Neutrophile in Mycobacterium Tuberculosis

Abstrakt:

Mycobacterium tuberculosis (M. tb) ist nach wie vor eine der häufigsten Todesursachen in Entwicklungsländern. Der BCG-Impfstoff zur Förderung der Immunität gegen M. tb wird in Entwicklungsländern häufig und in den Vereinigten Staaten nur unter bestimmten Umständen eingesetzt. Die aktuelle Literatur berichtet jedoch über unklare Daten zur Wirksamkeit des BCG-Impfstoffs. Aufgrund ihrer entscheidenden Rolle bei der angeborenen Immunantwort fungieren Neutrophile als eine der ersten Reaktionen auf infektiöse Krankheitserreger wie M. tb. Neutrophile fördern die wirksame Clearance von M. tb durch Prozesse wie Phagozytose und die Sekretion zerstörerischer Granula. Während der adaptiven Immunantwort modulieren Neutrophile die Kommunikation mit Lymphozyten, um eine starke proinflammatorische Reaktion zu fördern und die Eindämmung von M. tb durch die Produktion von Granulomen zu vermitteln. In dieser Übersicht möchten wir die Rolle von Neutrophilen während einer M. tb-Infektion hervorheben und zusammenfassen. Darüber hinaus betonen die Autoren die Notwendigkeit weiterer Studien zur wirksamen Impfung gegen M. tb.

Der Zusammenhang zwischen Tuberkulose und Immunität ist komplex. Bei gesunden Menschen interagiert Mycobacterium tuberculosis (TB) mit dem Immunsystem der Person, kommt aber im Allgemeinen harmonisch in der Lunge vor. Tuberkulose kann nur dann infizieren und Krankheiten verursachen, wenn das Immunsystem geschwächt ist. Daher spielt das körpereigene Immunsystem eine entscheidende Rolle bei der Bekämpfung von Tuberkulose.

Menschen mit geschwächtem Immunsystem sind anfälliger für Tuberkulose. Mit anderen Worten: Das Immunsystem des Patienten ist bei Tuberkulose schwach und unkontrollierbar. Zu diesen Personen zählen Personen mit einer HIV-Infektion, Personen, die eine immunsuppressive Therapie erhalten, oder Personen, die unterernährt sind. Darüber hinaus sind auch ältere Menschen und Personen, die nicht gegen Tuberkulose geimpft sind, anfälliger für eine Tuberkulose-Infektion.

Nach einer Infektion wird das Immunsystem des Patienten erneut aktiviert. Die Immunantwort kann helfen, Tuberkulose zu kontrollieren und abzutöten, eine langfristige chronische Infektion kann jedoch zu Müdigkeit und Schädigung des Immunsystems führen, was zu einer Verschlimmerung der Krankheit und schlechten Ergebnissen führen kann.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Beziehung zwischen Tuberkulose und Immunität voneinander abhängt. Menschen brauchen ein gesundes Immunsystem, um einer Tuberkuloseinfektion vorzubeugen und die Tuberkulose zu kontrollieren, aber sie brauchen auch die Hilfe des Immunsystems, um die Infektion zu behandeln. Daher ist die Stärkung des Immunsystems für die Vorbeugung und Behandlung von Tuberkulose von großer Bedeutung. Unter diesem Gesichtspunkt müssen wir auf die Verbesserung der Immunität in unserem täglichen Leben achten. Cistanche hat einen erheblichen Einfluss auf die Verbesserung der Immunität. Fleischasche enthält eine Vielzahl biologisch aktiver Bestandteile, wie Polysaccharide, Erji-Pilze, Huangli usw. Diese Inhaltsstoffe können verschiedene Zellen des Immunsystems stimulieren und deren Immunaktivität steigern.

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Schlüsselwörter:

Neutrophile; Tuberkulose; Infektion; Mycobacterium tuberculosis; Immunsystem.

1. Einleitung

Weltweit infiziert Mycobacterium tuberculosis (M. tb) jedes Jahr über 10 Millionen Menschen. Als 13. häufigste Todesursache und zweithäufigste infektiöse Todesursache im Jahr 2021 trägt M. tb trotz der Entdeckung der Bazillen im Jahr 1882 und der Verwendung des Bacillus Calmette-Guérin (BCG)-Impfstoffs ab 1921 eine schwere Belastung [1,2]. ]. M. tb führt zu einer asymptomatischen Beseitigung des Erregers, einer klinischen Infektion unterschiedlicher Schwere oder einer latenten Tuberkulose-Infektion (LTBI), wobei letzteres häufiger vorkommt. Eine klinische Tuberkulose-Infektion kann Symptome wie Unwohlsein, Husten, Brustschmerzen, Hämoptyse und Fieber verursachen, während LTBI typischerweise asymptomatisch verläuft [3]. LTBI entsteht, wenn der Körper sich selbst schützt, indem er die Replikation, Ausbreitung und Sauerstoffversorgung des Krankheitserregers einschränkt [4].

Die größten Gefahren von LBTI bestehen in der Reaktivierung zu aktiver Tuberkulose und der anschließenden stillen Ausbreitung [5]. Ein immungeschwächter Zustand kann eine Verflüssigung des Granuloms und eine bakterielle Replikation induzieren und dadurch die Hohlraumbildung und die intrapulmonale Ausbreitung von M. tb fördern [6]. Es besteht ein erhöhtes Risiko einer Reaktivierung von M. tb bei Personen, deren Immunsystem geschwächt ist, beispielsweise bei Personen mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) und Diabetes mellitus (DM) [7,8]. Bemerkenswert ist, dass bei diesen chronischen Infektionen die Menge der vorhandenen Neutrophilen verringert ist [9,10]. Neutrophile bilden die größte Menge weißer Blutkörperchen im menschlichen Körper und sind wichtige Teile des körpereigenen Abwehrsystems gegen M. tb. Im Prozess einer akuten Entzündung erfüllen Neutrophile mehrere spezielle Funktionen, darunter Chemotaxis, Phagozytose, Erzeugung reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) und Produktion extrazellulärer Neutrophilenfallen [11].

Allerdings ist die Rolle von Neutrophilen bei einer aktiven TB-Infektion im Vergleich zu LBTI höchst umstritten und widersprüchlich. Das Zytokin IL-17 ist besonders wichtig für die Rekrutierung von Neutrophilen in der Lunge. Mäuse mit ausgeschaltetem IL-17R-Signal zeigten eine signifikante Verzögerung bei der Rekrutierung von Neutrophilen im Alveolarraum, gefolgt von einer verringerten Überlebensrate gegenüber bakterieller Belastung [12]. Kürzlich wurde gezeigt, dass ein neuer Impfstoff namens M. smegmatisAg85C-MPT51-HspX (mc2-CMX) Mäuse über eine Neutrophilen-vermittelte Reaktion spezifischer Th1- und Th17-Zellen vor einer M. tb-Exposition schützt [13]. Es wurde gezeigt, dass ein anderer Impfstoff, der auf Nanoemulsionen (NE) basierende Adjuvanzien enthält, die mit M. tb-spezifischen immundominanten Antigenen verabreicht werden (NE-TB-Impfstoff), starke mukosale IL-17-T-Zell-Reaktionen induziert. Hier heben wir die differenzierte, entscheidende Rolle von Neutrophilen bei der M. tb-Infektion hervor, um die Notwendigkeit weiterer Forschung zu diesen Immunzellen in weiteren Impfstoffen hervorzuheben.

2. Pathogenese der Tuberkulose

Eine Infektion mit M. tb erfolgt durch das Einatmen von aerosolisierten Tröpfchenkernen, die lebensfähige Bakterien enthalten, die über die Atemwege wandern, bevor sie sich schließlich in den Alveolen der Lunge ansiedeln [14]. Mit Mykobakterien beladene Tröpfchenkerne können mehrere Stunden lang in der Luft schweben, nachdem ein Patient mit aktiver Lungentuberkulose hustet, niest, spricht oder singt [4,15]. Nach der Ansiedlung in den Lungenalveolen kann sich M. tb intrazellulär vermehren und über Blut und Lymphe durch den Körper wandern, um andere Organsysteme zu infizieren. Innerhalb von 2–8 Wochen nach der Erstinfektion arbeiten spezialisierte Immunzellen daran, die pathogenen Bazillen zu phagozytieren. Wenn die Abwehrkräfte des Wirts nicht in der Lage sind, die Bazillen vollständig zu eliminieren, die Bazillen aber eindämmen, so dass nur minimale klinische Symptome auftreten, wird ein Patient als LTBI eingestuft [5,16]. Wenn es den Immunzellen nicht gelingt, die Bazillen zu eliminieren oder einzudämmen, ermöglicht dies das Wachstum und die Auslösung klinischer Symptome. Weniger als 10 Prozent der infizierten Personen entwickeln eine primäre oder aktive Tuberkulose mit klinischen Symptomen [5].

Granulome, die am engsten mit Tuberkulose assoziierte pathologische Struktur, dienen als Infektionsreservoir [16]. M. tb kann jahrzehntelang in diesen Strukturen verbleiben und sich jederzeit zu einer aktiven Tuberkulose entwickeln [17]. Abgesehen davon, dass sie Granulome als schützenden Unterschlupf nutzen, verfügen die Mykobakterien über eine Vielzahl anderer Methoden, um den Abwehrkräften des Immunsystems zu entkommen. Dazu gehören die Hemmung der Reifung und Ansäuerung von Phagolysosomen sowie die Hemmung von Apoptose und Autophagie [18,19]. Sobald der Erreger in einem Phagosom internalisiert ist, spielt das ESX-1-Sekretionssystem eine wichtige Rolle bei der Pathogenese einer aktiven TB-Infektion, indem es die Abgabe bakterieller Produkte in das Zytoplasma von Makrophagen erleichtert [20].

3. Rolle von Neutrophilen bei der Immunantwort

Neutrophile werden im Knochenmark aus hämatopoetischen Stammzellen produziert, die der Differenzierung myeloider Abstammungslinien folgen. Ihre Differenzierung wird durch den Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktor (G-CSF) gesteuert. Neutrophile werden im Knochenmark durch die Bindung von CXCL12, einem von Osteoblastenzellen exprimierten Liganden, an CXCR4, einem Rezeptor auf Neutrophilen, gehalten. G-CSF reguliert CXCL12 und CXCR4 herunter. Wenn Neutrophile sich der Reifung nähern, wird CXCR4 herunterreguliert, während CXCR2 und TLR4 hochreguliert werden. Konservierte TLRs spielen eine Schlüsselrolle bei der Erkennung und Resistenz des Wirts gegen M. tb, wobei die TLR4- und TLR2-Expression in Neutrophilen bei TB-Patienten signifikant erhöht ist [21]. Um das Knochenmark zu verlassen, exprimieren Endothelzellen im Gefäßsystem den CXCL8-Liganden, um sich an CXCR2 zu binden und in den Blutkreislauf zu mobilisieren [22]. CXCL8 wird auch von aktivierten Makrophagen während einer M. tb-Infektion sezerniert, was für die Rekrutierung von Neutrophilen von entscheidender Bedeutung ist [23]. Die Expression von neutrophilem CXCR2 ist auch bei TB-Patienten erhöht und zusammen dienen diese Faktoren dazu, die Mobilisierung von Neutrophilen bei einer M. tb-Infektion hochzuregulieren [24].

Neutrophile sind die am häufigsten vorkommenden Granulozyten, sie machen 50–70 Prozent aller zirkulierenden Leukozyten aus und sind die ersten Responder des angeborenen Immunsystems bei Infektionen. Erhöhtes zirkulierendes Interleukin-1 (IL-1), das von Makrophagen während einer M. tb-Infektion und anderen Entzündungszuständen freigesetzt wird, kann die Neutrophilenproduktion über die IL-17-G-CSF-Achse stimulieren [25]. Neutrophile verfügen über zwei Hauptmechanismen der Pathogen-Clearance: Phagozytose zur intrazellulären Zerstörung des Pathogens und Degranulation zur extrazellulären Zerstörung [26]. Neutrophile nutzen NADPH-Oxidase, um in ihrem Phagosom reaktive Sauerstoffspezies (ROS) zur Zerstörung von Krankheitserregern zu produzieren, sowie extrazelluläre ROS als Reaktion auf lösliche Agonisten [27]. Die Degranulation folgt einer streng kontrollierten Freisetzung von vier Haupttypen von Granulat: primär oder azurophil, sekundär oder spezifisch, tertiär oder Gelatinase und sekretorisch.

Primäre Granula enthalten Myeloperoxidase (MPO), Cathepsin G, Elastase, Proteinase 3 und Defensin, die für die Ausrottung von Krankheitserregern verantwortlich sind. Defensine weisen eine antimykobakterielle Aktivität auf und wurden als alternative Therapieoption zur Tuberkulosebehandlung untersucht [28]. Sekundärgranulate enthalten Lactoferrin, das für die Bindung von Eisen, Kupfer und Proteinen verantwortlich ist, um das Wachstum von Krankheitserregern zu reduzieren. Tertiäre Granula enthalten Gelatinaseproteine ​​wie Matrix-Metalloproteinase-8 (MMP-8), die eine Vielzahl von Funktionen erfüllen können, einschließlich der Aktivierung von IL-1B. Schließlich enthalten sekretorische Granula Albumin und Zytokine [29,30]. Tan et al. zeigten, wie die Phagozytose apoptotischer Neutrophiler durch Makrophagen während einer aktiven M. tb-Infektion zur Zerstörung von intrazellulärem M. tb durch den Transport von Granulatinhalten führte. Dieser Befund stellt eine Verteidigungsbrücke zwischen Neutrophilen und Makrophagen als Reaktion auf eine intrazelluläre Infektion mit M. tb dar [31].

Neutrophile sind auch in der Lage, an der adaptiven Immunantwort teilzunehmen. Sie können die Aktivierung und das Überleben von B-Zellen durch die Produktion des Zytokin-B-Zell-Aktivierungsfaktors (BAFF) und eines proliferationsinduzierenden Liganden (APRIL) unterstützen. Neutrophile können auch als anti- und proinflammatorische Modulatoren für T-Zellen dienen. Arginase-1, das in Primärgranula vorhanden ist, sowie die ROS-Freisetzung können die Aktivierung und Proliferation von T-Zellen verringern. Sie können auch als Antigen-präsentierende Zellen dienen, indem sie während der IFN-Gamma-Stimulation ihre MHC-II-Spiegel zusammen mit kostimulatorischen Molekülen hochregulieren, um die Th1- und Th17-Differenzierung zu induzieren [29,30]. Th1-Zellen sezernieren IFN-gamma, das die Makrophagenreaktion hochreguliert, um eine M. tb-Infektion zu kontrollieren, während Th17-Zellen neutrophile Entzündungen und Gewebeschäden induzieren und als Mediator der M. tb-Pathologie dienen [32]. Neutrophile spielen eine entscheidende Rolle bei der Aktivierung und Expression adaptiver Immunantworten.

Die Lokalisierung von Neutrophilen im Gewebe ist für ihre Funktion wichtig. Ein Mechanismus, durch den Neutrophile lokalisiert werden, ist das Altern. Mit zunehmendem Alter exprimieren Neutrophile eine größere Menge an CXCR4. Beim Menschen gibt es einen großen Pool gealterter Neutrophilen im Gefäßlumen und im interstitiellen Raum der Lunge, von denen man annimmt, dass sie durch einen CXCR4--abhängigen Mechanismus zurückgehalten werden [22]. Ebenso finden andere Subpopulationen von Neutrophilen ihren Weg zu bestimmten Regionen des Körpers, wie etwa CCR7 und Integrin LFA-1, die Neutrophile exprimieren, die zu Lymphknoten geleitet werden [22].

Interessanterweise wird eine Subpopulation von Neutrophilen, Phänotyp CD49dhi CXCR4hi VEGFR1, von hypoxischem Gewebe angezogen und könnte einen Mechanismus darstellen, durch den Neutrophile vom hypoxischen TB-Granulom angezogen werden [22,25,33]. Während Neutrophilen aufgrund ihrer kurzen Lebensdauer ursprünglich eine Rolle bei chronischer Tuberkulose zugeschrieben wurde, gibt es Hinweise darauf, dass sie eine Schlüsselrolle bei der Granulombildung bei chronischer Tuberkulose spielen [33,34]. Es gibt Hinweise darauf, dass die Lebensdauer von Neutrophilen bei hypoxischen Zuständen verlängert wird und hypoxische Zustände durch ihren Sauerstoffverbrauch sogar als positive Rückkopplungsschleife verstärkt werden [25]. Eine Zusammenfassung der Rolle von Neutrophilen ist unten in Abbildung 1 dargestellt. Weitere Belege für die Rolle von Neutrophilen bei akuten und chronischen Tuberkuloseinfektionen werden in den nächsten Abschnitten ausführlicher dargestellt.

Es gibt Hinweise darauf, dass Neutrophile spezifisch durch Mikrobiota und Krankheitserreger aktiviert werden können [22,26]. Neutrophile werden durch eine M. tb-Infektion stark aktiviert. Sie sind der primäre Immunzelltyp in Hohlräumen von Lungen-TB-Patienten und stehen im Zusammenhang mit der durch MMP8-vermittelten Zerstörung der extrazellulären Matrix und Hohlraumbildung. MMP8 trägt nicht nur zur Pathogenese von Tuberkulose bei, sondern ist auch mit der Freisetzung von extrazellulären Neutrophilenfallen (NETs) verbunden. NETs werden durch einen Prozess namens NETosis als Kombination aus DNA, Histonen und antimikrobiellen Granulatproteasen freigesetzt, um M. tb einzuschließen, und werden später ausführlicher besprochen [35,36].

4. Neutrophile und extrazelluläre Fallen

Bei Stimulation durch physiologische Zustände, schädigungsassoziierte molekulare Muster oder mikrobielle pathogenassoziierte molekulare Muster unterliegen Neutrophile einer NETose, um NETs freizusetzen. NETs sind ein Konglomerat aus dekondensierten DNA-Strängen, Histonen und antimikrobiellen Peptiden und Proteinen, einschließlich Granulatbestandteilen wie Myeloperoxidase und Elastase. NETs fördern die Beseitigung von Krankheitserregern, indem sie die Phagozytose durch Makrophagen fördern, extrazelluläre Krankheitserreger einschließen, um die Ausbreitung von Infektionen zu verhindern, und sind an akuten und chronischen Entzündungsstörungen und der mikrobiellen Pathogenese, insbesondere der Pathogenese von M. tb, beteiligt [26,34,36].

Die Bildung von NETs beginnt mit der Produktion von Oxidationsmitteln durch Neutrophile, was zur Degranulation der Kernhülle und zur Freisetzung von DNA in die Zelle führt. Zwei Enzyme sind für die Regulierung der Degranulation und Rekondensierung von DNA verantwortlich: Peptidyl-Arginin-Deiminase Typ IV (PAD4) und Neutrophilen-Elastase. PAD4 erleichtert die Umwandlung positiv geladener Argininseitenketten in neutrale Seitenketten auf Histonen durch den Prozess der Citrullinierung. Durch Citrullinierung wurde Chromatin dekondensiert, um die DNA-Freisetzung zu erleichtern. DNA dient dann als negativ geladenes Gerüst für NET-Komponenten wie Histone und Proteasen, die sich über elektrostatische Ladung binden. Obwohl zunächst davon ausgegangen wurde, dass eine Lyse für die NETose erforderlich ist, haben Studien ergeben, dass NETs durch vesikulären Transport freigesetzt werden können [29].

M. tb ist in der Lage, die NET-Synthese zu stimulieren [35]. Francis et al. zeigten, dass das SAT-6-Protein, das von M. tb in der frühen Infektionsphase sezerniert wird, die Produktion von NETs induziert [37]. Darüber hinaus haben Dang et al. identifizierten einen extrazellulären Faktor von M. tb, Sphingomyelinase Rvo888, der die Bildung von NETs induzieren und die Kolonisierungsfähigkeit von rekombinantem M. smegmatis in der Lunge von Mäusen verbessern kann [38]. Van de Meer et al. ergab, dass Patienten mit aktiver Tuberkulose im Vergleich zu gesunden Teilnehmern erhöhte Plasmaspiegel von Nukleosomen und Elastase aufwiesen, Biomarker für die NET-Bildung [39]. Erhöhte Serumspiegel von citrulliniertem Histon H3, einem weiteren NET-Biomarker, sind mit Lungenkavitation und schlechten Behandlungsergebnissen verbunden [40].

Daher kann die NET-Produktion als Methode zur Überwachung des TB-Schweregrads dienen, da der Schweregrad der TB-Infektion positiv mit den NET-Plasmaspiegeln von TB-Patienten korreliert [41]. Braian et al. fanden heraus, dass M. tb-induzierte NETs Hsp72 enthielten, ein Protein, das die Zytokinfreisetzung aus Makrophagen auslösen kann und möglicherweise eine Rolle bei der Interaktion zwischen Neutrophilen und Makrophagen während der akuten Phase der M. tb-Infektion spielt [42]. Moreira Teixeira et al. zeigten, dass die Signalübertragung von Typ-1-Interferon (IFN-1) pulmonale NETose induziert und das Wachstum von Mykobakterien fördert [40]. Sie zeigten auch, dass die IFN-1-induzierte NETose mit der Schwere der Infektion bei TB-anfälligen Mäusen zusammenhängt.

Es gibt Hinweise darauf, dass M. tb zwar die Bildung von NETs induzierte und M. tb erfolgreich einfing, die NETs und Neutrophilen jedoch nicht in der Lage waren, M. tb abzutöten. Es wird vermutet, dass NETs M. tb aufgrund der elektrostatischen Anziehungskraft der elektronendichten, polysaccharidhaltigen, negativ geladenen Außenschicht von M. TB auf die positiv geladene NET-Struktur einfangen können [34]. Es wurde vermutet, dass NETs eine Grundlage für die Replikation von M. tb bilden, die das Kavitationswachstum fördert. Da es sich bei Granulomen bei Tuberkulose um eine hypoxische Umgebung handelt, ist es wichtig, die Rolle der NETose nach Abschluss der Granulombildung zu verstehen. Ong et al. fanden heraus, dass unter hypoxischen Bedingungen die NET-Bildung, die Neutrophilen-Apoptose und die Neutrophilen-Nekrose alle gehemmt waren, während die Sekretion von NET-Komponenten wie MMP9 und Elastase erhöht war. Während NETs eine Rolle bei Kavitation und der Schwere der Infektion spielen, scheinen sie im Granulomstadium der Infektion eine geringere Rolle zu spielen [33].

Kürzlich haben Su et al. ergab, dass eine Subpopulation von Neutrophilen, die als Tuberkulose-assoziierte Granulozyten niedriger Dichte (LDGs) bezeichnet werden, ungewöhnlich hohe Mengen an NETs freisetzt. Die hohe Menge an NETs, ​​die während einer M. tb-Infektion produziert wurde, löste eine Verschiebung von Granulozyten normaler Dichte (NDGs) zu mehr LDGs aus, wohingegen die Hemmung der NET-Freisetzung deren Umwandlung verhinderte. Darüber hinaus zeigten sie, dass eine Reduzierung der ROS-Produktion auch die Umwandlung von NDGs in LDGs deutlich verringerte [43]. Dies liefert Hinweise darauf, dass M. tb über den ROS-Weg eine Verlagerung von NDGs zu LDGs induzieren und so die NET-Produktion steigern kann. Deng et al. zeigte außerdem, dass LDGs mit der Schwere einer TB-Infektion assoziiert sind [44]. Rao et al. fanden heraus, dass LDGs die Produktion von Interferon-Gamma in T-Zellen hemmen können, was sowohl die Wirksamkeit des T-SPOT-TB-Assays zum Nachweis von M. tb verringert als auch die Makrophagenreaktion moduliert [45]. Die genaue Rolle, die LDGs bei Tuberkuloseinfektionen spielen, bedarf weiterer Untersuchungen.

5. Neutrophile im akuten Stadium von M. tb

Neutrophile sind der Hauptzelltyp bei aktiven TB-Infektionen, und die ersten Phagozyten werden über eine durch Alveolarmakrophagen initiierte Chemotaxis aus dem Lungengefäßsystem in das Lungeninterstitium rekrutiert [46,47]. Wie bereits erwähnt, ist bekannt, dass das Zytokin IL-17 Neutrophile in den Atemwegen rekrutiert [48,49]. Mechanismen wie Phagozytose, Degranulation, ROS-Bildung und NET-Freisetzung werden von den Neutrophilen zur Bekämpfung von M. tb eingesetzt. Makrophagen, dendritische Zellen, natürliche Killerzellen, Fibroblasten, CD4-T-Zellen und zytotoxische CD8-T-Zellen werden ebenfalls über die Zytokinsekretion an die Infektionsstelle rekrutiert, was zu einer weiteren Eindämmung des Bakteriums führt [47].

Neutrophile sind eine entscheidende Komponente bei der Reaktion auf eine frühe TB-Infektion, wie mehrere Tierstudien gezeigt haben. Beispielsweise haben Sugawara et al. fanden heraus, dass durch Lipopolysaccharid (LPS) induzierte Neutrophilie eine frühe M. tb-Infektion bei Ratten verhinderte. Wenn 10 Tage nach einer Luftinfektion mit M. tb eine Neutrophilie induziert wurde, konnten die Neutrophilen die Entwicklung einer Infektion nicht verhindern [50]. Dies unterstreicht, dass das Vorhandensein von Neutrophilen offenbar einen erheblichen Einfluss auf die Infektionsbekämpfung hat.

Eine weitere Studie von Pedrosa et al. fanden heraus, dass der Abbau von Neutrophilen während der ersten Woche der Infektion die Proliferation von M. tb bei Mäusen verstärkt, insbesondere in Leber, Milz und Lunge. Anstatt M. tb direkt zu eliminieren, wurde vermutet, dass die schützende Wirkung des Neutrophilen über einen nichtphagozytischen, möglicherweise immunmodulatorischen Mechanismus vermittelt wurde, der die IFN-gamma-Produktion beeinflusste [51]. Yang et al. führten eine Studie zu Neutrophilen bei Mykobakterieninfektionen durch, indem sie eine transgene Zebrafischlinie mit fluoreszierend markierten Neutrophilen verwendeten. Ursprünglich wurde festgestellt, dass Neutrophile durch Signale absterbender, infizierter Makrophagen zu Granulomen rekrutiert werden. Anschließend phagozytierten die Neutrophilen die infizierten Makrophagen und töteten ihre phagozytierten Mykobakterien über oxidative Mechanismen ab [52]. Diese Studie zeigt nicht nur die Rolle von Neutrophilen bei akuten mykobakteriellen Infektionen, sondern bestätigt auch den Vorschlag von Petrosa et al. dass diese Immunzellen indirekt an der Eliminierung von Mykobakterien beteiligt sind.

6. Neutrophile in latenten Phasen einer M. tb-Infektion

Die vollständige Rolle von Neutrophilen bei der Entwicklung und Aufrechterhaltung einer M. tb-Infektion ist im Vergleich zu anderen Arten von Immunzellen wie Makrophagen und CD4-plus-T-Zellen nicht gut charakterisiert. Neutrophile spielen in den verschiedenen Phasen der M. tb-Infektion eine komplexe Rolle, die von protektiv bis pathologisch reicht. Die Granulombildung mit ihrer sauerstoffarmen Umgebung ist ein charakteristisches Merkmal von Tuberkulose [4]. Insbesondere Barry et al. Definieren Sie ein Granulom als eine organisierte Struktur bestehend aus Neutrophilen, Lymphozyten, Makrophagen und manchmal Fibroblasten, oft mit einem nekrotischen Zentrum [53]. Granulome können sowohl bei aktiven als auch bei latenten Tuberkuloseinfektionen auftreten. Die Bildung eines Granuloms allein reicht nicht aus, um eine Infektion auszurotten. Stattdessen bestimmt die ordnungsgemäße Funktion eines Granuloms den Ausgang einer Infektion [54]. Beim LTBI dienen Granulome als Reservoir für die Reaktivierung. Hypoxie initiiert die für die Bildung von Granulomen erforderliche Angiogenese [33]. Hier untersuchen wir aktuelle Studien zur Rolle von Neutrophilen in diesen hypoxischen Granulomen.

Wie bereits erwähnt, sind Neutrophile wesentliche Bestandteile des Immunsystems. Es ist bekannt, dass Neutrophile in Granulomen vorhanden sind und deren Bildung unterstützen [46]. Die neutrophile Phagozytose ist gegen M. tb wichtig, um eine entzündungsfördernde Reaktion hervorzurufen und mehr Immunzellen zu rekrutieren. Daher ist die rechtzeitige Entfernung verbrauchter Neutrophilen ebenso wichtig. Sie müssen durch Apoptose und Clearing durch Makrophagen reguliert werden, um eine nekrotische Lyse des umgebenden Gewebes zu vermeiden [55]. Es wurde festgestellt, dass Neutrophile zum Zytokin-Milieu in Granulomen beitragen und Zytokine in mehr Granulom-Mikroumgebungen exprimieren als T-Zellen [56]. Dies unterstreicht die wichtige Rolle von Neutrophilen als immunregulatorische Zellen bei LTBI. Die allgemeine Ansicht ist, dass Neutrophile bei frühen Granulomen eine schützende Rolle spielen, indem sie an der Eliminierung von M. tb arbeiten, bei späten Granulomen jedoch eine pathologische Rolle spielen, indem sie das umgebende Gewebe schädigen.

Die Reaktion von Neutrophilen auf Hypoxie innerhalb von Granulomen wurde in den letzten Jahren intensiver untersucht. Ong et al. zeigten, dass die hypoxische Umgebung der Granulome die neutrophilenabhängige Immunpathologie bei einer TB-Infektion verschlimmert. Als Reaktion auf hypoxische Zustände wurde festgestellt, dass Neutrophile die Sekretion von Enzymen wie Neutrophilen-MMP-8, MMP-9 und Elastase erhöhen, um die Matrixzerstörung voranzutreiben [33]. Dies stützt eine frühere Studie, in der festgestellt wurde, dass Hypoxie die Kollagenaseexpression von Neutrophilen erhöht und so Lungengewebe zerstört [57]. Es wurde festgestellt, dass Hypoxie die Lebensdauer von Neutrophilen, reaktive Stickstoffspezies, die Proteasesekretion und die Zerstörung von Kollagen und Elastin erhöht. Andererseits verringert Hypoxie die Apoptose [58–60]. Dies ist schädlich für die Verlängerung der Entzündungsreaktion, die Neutrophile hervorrufen, was die Gewebeschädigung weiter verschlimmern kann [61].

Tier- und Vollblutstudien deuten auf eine positive Korrelation zwischen der Schwere der Tuberkulose und der Häufigkeit von Neutrophilen hin. Beispielsweise reduzierte die Depletion der Neutrophilen in Mausmodellen die Lungenpathologie und die Bakterienlast während einer TB-Infektion [62,63]. Eintrittsstellen von M. tb, Infektionsfortschritt und Infektionslast können zu unterschiedlichen Auswirkungen von Neutrophilen führen. Die Häufigkeit von Neutrophilen nimmt in der Lunge mit fortschreitender Tuberkulose zu und führt zu einer schwerwiegenderen Pathologie bei Meerschweinchen, Mäusen und Makakenmodellen [56,64,65]. Dieser Befund wird auch in Vollblutproben gestützt [66]. Im Gegensatz dazu haben Studien auch eine schützende Rolle für Neutrophile während einer M. tb-Infektion gezeigt, insbesondere im Blut. Neutrophile beschränkten ex vivo das Wachstum von M. tb im menschlichen Vollblut [67]. Insgesamt spielen Neutrophile eine Rolle beim Fortschreiten einer TB-Infektion, wobei die Prognose von der Lebensfähigkeit der Neutrophilen, der Schwere der Infektion und dem Ort der Infektion (pulmonal oder systemisch) abhängt. Das „Trojanische Pferd“-Phänomen, bei dem Mykobakterien Neutrophile zu ihrem Vorteil nutzen – sei es als Nährstoffe oder als Unterschlupf – wurde in Betracht gezogen [62,64,68,69].

Dies kann häufiger bei schwereren Infektionen der Fall sein, insbesondere wenn Neutrophile nicht ordnungsgemäß von Makrophagen beseitigt wurden. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass Neutrophile einen wesentlichen Teil der Immunantwort auf M. tb ausmachen. Im Frühstadium einer Infektion wirken schnelle Phagozytose, Degranulation und ROS zur Bekämpfung des Erregers. Eine spätere Infektion aufgrund von Hypoxie und/oder unzureichender Clearing korreliert mit schlechten Infektionsergebnissen und einer schwerwiegenderen Pathologie. Angesichts der Tatsache, dass Neutrophile der vorherrschende Immunzelltyp bei Patienten mit aktiver Tuberkulose sind und bei LTBI vorhanden sind, ist das Verständnis ihrer Rolle und ihrer Veränderung während der Infektion von entscheidender Bedeutung für die Entwicklung aktueller Behandlungen gegen M. tb. Die Rolle von Neutrophilen während der aktiven und LTBI ist in Abbildung 2 unten zusammengefasst.

7. Neutrophile für einen guten Zweck nutzen: Impfstoffentwicklung

Eine wirksame Ausrottung von M. tb war erfolglos. Derzeit ist der Bazillen-CalmetteGuerin-Impfstoff (BCG) der einzige zugelassene Tuberkulose-Impfstoff. BCG ist ein abgeschwächter Lebendimpfstoff, der häufig zur Vorbeugung von Tuberkulose-Meningitis bei Kindern in Entwicklungsländern eingesetzt wird. In den Vereinigten Staaten wird der Impfstoff nur unter bestimmten Umständen verabreicht, beispielsweise bei Kindern, die einen negativen Tuberkulin-Hauttest (TST) haben und ständig Erwachsenen ausgesetzt sind, die wegen einer Tuberkulose-Infektion unbehandelt oder wirkungslos behandelt werden oder an Isoniazid- und Rifampin-resistenten M . tb. Darüber hinaus wird davon ausgegangen, dass medizinisches Personal in Einrichtungen mit einem hohen Prozentsatz an Tuberkulosepatienten, die mit Isoniazid- und Rifampin-resistenten M. tb-Stämmen infiziert sind, eine BCG-Impfung erhalten [70]. Allerdings wird dieser Impfstoff in den Vereinigten Staaten aufgrund seiner begrenzten Wirksamkeit bei Erwachsenen und seiner Fähigkeit, eine falsch positive Reaktion auf den TST hervorzurufen, im Allgemeinen nicht empfohlen [68].

Der natürliche Weg einer Tuberkuloseinfektion verläuft über die Schleimhautoberfläche, dennoch befindet sich derzeit kein Impfstoff gegen Schleimhauttuberkulose in klinischen Studien. Ahmed et al. Besprechen Sie die Verwendung eines wirksameren Impfstoffs, der über die Schleimhaut verabreicht wird. Der NE-TB-Impfstoff induzierte starke mukosale IL-17-Zellreaktionen zum Schutz vor einer M. tb-Infektion und verringerte, wenn er zusammen mit BCG verabreicht wurde, die Schwere der Infektion [71]. Die Notwendigkeit der IL-17R-Signalübertragung für die Rekrutierung von Neutrophilen, die Wirtsabwehr und die G-CSF-Expression unterstreicht die Bedeutung dieses Signalwegs gegen M. tb-Infektionen [12].

Es wurde gezeigt, dass ein anderer Impfstoff namens M. smegmatis-Ag85C-MPT51-HspX (mc2-CMX) Mäuse durch eine Neutrophilen-vermittelte Reaktion spezifischer Th1- und Th17-Zellen vor einer M. tb-Exposition schützt. Im Vergleich zu BCG löste mc2-CMX bei Mäusen, die M. tb ausgesetzt waren, eine überlegene humorale und zelluläre Reaktion aus [13]. Trentini et al. untersuchten die Auswirkung der Neutrophilen-Depletion auf die Immunantwort bei Mäusen, die mit mc2- CMX geimpft wurden. Mäuse, deren Neutrophile während der Impfung erschöpft waren, zeigten bei der Belastung mit M. tb keinen Anstieg der Th1- und Th17-Reaktion, der bei Gruppen mit ausreichend Neutrophilen beobachtet wurde. Dies legt nahe, dass das Fehlen von Neutrophilen während der mc2-CMX-Impfung bei C57BL/6-Mäusen den Schutz verringert und zum Fehlen einer Th1- und Th17-Recall-Reaktion führt. Diese Studie betont, dass Neutrophile aufgrund ihrer Beziehung zu Th1- und Th17-Zellen wichtig für die Induktion einer CMX Th1--spezifischen Reaktion gegen M. tb sind [72]. Da Neutrophile die häufigste Art weißer Blutkörperchen sind und bei Mäusen, die mit mc2-CMX geimpft wurden, im Vergleich zur aktuellen Impfstrategie eine verstärkte Immunantwort hervorrufen, unterstreicht dies die Notwendigkeit weiterer gezielter Forschung auf die Funktion von Neutrophilen in weiteren Impfstoffen.

8. Schlussfolgerungen

M. tb belastet weiterhin die Gesundheit und Wirtschaft von Entwicklungsländern. Der Bedarf an wirksamen Präventionsmaßnahmen ist von entscheidender Bedeutung, um die Inzidenz und Prävalenz von Fällen weltweit zu senken. Weitere Forschung zu neuen Impfstoffen ist erforderlich, um die Wirksamkeit der Förderung einer Neutrophilen-vermittelten Reaktion spezifischer Th1- und Th17-Zellen im Wirt festzustellen. Als die am häufigsten vorkommenden weißen Blutkörperchen spielen Neutrophile eine entscheidende Rolle bei der Immunantwort auf M. tb. Während einer aktiven Infektion wandern Neutrophile über Chemotaxis aus dem Blutkreislauf, um M. tb auf verschiedene Weise aus dem Wirt zu befreien. Dazu gehören Phagozytose, Produktion von ROS und Degranulation zerstörerischer Enzyme, um die Clearance von M. tb zu verstärken. Darüber hinaus rekrutieren Neutrophile Makrophagen, NK-Zellen sowie B- und T-Zellen durch die Sekretion von Zytokinen. Während der LTBI dämmen Neutrophile M. tb durch die Bildung von Granulomen entscheidend ein, um eine weitere Ausbreitung zu verhindern. Als neue Forschung zu M. tb. entwickelt sich, könnte die Verstärkung der robusten Immunantwort durch Neutrophile als vielversprechender Forschungsansatz dienen.

Autorenbeiträge:

Konzeptualisierung, VV, CAA, IG, KHN und AP; Schreiben – Originalentwurfsvorbereitung, CAA, IG, KHN und AP; Schreiben – Rezension und Bearbeitung, CAA, IG und KHN; Visualisierung, CAA, IG, KHN; Aufsicht, VV und CAA; Projektverwaltung, VV und CAA Alle Autoren haben die veröffentlichte Version des Manuskripts gelesen und ihr zugestimmt.

Finanzierung:

Diese Forschung erhielt keine externe Finanzierung.

Erklärung des Institutional Review Board:

Unzutreffend.

Einverständniserklärung:

Unzutreffend.

Erklärung zur Datenverfügbarkeit:

Unzutreffend.

Danksagungen:

Wir freuen uns über die finanzielle Unterstützung des NIH (HL143545-01A1). Abbildung 2 wurde mit BioRender.com erstellt.

Interessenskonflikte:

Die Autoren geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

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