).

Auch die durch E2 induzierte Hochregulierung der Ngb-Expression in Astrozyten könnte mit einem Mechanismus zusammenhängen, an dem der Östrogenrezeptor ER beteiligt ist (De Marinis et al., 2013a).

E2 kann jedoch auch an den ER-Rezeptor-Subtyp binden und so einen Krebsüberlebenseffekt und eine Ngb-Expression induzieren. Experimentelle Daten ergaben, dass das ER/ER-Verhältnis bei nicht-neuronalen Krebsarten (wie Brust- und Leberkrebs) höher ist als bei normalem Gewebe (Acconcia et al., 2005). Weitere Studien zeigten, dass E2 eine Ngb-Hochregulierung sowohl in Hepatom- als auch Brustadenokarzinomzellen (MCF-7) induziert, die den ER-Rezeptor-Subtyp exprimieren (Fiocchetti et al., 2014).

In der Literatur wurden kontroverse Ergebnisse zu Testosteron, einem Gonadenhormon, berichtet. Testosteron allein erhöht die Ngb-Expression nicht, weder in SK-NBE-Zellen noch in Mäusen in Hippocampus-Neuronen (De Marinis et al., 2010), aber in einer anderen Studie wurde festgestellt, dass dies bei T98G-Zellen (menschliches Astrozytenzellmodell) der Fall ist Bei Glukosemangel induziert Testosteron die Ngb-Produktion. Das letztgenannte Ergebnis legt nahe, dass Testosteron die Spiegel neuroprotektiver Proteine ​​unter zellschädigenden Bedingungen regulieren kann (Toro-Urrego et al., 2016; zusätzliche Tabelle 1).

Fucosterol (Fuc) ist ein Phytosterol, das größtenteils in braunen Meeresalgen vorkommt und mehrere biologische Wirkungen zeigt (krebshemmend, antidiabetisch, antioxidativ, antimykotisch, antihistaminisch, anticholinerg, antiadipogen usw.) (Abdul et al., 2016). Zusätzlich zu den zuvor erwähnten endogenen Hormonen wurde Fuc als potenzieller Ngb-Regulator untersucht (zusätzliche Tabelle 1). Die mit Fuc behandelte menschliche Neuroblastom-Zelllinie (SH-SY5Y-Zellen) zeigte einen bemerkenswerten Anstieg der Ngb-Messenger-RNA (mRNA)-Spiegel. Wenn darüber hinaus die SH-SY5Y-Zellen vor der Behandlung mit A-induzierter Toxizität mit Fuc vorbehandelt wurden, stiegen die mRNA-Spiegel von Ngb stark an, was zeigt, dass die neuroprotektive Wirkung von Fuc mit der Hochregulierung von Ngb zusammenhängt (Gan et al., 2019).

Tibolon (Tib) ist ein synthetisches BHS-kreuzendes Steroidhormon, das in der Hormontherapie in den Wechseljahren (Kuhl, 2005) und zur Vorbeugung von Osteoporose (Ettinger, 2007; Biglia et al., 2010) eingesetzt wird.

Mehrere Ergebnisse aus experimentellen Studien und klinischen Studien deuten darauf hin, dass Tib eine neuroprotektive Wirkung im ZNS hat (Pinto-Almazán et al., 2017). Tib wie E2 hat aufgrund seiner Wechselwirkung mit ER und seiner Fähigkeit, Ngb-mRNA hochregulieren zu können, eine schützende Wirkung auf Astrozyten (Avila-Rodriguez et al., 2016; Zusatztabelle 1). Darüber hinaus wurde gezeigt, dass Tib eine positive Wirkung auf BV-2-Zellen (die als Mikroglia-Zellmodell verwendet werden) gegen durch Palmitinsäure verursachte Entzündungen und oxidativen Stress hat. Zu den Mechanismen, durch die Tib seine biologischen Aktivitäten beeinflusst, gehören die Aktivierung des Östrogenwegs über ER und die Modulation der Ngb-Spiegel sowie die Verringerung von mitochondrialen Schäden und Entzündungen (Hidalgo-Lanussa et al., 2018).

Schilddrüsenhormone spielen eine wichtige Rolle bei der Entwicklung des Gehirns, da sie für Wachstum und Differenzierung von grundlegender Bedeutung sind. In einer In-vivo-Studie wurden die Schwankungen der Spiegel zweier Globine im Gehirn untersucht: Ngb und Cytoglobin. Es wurde festgestellt, dass bei der Behandlung von Ratten mit hohen Dosen Triiodthyronin (T3) beide Proteine ​​überexprimiert wurden (Oliveira et al., 2015; Zusatztabelle 1). Auch wenn diese Studie einen Anstieg der Gen- und Proteinexpression der beiden Globine im Gehirn zeigte, müssen weitere Untersuchungen durchgeführt werden, um den genauen Mechanismus aufzuklären, der durch das T3-Hormon induziert wird. In Bezug auf Ngb besteht eine Hypothese darin, dass T3 die Ngb-Expression hochregulieren könnte, indem es indirekt auf den Hypoxie-induzierbaren Genfaktor 1 einwirkt (Oliveira et al., 2015).

Zusätzlich zu den genannten Hormonen spielt Erythropoietin auch eine neuroprotektive Rolle bei der Induktion der Ngb-Hochregulierung (Milano und Collomp, 2005). Kürzlich zeigte eine In-vivo-Studie, dass Erythropoietin die Ngb-Proteinexpression im Gehirn mongolischer Rennmäuse stimulieren kann (Gao et al., 2011).

Es ist bekannt, dass die neuronale Reaktion auf hypoxische oder ischämische Verletzungen die Expression neuroprotektiver Proteine ​​wie des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF) induziert. Eine Studie, die in mit Neuronen angereicherten zerebrokortikalen Mauskulturen durchgeführt wurde, zeigte, dass es eine positive Korrelation zwischen VEGF und Ngb gab. VEGF regulierte die Ngb-Expression hoch und Ngb regulierte die VEGF-Expression herunter (Jin et al., 2012).

Pflanzenderivate

Polyphenole sind natürliche Verbindungen, die phenolische Gruppen enthalten. Sie bilden einen großen Forschungsbereich bei Therapien gegen degenerative Erkrankungen, einschließlich Neurodegeneration und Krebs (Ortore et al., 2016; Renaud und Martinoli, 2019; Di Meo et al., 2020). Die biologischen Wirkungen werden auf ihre antioxidativen Fähigkeiten, ihre schützenden Fähigkeiten auf die Mikrozirkulation und ihre östrogenähnlichen entzündungshemmenden Wirkungen zurückgeführt (Poschner et al., 2019).

Naringenin (Nar) ist ein Flavonoid, dessen neuroprotektives Potenzial bei mehreren degenerativen Pathologien weitgehend untersucht wurde (Chen et al., 2019a; Ciccone et al., 2020b). Umgekehrt wurde festgestellt, dass Nar die Hochregulierung von Ngb in SK-NBE-Zellen induzierte, die mit dem ER-Subtyp interagieren (De Marinis et al., 2010; zusätzliche Tabelle 1). Interessanterweise wurde in einer anderen Studie der Nar-Effekt in der MCF-7-Zelllinie untersucht und das Ergebnis zeigte, dass er den Ngb-Proteinspiegel nicht veränderte (zusätzliche Tabelle 1). Darüber hinaus wirkte Nar bei gleichzeitiger Verabreichung von E2 E2 entgegen und induzierte eine Ngb-Hochregulierung (Cipolletti et al., 2019).

Eine Gruppe von 35 Naturstoffen wurde mithilfe zellbasierter Reportersysteme (Maus und Mensch) zur Identifizierung neuer Ngb-hochregulierender Moleküle getestet. Es wurde festgestellt, dass Daidzein (Dzn), Genistein, Polydatin, Biochanin A und insbesondere Formononetin zu einem Anstieg der Ngb-mRNA-Expression sowohl in primären Neuronen von Mäusen als auch von Menschen führen (Sun et al., 2001; zusätzliche Tabelle 1). Unter den fünf natürlichen Induktoren gelten insbesondere Biochanin A, Formononetin, Genistein und Dzn als Phytoöstrogene. Sie ähneln strukturell und funktionell Östrogenhormonen wie E2, das zuvor als endogener Hochregulator der Ngb-Genexpression in Neuronen erwähnt wurde (De Marinis et al., 2010, 2013b). Unter den fünf neuen Ngb-Aktivatoren weist Formononetin die größte Fähigkeit auf, eine Ngb-Überexpression zu induzieren. Weitere Untersuchungen haben gezeigt, dass Formononetin durch die Aktivierung des cAMP-Antwortelement-bindenden Proteins eine Hochregulierung von Ngb induzieren könnte (Liu et al., 2016).

Kürzlich wurden Dzn und seine Metaboliten in ER-positiven Brustkrebszellen (MCF{{0}} und T47D) getestet, um die mögliche Korrelation zwischen ER-Aktivierung und Ngb-Spiegeln zu bewerten (Montalesi et al., 2020; zusätzliche Tabelle 1). ). Im Gegensatz zu E2, das eine Hochregulierung von Ngb auslöst, reduzierte die Behandlung von MCF7- und T47D-Zellen mit Dzn (1–10 μM) Ngb unter den Ausgangswert, wodurch Brustkrebszellen empfindlicher auf die Behandlung mit Paclitaxel reagierten. Der gleiche Effekt wird beim Dzn4′-Sulfat-Metaboliten beobachtet, der in niedrigeren Konzentrationen als Daidzein (0,1–1 μM) verabreicht wird (Montalesi et al., 2020). Die anderen untersuchten Metaboliten, Equol (Eq), Dzn-7--Sulfat (D7S), D-4′, 7--Disulfat und O-Desmethylangolesin, hatten eine E2--ähnliche Wirkung , was die Ngb-Werte proportional zur verwendeten Konzentration erhöht. Genauer gesagt induzierten D-4′,7-disulfat (DDS) und O-Desmethylangolesin bei niedrigen Konzentrationen eine Hochregulierung von Ngb, während sie bei hohen Konzentrationen keine Wirkung zeigten. Die Komplexität der erhaltenen Ergebnisse legt nahe, dass Dzn und seine Metaboliten wahrscheinlich unterschiedliche Signaltransduktionswege auslösen (Montalesi et al., 2020).

Unter den natürlichen Polyphenolen wurde Resveratrol (Res) weitgehend auf seine zahlreichen potenziellen biologischen Aktivitäten untersucht, darunter Antioxidation, Entzündungshemmung, Krebsbekämpfung, Kardioprotektion, Neuroprotektion und östrogene/antiöstrogene Funktionen (Chen et al., 2019b; Xiao et al. , 2019; Ahmadi und Ebrahimzadeh, 2020). Studien haben gezeigt, dass mit Res behandelte neuronale Derivate von SK-N-BE-Zellen, in denen die ER-Expression höher als die ER-Expression ist, eine Ngb-Hochregulierung zeigen. Dieser Effekt bleibt auch bestehen, wenn diese Zellen zusammen mit E2 stimuliert werden, was zeigt, dass Res in Gegenwart von ER ein E2-Agonist und in Gegenwart von ER ein E2-Antagonist ist (Cipolletti et al., 2019). Aufgrund mehrerer Berichte in der Literatur, die darauf hindeuten, dass Ngb auch eine schützende Rolle in Krebszellen spielt (Emara et al., 2010; Ascenzi et al., 2016), wurde Res in zwei ER-positiven Brustzelllinien (MCF{{ 16}} und T47D). In beiden Experimenten senkte Res, das auf den E2--induzierten ER-Signalweg einwirkte, die Ngb-Spiegel, wodurch Krebszellen weniger resistent gegen das Chemotherapeutikum Paclitaxel wurden (Cipolletti et al., 2019).

Zusätzlich zu Res wurden Quercetin und 8-Prenyl-Naringenin als Modulatoren der Ngb-Spiegel in ER-positiven Brustkrebszellen untersucht (zusätzliche Tabelle 1). Beide zeigen eine Ngb-Überexpression, was darauf hindeutet, dass sie als E2-Agonisten auf ER wirken, ohne den E2-Effekt zu beeinträchtigen, wenn dieser gleichzeitig verabreicht wird (Cipolletti et al., 2019).

Zusammenfassend wirken Res, Nar, Genistein und Dzn in Gegenwart von ER (d. h. Brustkrebszellen) als antiöstrogene Moleküle und reduzieren infolgedessen die E2--induzierte Proliferation von Brustkrebszellen. Dementsprechend senken diese Polyphenole den Ngb-Spiegel, wodurch Krebszellen anfälliger für den Zelltod werden. Beachten Sie, dass verschiedene Metaboliten dieser Verbindungen (d. h. Daidzein-Metaboliten) anders wirken als ihre Vorläufer (d. h. Daidzein).

Andererseits wirken Res und Nar (aber auch Genistein) in Gegenwart von ER-Subtypen (hauptsächlich exprimiert in neuronalen Zellen) als östrogene Moleküle, erhöhen die Ngb-Spiegel und schützen Neuronen vor Schäden durch oxidativen Stress.

Um neue natürliche Verbindungen zu entdecken, die die Ngb-Aktivierung induzieren können, wurden 457 indonesische Phytochemikalien in silico mithilfe der molekularen Docking-Technik bewertet. Es wurde berichtet, dass Ngb durch das 14-3-3-Protein aktiviert werden kann, aber während der Hypoxie verlagert sich das 14-3-3-Protein in die Neuronenkerne und verringert so die neuroprotektive Funktion von Ngb (Jayaraman et al., 2011). Eine virtuelle Screening-Studie wurde verwendet, um neue Verbindungen zu identifizieren, die das 14-3-3-Protein im Ngb-Aktivierungsprozess nachahmen. Unter allen untersuchten Verbindungen ergaben zwei sekundäre Pflanzenstoffe: Miraxanthin-III und Strigol (zusätzliche Tabelle 1) gute Bindungswerte und ähnliche Konformationen im Vergleich zu ausgewählten 14-3-3-Resten, was darauf hindeutet, dass diese beiden Naturstoffe als potenzielle Ngb-Aktivatoren angesehen werden können ( Pangestu et al., 2018).

Kurzkettige Fettsäurederivate

Ausgehend von früheren Ergebnissen, die zeigten, dass kurzkettige Fettsäurederivate die fetale Globinexpression induzierten (Pace et al., 2002), wurden die Zimt-, Valproin-, Butter-, Lävulin- und Bernsteinsäure in HN33-Zellen untersucht, um zu untersuchen, ob sie als agieren können Regulator des Ngb-Spiegels (Jin et al., 2011). Von den untersuchten Fettsäuren zeigten nur Zimt- und Valproinsäure eine relevante Induktion von Ngb (Jin et al., 2011; Zusatztabelle 1). Valproinsäure ist eine synthetische Verbindung, die in der Formulierung mehrerer Antikonvulsiva enthalten ist, während Zimtsäure ein aus Zimtöl gewonnenes Naturprodukt ist. Der Mechanismus, durch den diese Fettsäuren die Ngb-Expression hochregulieren können, ist nicht genau verstanden. Studien deuten darauf hin, dass der durch Valproinsäure induzierte Neuroprotektionsvorteil auf die Hemmung der Histondeacetylase zurückzuführen ist; Diese biologische Aktivität scheint jedoch nicht mit der Induktion der Ngb-Expression zusammenzuhängen (Jin et al., 2011).

Darüber hinaus wurden aufgrund der antikonvulsiven Wirkung von Valproinsäure auch andere Antikonvulsiva getestet, aber keines von ihnen zeigte eine Ngb-Induktion (Jin et al., 2011).

Nicht-steroidale entzündungshemmende Medikamente

Wie oben erwähnt, ist Ngb ein neuroprotektives Protein, das an AD beteiligt ist. Es unterstützt das Überleben neuronaler Zellen in vitro und in vivo und schützt das Gehirn vor Schäden, die durch das Fortschreiten der Alzheimer-Krankheit verursacht werden (Khan et al., 2007; Li et al., 2008; Brittain et al., 2010). In einer kürzlich durchgeführten Studie wurde ein Co-Medikament bestehend aus Ibuprofen und -Liponsäure (IBU-LA) als potenzieller Induktor der Ngb-Expression in einem AD-Rattenhirnmodell untersucht (Zara et al., 2013; zusätzliche Tabelle 1). Sowohl IBU als auch LA haben bereits eine schützende Wirkung bei AD gezeigt (Weggen et al., 2001; Hager et al., 2007). Das IBU-LA-Co-Arzneimittel ist äußerst resistent gegen enzymatischen Abbau; Es durchquert die BHS und begünstigt die direkte Abgabe von IBU und LA an Neuronen. Die erhaltenen Ergebnisse zeigen, dass die subkutane Verabreichung von IBU-LA im Rattengehirn des AD-Modells im Vergleich zur Kontrolle einen hohen Ngb-Spiegel gewährleistete (Zara et al., 2013).

Antidiabetikum

Metformin (Met) ist ein orales Antidiabetikum, das hauptsächlich zur Behandlung von Typ-{0}-Diabetes eingesetzt wird (Thomas und Gregg, 2017). Kürzlich wurde Met auf seine mögliche Rolle bei neurodegenerativen Erkrankungen untersucht (Rotermund et al., 2018). In einer Studie an erwachsenen Wistar-Ratten wurden die Tiere mit Alkohol behandelt, um Neurotoxizität auszulösen, und Met wurde mehrere Tage lang oral verabreicht (zusätzliche Tabelle 1). Das Ergebnis zeigt, dass Met als Reaktion auf eine durch Alkohol verursachte Hirnschädigung die Ngb-Expression im Frontallappen erhöhte (Bonea et al., 2020). Darüber hinaus wurde eine Ngb-Hochregulierung auch bei Ratten festgestellt, die nur mit Met behandelt wurden, was die antioxidativen und schützenden biologischen Funktionen von Met bestätigt (Bonea et al., 2020).

Abschluss

Ngb ist ein Globin, das vor 20 Jahren entdeckt wurde. Seitdem wurde Ngb weitgehend auf seine verschiedenen biologischen Funktionen hin untersucht. Zahlreiche experimentelle Beweise zeigen, dass Ngb als endogenes neuroprotektives Molekül angesehen werden kann, da seine Hochregulierung das kritische Profil verbessert, das nach ischämischen Schlaganfällen und Hirnverletzungen im Allgemeinen auftritt. Darüber hinaus haben mehrere Studien gezeigt, dass Ngb eine schützende Rolle bei neurogenerativen Störungen wie AD und Huntington spielt, bei denen die verminderte Expression von Ngb mit einem erhöhten Risiko für den Ausbruch und die Entwicklung der Pathologien verbunden ist.

In diesem Aufsatz sammeln und diskutieren wir die verfügbaren Materialien zu mehreren bisher entdeckten natürlichen und synthetischen Verbindungen, die als potenzielle pharmakologische Ngb-Induktoren fungieren können, um alle wichtigen Informationen prägnant, aber erschöpfend zusammenzufassen.

Dieser Überblick beleuchtet die chemischen Strukturen, die zukünftige Studien zum Design neuer Moleküle inspirieren können, die den Ngb-Spiegel modulieren können.

Der durch die Ngb-Überexpression induzierte endogene Neuroprotektion könnte eine erfolgreiche Therapiestrategie darstellen. Darüber hinaus könnte die pharmakologische Induktion von Ngb durch natürliche und synthetische Moleküle bei der Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen nützlich sein, für die es bislang keine wirksamen Therapien gibt.

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