Neuroprotektive und immunmodulatorische Wirkung des Endocannabinoid-Systems bei Neuroinflammation

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Zusammenfassung: Endocannabinoide (CBs) sind lipidbasierte retrograde Botenstoffe mit einer relativ kurzen Halbwertszeit, die endogen produziert werden und nach Bindung an die primären Cannabinoidrezeptoren CB1/2 mehrere Mechanismen der interzellulären Kommunikation im Körper vermitteln. Die Endocannabinoid-Signalgebung ist an der Entwicklung des Gehirns, der Gedächtnisbildung, dem Lernen, der Stimmung, der Angst, der Depression, dem Essverhalten, der Analgesie und der Drogenabhängigkeit beteiligt. Es ist nun anerkannt, dass das Endocannabinoid-System nicht nur die neuronale Kommunikation vermittelt, sondern auch das Übersprechen zwischen Neuronen, Gliazellen und Immunzellen regelt und somit einen wichtigen Akteur innerhalb der neuroimmunen Schnittstelle darstellt. Die Bildung primärer Endocannabinoide wird begleitet von der Produktion ihrer Kongenere, der N-Acylethanolamine (NAEs), die zusammen mit N-Acvl-Neurotransmittern, Lipoaminosäuren und primären Fettsäureamiden erweiterte Endocannabinoid-/End-Vanilloid-Signalsysteme bilden. Die meisten dieser Verbindungen binden nicht an CB2, sondern signalisieren über mehrere andere Signalwege, an denen das transiente Rezeptorpotential des Kationenkanals der Unterfamilie V, Mitglied 1 (TRPV1), Peroxisom-Proliferator-aktivierter Rezeptor (PPAR) und Nicht-Cannabinoid-G-Protein-gekoppelte Rezeptoren beteiligt sind (GPRs), um entzündungshemmende, immunmodulatorische und neuroprotektive Aktivitäten zu vermitteln. Die In-vivo-Erzeugung der Cannabinoidverbindungen wird durch physiologische und pathologische Reize ausgelöst und vermittelt insbesondere im Gehirn die Feinregulierung der synaptischen Stärke, Neuroprotektion und Auflösung vonNeuroinflammation. Hier überprüfen wir die Rolle des Endocannabinoid-Systems bei intrinsischen neuroprotektiven Mechanismen und sein therapeutisches Potenzial zur Behandlung vonNeuroinflammationund damit verbundener Synaptopathie.

Schlüsselwörter: Endocannabinoide; N-Acylethanolamine;Neuroinflammation; Glutamat-vermittelte Exzitotoxizität; Neurodegenerative Krankheiten; Synaptische Plastizität

Höhepunkte

•Retrograde Endocannabinoid-Signalgebung stellt einen Mechanismus bereit, durch den Neuronen dies können

regulieren schnell die Stärke ihrer synaptischen Inputs.

• Die Stimulation von postsynaptischen Neurotransmitterrezeptoren und ein anhaltender Ca2-plus-Einstrom ist ein starker Auslöser für die Produktion von Endocannabinoiden (eCBs) und ihren Kongeneren.

• Neuroinflammation und Veränderungen in der Endocannabinoid-Signalgebung sind an mehreren neurologischen Störungen beteiligt.

•Der aktivitätsabhängige Gefährte aus Glutamat und eCBs von Synapsen steuert die Mikroglia-Anziehung, die Sekretion von entzündungsfördernden und überlebensfördernden Faktoren und definiert die Synapsenstabilität bei Entzündung und Exzitotoxizität.

•Die pharmakologische Hemmung des eCB-Abbaus wirkt primär an verletzten Stellen, wo diese Mediatoren aktiv de novo produziert werden.

•Das Endocannabinoid-System vermittelt die Kommunikation innerhalb der dreigliedrigen Synapse während der Entwicklung und Auflösung vonNeuroinflammation. 

Einführung

Neuroinflammationwird weithin als Entzündung des zentralen Nervensystems (ZNS) angesehen, das Gehirn und Rückenmark umfasst. Der Entzündungsprozess wird durch die Freisetzung von entzündungsfördernden Mediatoren wie Zytokinen, Prostaglandinen und reaktiven Sauerstoff- und Stickstoffspezies durch aktivierte Endothel- und Gliazellen mit anschließender Infiltration peripherer Entzündungszellen in das ZNS angetrieben. Als Konsequenz,Neuroinflammationkann zu Ödemen, Gewebeschäden und dem Verlust neuronaler Funktionen führen sowie kognitive Beeinträchtigungen und neurodegenerative Erkrankungen beschleunigen und verursachen. Häufige Auslöser von chronischenNeuroinflammationDazu gehören toxische Metaboliten, schädliche Eigenproteine ​​während Autoimmunität, Alterung, bakterielle und virale Infektionen sowie traumatische Gehirn- und Rückenmarksverletzungen. Das Endocannabinoid-System (ECS), bestehend aus den Cannabinoid-Rezeptoren CB1 und CB2, ihren wichtigsten endogenen Liganden 2-arachidonylglycerol (2-AG) und Arachidonoylethanolamid (AEA oder Anandamid) und ihren synthetisierenden und abbauenden Enzymen, spielt eine Rolle eine entscheidende Rolle bei der intrinsischen Reaktion aufNeuroinflammation, Hirnverletzungen und neurodegenerative Erkrankungen [1–3].

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Dieses System wird nun um Liganden erweitert, die keine Affinität zu CB1/2 zeigen, aber eine cannabimimetische Aktivität zeigen und die Wirkung von echten eCBs modulieren können. N-Acylethanolamine, die als AEA-Kongenere zusammen mit Lipoaminosäuren und Acylkonjugaten von Neurotransmittern erzeugt werden, üben ihre biologischen Aktivitäten durch verschiedene Rezeptoren aus, wie z Nicht-Cannabinoid-G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (GPRs). Diese Verbindungen sowie echte eCBs, ihre molekularen Ziele, das gesamte Zusammenspiel und der Stoffwechsel umfassen das Endocannabinoidom, das eine tiefgreifende Rolle bei der homöostatischen Reaktion auf schädliche endogene und exogene Stimuli spielt. Das Vorhandensein mehrerer Ziele und Wege für die Synthese und den Abbau von Liganden innerhalb des Endocannabinoidoms ermöglicht ein komplexes Scannen von Zellzuständen und ermöglicht eine streng regulierte Reaktion auf relevante Veränderungen. Von besonderem Interesse ist die Beteiligung dieses Systems an inhärenten Schutzreaktionen gegen entzündliche und neurodegenerative Prozesse im Gehirn, da die gezielte Manipulation dieses Systems ein hohes therapeutisches Potenzial hat. In dieser Übersicht geben wir einen Überblick über das immunregulatorische und neuroprotektive Potenzial des Endocannabinoidoms währendNeuroinflammation. 

Schlussfolgerungen

Neuroinflammationwird verursacht und/oder begleitet von der Infiltration von Immunzellen durch die BHS und der Sekretion einer Reihe von entzündungsfördernden Zytokinen und anderen Molekülen mit neurotoxischem Potenzial. Diese Veränderungen liegen zusammen mit Glutamatrezeptor-vermittelter Neurotoxizität und neurodegenerativen Prozessen der Pathogenese mehrerer Neuropathologien zugrunde, darunter sindAlzheimer-Krankheit, Amyotrophe Lateralsklerose, Schlaganfall, Multiple Sklerose und Parkinson-Krankheit. Bakterielle und virale Infektionen, traumatische Verletzungen und Autoimmunerkrankungen beeinträchtigen die Integrität der BBB und begünstigen den Übergang von systemischer Entzündung zuNeuroinflammation. Die Aufrechterhaltung oder Wiederherstellung der selektiven Permeabilität der Blut-Hirn-Schranke ist eine der therapeutischen Strategien bei systemischer Entzündung, um zu verhindern, dass sich eine systemische Entzündung auf das ZNS ausbreitet.

Das Zusammenspiel von echter ECB und Liganden, die nun zur erweiterten ECS gehören, ermöglicht die Berücksichtigung aller relevanten molekularen Targets für die Therapie vonNeuroinflammation-assoziierte Neuropathologien. Die Interferenz von PCB-Kongeneren mit dem enzymatischen Abbau oder der Endocannabinoid-Signalgebung deutet auf ihre Rolle bei der Abstimmung der Aktivität primärer eCBs hin. Der „Entourage-Effekt“ der produzierten Nicht-Cannabinoid-2-Acylglycerine, NAEs und N-Acylneurotransmitter kann als zusätzliche Feinregulierung der Cannabinoidaktivität dienen. Residente Mikroglia und Astrozyten sind eng an die Funktionen aktiver synaptischer Kontakte gekoppelt und stark an der Entzündungsprogression, überlebensfördernden Veränderungen und der Auflösung von Neuroinflammationen beteiligt. Diese Zellen fördern das neuronale Überleben, die Synaptogenese, die Wirbelsäuleninduktion und die Beleuchtung und schützen die Neuronen vor toxischen Metaboliten.

Der Beitrag Int. J.Mol. Wissenschaft. 2021, 22, 5431 23 of 35 buttons of eCB signaling into the Functional Coupling of Neurons, Astrocytes, and Microglia, legt nahe, dass Mikrogliazellen im Einklang mit der Vorstellung von dreigliedrigen Synapsen gleichberechtigte Teilnehmer an einer solchen Kommunikation sind. Während der Immunantwort aktiviert, tragen Mikrogliazellen zur Auflösung von beiNeuroinflammation; Die chronische Aktivierung von Mikroglia ist jedoch schädlich für Neuronen und trägt zur Entwicklung von Synaptopathie bei verschiedenen neurodegenerativen Erkrankungen bei. Komponenten von ECS spielen eine aktive Rolle bei der Reaktivität dieser Zellen während einer Entzündung, dämpfen die Produktion von entzündungsfördernden Zytokinen und vermitteln Neuroprotektion gegen Glutamatrezeptor-vermittelte Exzitotoxizität, Ischämie und oxidativen Stress. Normale synaptische Aktivität sowie pathologische Überstimulation postsynaptischer Neurotransmitterrezeptoren sind ein starker Auslöser für die Produktion von eCBs und Nicht-Cannabinoid-NAEs. Glutamat-induzierte Endocannabinoide [78] aus aktiven Synapsen und verletzten Stellen könnten ansässige Mikrogliazellen anziehen [76,79].

Die enge strukturelle und funktionelle Zusammenarbeit von synaptischen Kontakten, Astrozyten und Mikroglia ermöglicht eine hochdynamische Reaktion auf synaptische Ereignisse. Die retrograde Endocannabinoid-Signalgebung ist an mehreren Formen der kurz- und langfristigen synaptischen Plastizität beteiligt. Diese Lipidmediatoren erreichen die präsynaptischen Stellen derselben oder anderer synaptischer Kontakte und hemmen durch Bindung an CB1/2 die Fusion der synaptischen Vesikel und die Freisetzung von Neurotransmittern. Auf diese Weise stimmen synaptische Kontakte ihre Stärke dynamisch ab und können die Reaktion je nach vorhandenem Input potenzieren/unterdrücken. Freigesetzte eCBs haben aufgrund kurzer Halbwertszeiten und Unterschiede in der CB-Rezeptorexpression auf Zellen in unmittelbarer Nähe einen eingeschränkten Wirkungsbereich.

Somit wird der Konzentrationsgradient von eCBs am Ort ihrer Synthese gebildet. Dadurch wirkt die pharmakologische Hemmung des eCB-Abbaus primär an verletzten Stellen, wo sie aktiv produziert werden. Die neuen, hochselektiven Inhibitoren von FAAH und MAGL mit einem guten Sicherheitsprofil könnten potenzielle Wirkstoffe mit antinozizeptiver, anxiolytischer und entzündungshemmender Aktivität und gezielter Wirkung werden. Das gesamte Zusammenspiel und der Stoffwechsel der endogenen Liganden von CB1/2, TRPV1, GPR55 und GPR18 ist nun in das „Endocannabinoidom“ integriert, das aktiv an der intrinsischen Reaktion auf Entzündungen und Neuroinflammationen beteiligt ist. Die Polymodalität dieses Systems bietet ein weites Feld für die Entwicklung hocheffizienter neuroprotektiver Wirkstoffe zur Therapie der entzündungsassoziierten Synaptopathie.