Neue vielversprechende therapeutische Wege von Curcumin bei Hirnerkrankungen

Abstrakt: Curcumin, das aus Curcuma longa (Kurkuma) isolierte Nahrungspolyphenol, wird weltweit häufig als Kraut und Gewürz verwendet. Aufgrund seiner biopharmakologischen Wirkung wird Curcumin auch als „Gewürz des Lebens“ bezeichnet. Es ist bekannt, dass Curcumin wichtige Eigenschaften besitzt, wie etwa antioxidative, entzündungshemmende, antimikrobielle, antiproliferative, antitumorale und Anti-Aging-Eigenschaften. Neurodegenerative Erkrankungen wie die Alzheimer-Krankheit, die Parkinson-Krankheit und die Multiple Sklerose sind eine Gruppe von Krankheiten, die durch einen fortschreitenden Verlust der Gehirnstruktur und -funktion aufgrund des Absterbens von Neuronen gekennzeichnet sind. Derzeit gibt es keine wirksame Behandlung zur Heilung dieser Krankheiten. Die schützende Wirkung von Curcumin gegen einige neurodegenerative Erkrankungen wurde durch In-vivo- und In-vitro-Studien nachgewiesen. Die aktuelle Übersicht beleuchtet die neuesten Erkenntnisse zu den neuroprotektiven Wirkungen von Curcumin, seiner Bioverfügbarkeit, seinem Wirkmechanismus und seiner möglichen Anwendung zur Vorbeugung oder Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen.

Schlüsselwörter: Curcumin; natürliches Flavonoid; Neuroinflammation; entzündungshemmend; Neurodegenerative Krankheiten; Alzheimer-Erkrankungen; Parkinson-Krankheiten; Multiple Sklerose; Glioblastoma multiforme; Epilepsie

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1. Einleitung

Jüngste Erkenntnisse deuten darauf hin, dass die Verwendung von Nutrazeutika und Nahrungsergänzungsmitteln das Zentralnervensystem (ZNS) schützen kann, indem sie Neuronen vor stressbedingten Schäden schützt, Neuroinflammation unterdrückt und die neurokognitive Leistung steigert. Curcumin ist einer der Curcuminoid-Bestandteile in Kurkuma (Curcuma longa Linn) und ein mehrjähriges Kraut aus der Familie der Zingiberaceae. Kurkuma, auch „goldenes Gewürz“ genannt, wird in der traditionellen Medizin als Heilmittel eingesetzt und findet auch in der asiatischen Küche breite Anwendung als Lebensmittelzusatzstoff und als Farbstoff in der Getränkeindustrie [1]. Die (1E,6E)-1,7-bis(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-1,6-heptadien-3, 5-dion ist der IUPAC-Name von Curcumin, seine chemische Formel lautet C21H20O6 und es hat ein Molekulargewicht von 368,38 g/mol.

Verschiedene biologische Aktivitäten und therapeutische Eigenschaften von Curcumin sind auf seine Chemie zurückzuführen, insbesondere phenolische Hydroxylgruppen, das zentrale bis-, ungesättigte Diketon, doppelte konjugierte Bindungen und Methoxygruppen sind für seine biopharmakologischen Wirkungen verantwortlich. Curcumin ist ein lipophiles Molekül mit schlechter Löslichkeit in Wasser oder hydrophilen Lösungen. Stattdessen ist es in organischen Lösungsmitteln wie Methanol, Ethanol, Aceton und Dimethylsulfoxid, Chloroform, leicht löslich [2]. Der Curcuminoid-Komplex enthält Curcumin, Demethoxycurcumin und Bis-Demethoxycurcumin [3]. Curcumin hat wie andere sekundäre Pflanzenstoffe eine pleiotrope Aktivität auf Zellen. Aufgrund seiner Fähigkeit, mit vielen Proteinen zu interagieren, kann Curcumin tatsächlich zelluläre Reaktionen auf äußere Reize hervorrufen. Darüber hinaus reguliert Curcumin verschiedene miRNAs nach oben und unten und kann epigenetische Veränderungen in Zellen verursachen. Mehrere In-vitro-, In-vivo- und klinische Studien haben sich auf die potenziellen therapeutischen Wirkungen von Curcumin konzentriert, einschließlich antioxidativer [4], immunmodulatorischer, kardioprotektiver [5], nephroprotektiver [6], hepatoprotektiver [7,8] und antineoplastischer [ 9,10], antimikrobiell, antidiabetisch [11], antirheumatisch [12] Anti-Aging [13], entzündungshemmend, insbesondere antineuroinflammatorisch [14], sowie hemmende Eigenschaften für Mikroglia [15] . Trotz seiner zahlreichen therapeutischen Vorteile weist diese bioaktive Verbindung aufgrund unzureichender Absorption, chemischer Instabilität und schnellem Stoffwechsel im Körper eine schlechte Bioverfügbarkeit auf. Um die Bioverfügbarkeit von Curcumin zu erhöhen, haben sich Nanoträger als vielversprechende Strategie zur Verstärkung seiner therapeutischen Wirkung erwiesen. Aufgrund ihrer nanometrischen Größe und chemischen Eigenschaften können Nanopartikel [16], Liposomen [17,18], Mizellen, Phospholipidvesikel [19] und polymere Nanopartikel [20,21] die Wirksamkeit von Curcumin erhöhen. Unter den natürlichen Nanoträgern werden extrazelluläre Vesikel, insbesondere Exosomen, als System zur Arzneimittelabgabe verwendet. Exosomen werden nach der Reifung multivesikulärer Körper durch Exozytose aus Zellen freigesetzt. Exosomen können mit ihrer Protein-, Lipid- und Nukleinsäurezusammensetzung die zelluläre Kommunikation vermitteln [22]. Die Lipidmembran des Exosoms enthält Curcumin durch die Wechselwirkung zwischen den hydrophoben Schwänzen und dem hydrophoben Wirkstoff. Der Einbau in die Lipiddoppelschicht gewährleistet den Schutz von Curcumin vor Abbau [23]. Curcumin mit einer exosomalen Formulierung ist wirksamer als liposomales Curcumin und freies Curcumin [23]. Zhang et al. haben gezeigt, dass intranasale Verabreichung von mit Curcumin beladenen Exosomen in entzündungsbedingten Krankheitsmodellen, wie z. B. dem durch Lipopolysaccharid (LPS) induzierten Hirnentzündungsmodell, der experimentellen Autoimmunenzephalitis und einem GL26-Hirntumormodell, Neuroprotektion durch Reduzierung der Neuroinflammation oder der Tumorgröße induzieren [24] . Bei Ischämie-Reperfusionsverletzungen (I/R) können mit Curcumin beladene Exosomen die Produktion reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) in Läsionen herunterregulieren, Schäden an der Blut-Hirn-Schranke (BBB) ​​reduzieren und die mitochondrienvermittelte neuronale Apoptose unterdrücken [25]. Liposomen sind Nanovesikel, die aus einzelnen oder mehreren Doppelschichten von Phospholipiden bestehen und hydrophile, lipophile und amphiphile Moleküle einschließen [26], die zur Abgabe von Arzneimitteln an Zielstellen verwendet werden könnten. Mohajeri et al. hat die entzündungshemmende und antioxidative Wirkung von polymerisiertem Nano-Curcumin nachgewiesen, die sich positiv auf ein experimentelles Autoimmun-Enzephalomyelitis-Modell für Multiple Sklerose auswirkte und Myelin-Reparaturmechanismen induzierte [27]. Nano-Curcumin hat eine neuroprotektive Wirkung bei frühen Hirnverletzungen und kann die Funktionsstörung der Blut-Hirn-Schranke nach einer Subarachnoidalblutung abschwächen, indem es die Zerstörung des Tight-Junction-Proteins (ZO-1, Occludin und Claudin-5) verhindert. Darüber hinaus reguliert Nano-Curcumin den Glutamattransporter -1 hoch, was die Glutamatkonzentration in der Liquor cerebrospinalis (CSF) nach einer Subarachnoidalblutung reduziert und die Aktivierung von Mikroglia hemmt [28].

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Eine Kombination aus ω-3-Fettsäuren und Nano-Curcumin reduziert die Häufigkeit von Migräneattacken durch Modulation der IL-6-Genexpression und der C-reaktiven Proteinspiegel erheblich, wie in einer Reihe klinischer Studien nachgewiesen wurde [29]. ]. CUR-beladene Liposome reduzieren die Aktivität des Angiotensin-Converting-Enzyms in Zielregionen des Gehirns und verstärken die Wiederherstellung des Gedächtnisses bei Ratten mit Alzheimer-Krankheit (AD) [30]. Da die Lebenserwartung weltweit steigt, nehmen neurodegenerative Erkrankungen zu, was zu einer größeren Belastung durch sozioökonomische Beschwerden für Patienten, Familien und Gemeinschaften führt [31]. Neurodegenerative Erkrankungen sind durch Störungen gekennzeichnet, die zu einer fortschreitenden Störung der Struktur und/oder Funktion von Neuronen und ihres synaptischen Netzwerks führen, was schließlich zu einem Verlust der Gehirnfunktion führt. AD, Parkinson-Krankheit (PD), Huntington-Krankheit (HD), Multiple Sklerose (MS) und Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) sind die häufigsten neurodegenerativen Erkrankungen bei älteren Menschen. Zu den Faktoren, die zu neurodegenerativen Erkrankungen führen, gehören genetische Polymorphismen, zunehmendes Alter, Geschlecht, schlechte Bildung, endokrine Erkrankungen, oxidativer Stress, Entzündungen, Schlaganfall, Bluthochdruck, Diabetes, Rauchen, Kopftrauma, Depressionen, Infektionen, Tumore, Vitaminmangel, Immun- und Stoffwechselstörungen und chemische Belastung [32]. Die Entzündungsreaktion im Gehirn oder Rückenmark wird als Neuroinflammation bezeichnet. Eine Neuroinflammation tritt häufig bei mehreren Erkrankungen des Gehirns auf, darunter AD, PD, MS und viele andere. Dieser Prozess wird durch die Produktion von Zytokinen, Chemokinen, reaktiven Sauerstoffspezies und sekundären Botenstoffen vermittelt, die die Blut-Hirn-Schranke zerstören könnten, was zu Zellschäden und dem Verlust neuronaler Funktionen führen könnte [33]. Gliazellen, Endothelzellen und peripher abgeleitete Immunzellen produzierten diese Mediatoren. Unter den Gliazellen spielen Mikroglia und Astrozyten eine zentrale Rolle in der Pathophysiologie neurodegenerativer Erkrankungen. Astrozyten arbeiten zusammen, um die ZNS-Homöostase aufrechtzuerhalten und das neuronale Überleben zu fördern, indem sie den Metabolitenverkehr und den Blutfluss regulieren. Mikrogliazellen nehmen die Störung der Homöostase des Gehirngewebes wahr und fungieren als ZNS-Phagozyten [34,35]. Der Zweck dieser Übersicht besteht darin, die Bedeutung von Curcumin bei der Behandlung von AD, PD, MS-Glioblastomen und Epilepsie hervorzuheben und sich dabei auf seinen potenziellen Wirkmechanismus zur Verbesserung ihres Verlaufs zu konzentrieren.

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2. Curcumin und AD

AD stellt weltweit die Hauptursache für Demenz dar und macht 60–80 Prozent der Fälle aus, bei denen Demenz diagnostiziert wird [36]. Klinisch ist AD typischerweise durch Gedächtnisverlust, fortschreitenden kognitiven Verfall und Beeinträchtigung früherer Funktions- und Leistungsniveaus bei der Arbeit oder bei normalen Aktivitäten gekennzeichnet. Neurodegeneration wurde auf extrazelluläre Aggregate von Amyloid (A)-Plaques und intrazelluläre Neuropilin-Hillary-Tangles (NFTs) aus hyperphosphoryliertem Tau-Protein in kortikalen und limbischen Bereichen des menschlichen Gehirns zurückgeführt und wird durch diese verursacht [37]. Die Bildung von A-Plaques beginnt mit der anomalen Verarbeitung des Amyloid-Vorläuferproteins (APP) durch -Sekretasen (BACE1) und -Sekretasen, was zur Produktion verschiedener Arten von A-Monomeren führt, darunter A 40 und A 42 (hochgradig unlöslich und aggregativ). -anfällig). Infolgedessen oligomerisieren die A-Monomere weiter und aggregieren zu Plaques. NFTs sind das zweite pathologische Kennzeichen von AD und bestehen aus hyperphosphoryliertem Tau, das im Zytoplasma von Neuronen lokalisiert ist [38]. Tau verfügt über eine Mikrotubuli-bindende Domäne und verbindet sich mit Tubulin, was zur Bildung stabiler Mikrotubuli führt. A kann mehrere Kinasen aktivieren, darunter Glykogensynthasekinase 3 (GSK-3), Cyclin-abhängige Kinase 5 (CDK5) und andere wie Proteinkinase C, Proteinkinase A, extrazelluläre signalregulierte Kinase 2 (ERK2), eine Serin/Threonin-Kinase, die Tau phosphoryliert und zu seiner Oligomerisierung führt [39]. Infolgedessen werden Mikrotubuli instabil und ihre Untereinheiten verwandeln sich in große Stücke von Tau-Filamenten, die sich weiter zu NFTs zusammenlagern. NFTs sind sehr unlöslich und führen zu einem abnormalen Verlust der Kommunikation zwischen Neuronen und der Signalverarbeitung und schließlich zur Apoptose in Neuronen [40]. Gemäß der Amyloid-Hypothese werden pathologische Tau-Veränderungen als Folgeereignisse der A-Ablagerung angesehen. Es wurde jedoch auch die Hypothese aufgestellt, dass A und Tau auf parallelen Wegen agieren, die AD verursachen und die toxischen Wirkungen des anderen verstärken [41]. Angesichts der sozialen und wirtschaftlichen Auswirkungen ist es wichtig zu verstehen, welche Risikofaktoren die Entwicklung von AD beeinflussen könnten, und auch Medikamente zu finden, die den Ausbruch der Krankheit verhindern oder den Krankheitsverlauf stoppen können. Nach dem Stand der Technik steht eine begrenzte Anzahl von Arzneimitteln zur Behandlung von AD zur Verfügung, wie z. B. Acetylcholinesterasehemmer (Donepezil, Rivastigmin und Galantamin) und der Glutamatantagonist Memantin, die den fortschreitenden Krankheitsverlauf nicht wirksam stoppen können [ 42]. Kürzlich hat die FDA die Verwendung des ersten Arzneimittels mit einem mutmaßlichen krankheitsmodifizierenden Mechanismus, Aducanumab, zugelassen. Dabei handelt es sich um einen menschlichen monoklonalen Antikörper, der selektiv mit A-Aggregaten reagiert und A-Plaques im Gehirn reduziert, was wichtige klinische Vorteile vorhersagt. Allerdings sind nach der Zulassung klinische Studien erforderlich, um den tatsächlichen klinischen Nutzen des Arzneimittels zu überprüfen [43]. Mehrere natürliche Verbindungen wurden kürzlich untersucht, um ihre potenzielle Wirksamkeit bei der „Behandlung“ von AD besser zu verstehen [44]. Die aktuelle Forschung konzentriert sich auf den Wirkmechanismus von Curcumin und seine Rolle bei der Modulation der AD-Progression. Die Wirkmechanismen von Curcumin sind pleiotrop (Tabelle S1) [45] und zielen sowohl auf A als auch auf Tau ab (siehe Abbildung 1). Darüber hinaus moduliert es andere Aspekte des Krankheitsprozesses: Es bindet auch Kupfer, senkt den Cholesterinspiegel, verändert die Mikroglia-Aktivität, hemmt Acetylcholinesterase, verstärkt den Insulinsignalweg und wirkt als Antioxidans [45]. Curcumin scheint A auf verschiedenen Ebenen anzugreifen. Es wurde beschrieben, dass es die A-Produktion hemmt; Darüber hinaus hemmt Curcumin sowohl in vitro als auch in Mausmodellen die Aggregation, verhindert so die Bildung von Plaques und fördert die Auflösung der fibrillären Form [46].

Abbildung 1. Die neuroprotektive Wirkung von Curcumin gegen neurologische Störungen und damit verbundene Symptome. TAM: Tumor-assoziierte Makrophagen; OP: Oligodendrocye-Vorläufer; EDSS: Die Expand Disability Status Scale.

Bezüglich der A-Produktion zeigten In-vitro-Studien, dass Curcumin als Inhibitor von BACE1 wirkt, das an der Spaltung von APP beteiligt ist [47]. Diese Ergebnisse wurden in Mausmodellen für AD bestätigt und zeigten, dass Curcumin die Expression von BACE1 herunterreguliert und so die A-Bildung reduziert [48]. Darüber hinaus scheint Curcumin die GSK-3 -abhängige Aktivierung von Presenilin 1 (PS1) zu hemmen und folglich die A-Produktion zu reduzieren. Tatsächlich zeigten mit Curcumin behandelte Neuroblastom-SHSY5Y-Zellen einen deutlichen Rückgang der PS1- und GSK-3-Spiegel und eine deutliche Verringerung der A-Produktion in dosis- und zeitabhängiger Weise [49]. GSK-3 wird aktiviert, wenn es an der Ser9-Stelle dephosphoryliert wird. Seine Aktivität wird stromaufwärts durch Akt reguliert, eine Serin/Threonin-spezifische Proteinkinase. Phosphatidylinositol (PIP) und PDK-vermittelte Phosphorylierung von Akt an Ser473- und Thr308-Stellen führen zur Akt-Aktivierung und der daraus resultierenden Phosphorylierung und Hemmung von GSK-3. Die Akt-Aktivität wird durch PTEN negativ reguliert, das Phosphoinositid katalysiert, um die deaktivierende PIP3-Signalisierung zu dephosphorylieren. Der PI3K/Akt/GSK-3-Signalweg wird ebenfalls direkt durch die A-Exposition beeinflusst [50], tatsächlich aktivieren Oligomere GSK-3 durch Dephosphorylierung an der Ser9-Stelle. Darüber hinaus induziert A eine Herunterregulierung der Phosphorylierung von Akt und auch eine Überexpression von PTEN, seinem negativen Regulator, was zur nachgeschalteten Aktivierung von GSK-3 führt. Curcumin hemmt sowohl die Überexpression von PTEN-mRNA als auch die Herunterregulierung der durch Phosphorylierung vermittelten Aktivierung von Akt sowie der A-vermittelten GSK-3-Aktivierung [51,52] und reduziert so die A-Produktion und den Aufbau von Plaques (Abbildung 2). ).

Abbildung 2. Molekulare Mechanismen, durch die Curcumin seine therapeutische Wirkung auf neurologische Störungen entfaltet.

Bezüglich der Rolle von Curcumin bei der Hemmung der Aggregation von A wurde vermutet, dass Curcumin durch seine Hydrophobie oder seine Wechselwirkung zwischen den Keto- oder Enolringen und dem aromatischen Ring von A-Dimeren die für die Bildung von -Faltblättern in Amyloidplaques erforderlichen Anziehungskräfte destabilisiert [53]. Die Destabilisierung von -Faltblättern wird auch durch die Wechselwirkung zwischen den Hydroxylgruppen von Curcumin an den aromatischen Ringen und den polaren Taschen von A beeinflusst [54]. Interessanterweise haben sich neuere In-vitro-Studien auf die Rolle von Curcumin bei der Verhinderung der A-Neurotoxizität konzentriert. Thapa et al. zeigten, dass Curcumin die Geschwindigkeit der A-Insertion in die Plasmamembran verringert und somit als Schutzfaktor gegen die A-Membran-Toxizität wirkt. Genauer gesagt reduzierte Curcumin die durch A verursachte Störung der Plasmamembran und vermied so einen erhöhten Kalziumeinstrom und Zelltod [55]. Die neuroprotektive Wirkung von Curcumin, die wahrscheinlich membranvermittelt ist, scheint durch die Verringerung der Toxizität zu wirken, die durch ein breites Spektrum von A-Konformeren, einschließlich monomerem, oligomerem, präfibrillärem und fibrillärem A, hervorgerufen wird [56]. Interessanterweise wurde auch beschrieben, dass Curcumin die Bildung von „off-pathway“ löslichen Oligomeren und präfibrillären Aggregaten fördert, die ungiftig sind [56]. Eine weitere Studie von Huang et al. zeigten, dass Curcumin die A-vermittelte Aktivierung des NMDA-Rezeptors von Glutamat abschwächen und somit den intrazellulären Anstieg von Ca2 plus hemmen kann, der an der Glutamat-Toxizität beteiligt ist. Die Wirkung von Curcumin auf die Unterdrückung des NMDA-Rezeptors/Ca2-Plus-Signalwegs scheint eine durch A verursachte Zellschädigung zu verhindern [57]. Trotz dieser interessanten In-vivo-Ergebnisse sind noch Studien erforderlich, um diese Ergebnisse zu übersetzen und eine potenzielle klinische Anwendung zu finden.

Was NFTs betrifft, reguliert GSK-3 die Phosphorylierung von Tau durch Hinzufügen von Phosphatgruppen an Serin- und Threonin-Aminosäureresten. Curcumin verhindert nachweislich die Hyperphosphorylierung von Tau und wirkt als GSK-3-Inhibitor [45,47]. Im Detail beschreiben Huang et al. [51] zeigten, dass Curcumin die A-induzierte Tau-Hyperphosphorylierung unter Beteiligung des PTEN/Akt/GSK-3-Signalwegs in menschlichen Zellkulturen hemmt und folglich die Hemmung der Tau-Hyperphosphorylierung beeinflusst, die die Aggregation in NFTs verhindert. Curcumin könnte auch eine Rolle bei der Clearance von NFTs spielen, was zu einer Verringerung der Tau-induzierten Toxizität führt. Tatsächlich reguliert Curcumin in Mausneuronenzellkulturen in geringer Konzentration die Expression von BCL2-assoziiertem Athanogen 2 (BAG2), einem molekularen Chaperon, das Tau zum Abbau an das Proteasom liefert [58]. Da diese Studie jedoch nicht an pathologischen Neuronen durchgeführt wurde, müssen diese Ergebnisse bestätigt werden. Eine weitere Studie von Miyasaka et al. beschrieben, dass der Gehalt an acetyliertem Tubulin, einem Indikator für die Stabilisierung der Mikrotubuli, bei mit Curcumin behandelten Nematoden signifikant höher war, was darauf hindeutet, dass Curcumin die Tau-vermittelte Neurotoxizität durch eine Verbesserung der Stabilisierung der Mikrotubuli abschwächen kann [59]. Neben A und NFTs sollten bei der AD-Pathogenese auch andere Faktoren berücksichtigt werden. Mikroglia spielen eine entscheidende Rolle bei der angeborenen Immunantwort des ZNS und können in den Phänotyp M1 (der neurotoxische Zytokine, Prostaglandine, ROS und Stickoxid absondert) und den Phänotyp M2 (der neuroprotektive und entzündungshemmende Mediatoren sowie phagozytentoxische Proteinaggregate freisetzt) ​​eingeteilt werden ). Die Rolle von Mikroglia bei AD wurde eingehend untersucht [60]. A weicht Mikroglia vom neuroprotektiven M2-Phänotyp zum neurotoxischen M1-Phänotyp ab [61]. Darüber hinaus aktiviert die A-Akkumulation Mikroglia, die Entzündungsmediatoren produzieren und so eine weitere A-Akkumulation fördern, was zu dieser positiven Rückkopplungsschleife führt. Curcumin scheint eine Rolle bei der Verringerung der Neurotoxizität aufgrund der A-induzierten Mikroglia-Aktivierung zu spielen [62]. In diesem Zusammenhang wurde berichtet, dass Curcumin die ERK1/2- und p38-Kinase-Signalisierung in A-aktivierten Mikroglia blockiert und so die Produktion von TNF-, IL-1 und IL-6 reduziert [63] und darüber hinaus dämpft die Freisetzung von Stickoxid [64]. Darüber hinaus unterdrückt Curcumin die Phosphoinositid-2-Kinasen (PI3K)/Akt-Phosphorylierung und die Aktivierung des Kernfaktors κB (NF-κB), die die Mikroglia-Aktivierung und Neuroinflammationswege steuern [64]. Interessanterweise induziert Curcumin den Anstieg des Proteinspiegels des Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptors (PPAR) und verstärkt so die entzündungshemmende Aktivität von PPAR bei der Herunterregulierung der NF-κB- und ERK-Signalwege. Andererseits kann Curcumin die neuroprotektive Wirkung von M2-Mikroglia verstärken: Tatsächlich scheint die A-Phagozytose in Mikroglia von AD-Patienten, die in vitro mit Curcuminoiden behandelt wurden, erhöht zu sein [65]. Eine signifikante Verringerung der Neurogenese wurde häufig bei AD und anderen neurodegenerativen Erkrankungen beschrieben [66]. Frühere Arbeiten ergaben, dass Curcumin die Neurogenese durch die Aktivierung des Wnt-Signalwegs in vitro sowie im Hippocampus und der subventrikulären Zone erwachsener Ratten reguliert. Wnt interagiert mit dem 7-transmembranen Frizzled-Rezeptor und dem phosphorylierten Co-Rezeptor-Low-Density-Lipoprotein (LRP-5/6) und führt so zur Aktivierung des zytoplasmatischen Disheveled-Proteins (Dvl). Sobald es aktiviert ist, interagiert das Dvl-Protein mit dem Axin/APC/GSK-3-Zerstörungskomplex und hemmt GSK-3. Die Hemmung von GSK-3 führt zur Akkumulation von zytoplasmatischem -Catenin und seiner Translokation in den Zellkern. Im Zellkern interagiert -Catenin mit dem TCF/LEF-Promotorkomplex, was zur Aktivierung von Zielgenen führt, die an der Proliferation und Differenzierung des ZNS beteiligt sind. Curcumin scheint diesen Stoffwechselweg auf verschiedenen Ebenen zu beeinflussen. Genauer gesagt interagiert Curcumin mit Wif-1 und Dkk-1, die Wnt-hemmende Moleküle sind, und erhöht so den Wnt-Spiegel. Darüber hinaus kann Curcumin wahrscheinlich mit GSK-3 interagieren und so den Spiegel an zytoplasmatischem -Catenin erhöhen und die Kerntranslokation von -Catenin verstärken, was zu einer erhöhten TCF/LEF- und Cyclin-D1-Promotoraktivität und einer gesteigerten Neurogenese führt. Vergleichstests haben gezeigt, dass niedrige Konzentrationen von Curcumin im Gehirn (500 nM) zwar die Neurogenese stimulierten, hohe Konzentrationen im Gehirn (10 µM) jedoch die Neurogenese und Neuroplastizität hemmten [67]. Daher sollte die Wahl der Curcumin-Konzentration sorgfältig ausgewählt werden. Präklinische Modelle haben überwiegend eine positive Wirkung von Curcumin auf AD gezeigt. Allerdings wurde die Wirkung von Curcumin auf die kognitiven Funktionen des Menschen bei AD nur in einer begrenzten Anzahl klinischer Studien untersucht, und die Ergebnisse sind weniger konsistent. Die Ergebnisse zur A-Reduktion sind nicht eindeutig, da zwischen Curcumin und Placebo keine signifikanten Veränderungen der A- oder Tau-Spiegel im Plasma oder Liquor festgestellt wurden [68,69]. Andererseits unterstützt die Neurobildgebung, dass Curcumin die A-Ablagerungen im Gehirn auf 2-(1-{6-[(2-[F- 18]flfluorethyl) reduziert. (Methyl)amino]-2-naphthyl}ethyliden)malononitrile Positronenemissionstomographie (FDDNP-PET) bei nicht dementen Patienten [70]. Diese Inkonsistenzen können auf Unterschiede in der Methodik und der einbezogenen Population zurückzuführen sein [71]. Darüber hinaus weist Curcumin eine geringe Bioverfügbarkeit auf und seine Wirkung auf antioxidative Wege und die Neurogenese benötigt wahrscheinlich mehr Zeit, um eine signifikante Verbesserung der kognitiven Leistungsfähigkeit und A-Reduktion herbeizuführen. Somit könnten die zuvor beschriebenen milden Effekte auch auf die relativ kurze Behandlungsdauer zurückzuführen sein. Weitere Studien sind erforderlich, um die Bioverfügbarkeit von Curcumin zu verbessern und die Wirkung von Curcumin auf A und NFTs besser zu untersuchen, um zu verstehen, ob Curcumin möglicherweise einen neuen potenziellen Beitrag zur Prävention und Behandlung von AD leistet.

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3. Therapeutische Wirkungen von Curcumin bei Parkinson

PD ist nach AD die zweithäufigste neurodegenerative Erkrankung. Schätzungsweise 10 Millionen Menschen leiden im Jahr 2020 weltweit an Parkinson (https://www.epda.eu.com/, abgerufen am 27. Oktober 2021) [72]. PD betrifft vor allem dopaminproduzierende Neuronen in der Substantia nigra des Mittelhirns, was zu schweren motorischen und kognitiven Funktionsstörungen führt. Bei der idiopathischen Parkinson-Krankheit gehören zu den pathophysiologischen Mechanismen die Produktion von -Synuclein und der mitochondriale respiratorische Dysfunktion beeinflussende Komplex I, verursacht durch ROS [73]. Es ist auch durch die Ansammlung von Proteinaggregaten gekennzeichnet, die hauptsächlich aus -Synuclein bestehen, was auf das Versagen von Proteinabbaumechanismen wie dem lysosomalen System zurückzuführen ist [74,75]. Die meisten der bestehenden Behandlungsmodalitäten sind nur symptomatisch. Dazu gehört ein Dopaminpräparat, das vorübergehend die motorische Dysfunktion kontrolliert, die durch die Degeneration des dopaminergen nigrostriatalen Systems verursacht wird. Die tiefe Hirnstimulation (DBS) wird bei arzneimittelresistenter Parkinson-Krankheit eingesetzt. Um oxidativem Stress vorzubeugen und das Fortschreiten der Krankheit zu verlangsamen, bleibt der Einsatz natürlicher Antioxidantien eine mögliche alternative Therapie. Angesichts der neuroprotektiven, antineuroinflammatorischen und antioxidativen Wirkung von Curcumin gegen stressbedingte Neurodegeneration diskutieren wir hier die jüngsten Erkenntnisse im Zusammenhang mit den positiven Wirkungen von Curcumin bei der Reduzierung des Fortschreitens der Parkinson-Krankheit und der Prävention [12]. Obwohl die Pathogenese der Parkinson-Krankheit noch weitgehend unklar ist, wurden mehrere Mechanismen vorgeschlagen und verschiedene Beweise belegen die wichtige Rolle der mitochondrialen Dysfunktion bei der Parkinson-Pathogenese [76]. Eine aktuelle Studie berichtet über die schützende Wirkung von Curcumin gegen mitochondriale Dysfunktion und Zelltod in einem siRNA-vermittelten PINK1-Knock-Down-Modell der Parkinson-Krankheit [77]. Eine weitere Studie beschreibt die Auswirkungen von Curcumin auf die mitochondriale Dysfunktion in einem Paraquat-induzierten Toxizitätsmodell der Parkinson-Krankheit, in Fibroblasten, die von einer LRRK2--Mutation-positiven Parkinson-Krankheit stammen, und der Gesundheitskontrolle. Die Vorbehandlung dieses Zellmodells mit Curcumin vor der Paraquat-Behandlung verbesserte die maximale Atmung und die ATP-assoziierte Atmung, ohne die Atmungskapazität zu beeinträchtigen. Nach der Paraquat-Behandlung verbesserte die Nachbehandlung von Fibroblasten mit Curcumin die mitochondriale Atmung in allen drei Parametern (maximale Atmung, ATP-assoziierte Atmung und freie Atemkapazität) nicht, was auf eine vorbeugende Wirkung von Curcumin vor dem Einsetzen der Parkinson-Krankheit schließen lässt [ 78]. Eine aktuelle Studie von Motawi et al. [79] Die Untersuchung der Auswirkungen von Curcumin und Nahrungsergänzungsmitteln auf das Rotenon-Mausmodell der Parkinson-Krankheit zeigte insgesamt eine statistisch signifikante Verbesserung. Tatsächlich verbesserte die Verabreichung von Curcumin bei mit Rotenon behandelten Mäusen die -Synuclein-Spiegel und reduzierte die Lewy-Körperchen. Auch das Verhalten der Tiere verbesserte sich und der Spiegel an Entzündungsmediatoren war bei mit Curcumin behandelten Mäusen im Vergleich zur Kontrollgruppe deutlich reduziert. Dazu gehören IL-6, CRP und Ang II, von denen zuvor gezeigt wurde, dass sie proinflammatorische und profibrotische Wirkungen haben, die zur fortschreitenden Verschlechterung der Organfunktion bei Parkinson beitragen [80]. Bei der Auswertung der PD-Marker wurde bei der mit Curcumin behandelten Maus im Vergleich zur Rotenon-Gruppe eine signifikante Abnahme des Adenosin-A2AR-Genexpressionsniveaus festgestellt. Eine weitere vielversprechende Verbesserung der Dopamin- und Serotoninspiegel wurde in mit Curcumin behandelten Mausmodellen der Parkinson-Krankheit festgestellt. Darüber hinaus führt die Behandlung mit Curcumin in Parkinson-Mausmodellen zu einer Verringerung des oxidativen Stresses [79]. Andere unterstützende Beweise zeigen ähnliche Ergebnisse in PD-Rattenmodellen mit höheren Reaktionen von Ratten auf Curcumin-Behandlungen hinsichtlich des oxidativen Stresses und der energetischen Indizes. Daher milderte Curcumin die schwerwiegenden Auswirkungen der Parkinson-Krankheit im Rattenmodell und kann als potenzielles Nahrungsergänzungsmittel angesehen werden [81]. Hinweise aus der Literatur zeigen, dass die Beeinträchtigung des Autophagie-Lysosomen-Signalwegs (ALP) eine entscheidende Rolle bei der Pathogenese der Parkinson-Krankheit spielt. Eine kürzlich durchgeführte Studie, die sich mithilfe einer molekulardynamischen Simulationsmethode auf die Wirkung von Curcumin auf das Alpha-Synuclein (S)-Oligomer konzentrierte, zeigte, dass Curcumin die strukturelle Stabilität des S-Oligomers durch Störung seiner allgemeinen Eigenschaften verringerte. Darüber hinaus wurde die Aggregation von -Synuclein-Oligomeren verhindert und die Bildung von Fibrillen durch Curcumin gehemmt [82]. Aufgrund der Fähigkeit von Curcumin, fehlgefaltetes Synuclein durch Förderung der Autophagie zu reduzieren, haben neuere Studien seine Auswirkungen auf die Regulierung der Autophagie untersucht. So hat die Behandlung des zellulären Modells für PD eine erhöhte Expression der Mikrotubuli-assoziierten Protein-1-Leichtkette 3 (LC3-II), die Bestimmung des Kernplasmaproteins des Kerntranskriptionsfaktors EB (TFEB) und die Autophagie-Erkrankung gezeigt. verwandtes Protein Lysosomenmembranprotein 2 (ALAMP2A). Dies führt zu einer Förderung der Autophagie-Lysosomen-Synthese und der autophagischen Clearance von -Synuclein [83,84]. TFEB wurde als einer der entscheidenden Schlüsselregulatoren der Autophagie und der Lysosomenbiogenese identifiziert [85,86]. Dies hat die Hypothese bestärkt, dass TFEB als neues therapeutisches Ziel der Parkinson-Krankheit angesehen werden kann. Das Curcumin-Derivat namens E4 (Curcumin-Analogon) konnte die Translokation von TFEB vom Zytoplasma in den Zellkern aktivieren und fördern. Diese Translokation geht mit der Stimulierung der Autophagie und der lysosomalen Biogenese einher. Mechanistisch gesehen aktivierte Verbindung E4 TFEB über die Hemmung des AKT-MTORC1-Signalwegs. Darüber hinaus wurde in PD-Zellmodellen gezeigt, dass E4 die -Synuclein-Spiegel senkt und vor der Zytotoxizität von MPP plus (1-Methyl-4-Phenylpyridiniumion) in Nervenzellen schützt. Diese vielversprechenden Daten, die die schützende Wirkung von E4 in vitro belegen, erfordern jedoch noch weitere experimentelle In-vivo-Tests, da die Bioverfügbarkeit von E4 im Gehirn noch nicht bekannt ist. Die neuroprotektive Wirksamkeit von E4 muss in PD-Tiermodellen weiter untersucht werden [87]. Darüber hinaus förderte die intraperitoneale In-vivo-Injektion von Curcumin die Expression des LC3-II-Proteins und hemmte die P62-Expression zugunsten der Autophagie. Curcumin hemmte die Synuclein-Expression und die Apoptose von Dopamin-Neuronen im MPTP-induzierten PD-Mausmodell (Curcumin 80 mg/kg für 14 Tage) und verbesserte die Bewegungsstörung bei der Maus [33]. Es wurde gezeigt, dass eine Sevofluran-Anästhesie eine kognitive Beeinträchtigung hervorruft, indem sie die Autophagie im Hippocampus junger Mäuse aktiviert [88]. Interessanterweise war Curcumin in der Lage, die Autophagie bei 300 mg/kg sechs Tage lang zu modulieren und die durch Sevofluran induzierte Gedächtnisstörung bei Mäusen zu hemmen [89]. Die schützenden Wirkungen von Curcumin wurden bei oraler Verabreichung in einem durch 6-Hydroxylamin (6-OHDA) induzierten Parkinson-Tiermodell untersucht. Die neuroprotektiven Wirkungen von Curcumin (200 mg/kg) 2 Wochen vor und nach der Operation wurden durch morphologische und Verhaltensanalysen bewertet. Die motorische Funktion wurde drei Wochen nach der Operation beurteilt. Curcumin hat das abnormale motorische Verhalten erheblich verbessert und schützt nachweislich vor den reduzierten dopaminergen Neuronen in der Substantia nigra und im Nucleus caudatus-putamen, wie durch die Tyrosinhydroxylase (TH)-Immunreaktivität gezeigt wurde. Die intraperitoneale Verabreichung des 7-nAChR-selektiven Antagonisten Methylaconitin kehrte diese neuroprotektiven Wirkungen um. Dies bestätigte die Bedeutung von 7-nAChRs für Curcumin-vermittelte Wirkungen. In dieser Studie wurde gezeigt, dass Curcumin in einem 6-Hydroxylamin (6-OHDA)-Rattenmodell der Parkinson-Krankheit über einen 7- nAChR-vermittelten Mechanismus eine neuroprotektive Wirkung hat [90]. Zhang et al. haben gezeigt, dass die Expression von G2385R-LRRK2 eine Neurodegeneration im menschlichen Neuroblastom SH-SY5Y und in primären Neuronen der Maus induziert. Diese durch oxidativen Stress vermittelte Neurotoxizität führt zur Aktivierung des apoptotischen Signalwegs. Curcumin, das eine antioxidative Aktivität aufweist, schützt erheblich vor der kombinierten G2385R-LRRK2-induzierten Neurodegeneration, indem es die mitochondrialen ROS-Spiegel, die Caspase-3/7-Aktivierung und die PARP-Spaltung abschwächt und den zellulären Umweltstressor H2O2 reduziert (Figur 2). Diese Ergebnisse liefern neue Einblicke in die Mechanismen der G2385R-LRRK2-bedingten Neurodegeneration und eine mögliche therapeutische Wirkung von Curcumin bei PD-Patienten, die G2385R tragen [91]. Zusätzlich zu den oben diskutierten neuroprotektiven Mechanismen von Curcumin gegen Parkinson könnte ein neues wachsendes Interesse an der Darm-Hirn-Achse bei Parkinson die neuroprotektiven Eigenschaften von Curcumin trotz seiner begrenzten Bioverfügbarkeit erklären. Curcumin kann indirekt über die Mikrobiota-Darm-Achse auf das ZNS wirken. Das komplexe bidirektionale System, das eine wesentliche Rolle für die Gesundheit des Gehirns spielt, ist noch nicht vollständig verstanden. Aktuelle Studien haben gezeigt, dass Curcumin die Dysbiose des Darmmikrobioms wiederherstellt. Dysbiose ist definiert als ein stabiler mikrobieller Gemeinschaftszustand, der funktionell zur Ätiologie, Diagnose oder Behandlung einer Krankheit beiträgt [92]. Allerdings führen Modifikationen von Curcumin durch Bakterien nicht zu einem aktiveren Metaboliten von Curcumin [93]. Diese gegenseitige Interaktion könnte ausgewogene physiologische Funktionen aufrechterhalten und eine Schlüsselrolle bei der Neuroprotektion und Prävention gegen die Entwicklung und das Fortschreiten der Parkinson-Krankheit spielen. Trotz des gestiegenen Forschungsinteresses an PD-assoziierten nichtmotorischen Symptomen wie Depression, Riechdefizit, Verstopfung, Schlaf und Verhaltensstörungen müssen die Auswirkungen von Curcumin auf PD noch weiter untersucht werden. Insgesamt zeigte Curcumin vielversprechende Wirkungen bei der Behandlung von Parkinson (Tabelle S1) (siehe Abbildung 1). Die Erforschung weiterer Curcumin-Formulierungen in vivo-Modellen und klinischen Studien würde jedoch zu weiteren Fortschritten bei der Verwendung von Curcumin als präventive Therapie zur Blockierung oder Verlangsamung des Ausbruchs der Parkinson-Krankheit führen.

4. Curcumin als therapeutischer Kandidat bei MS

MS ist eine chronische, neuroinflammatorische, demyelinisierende Autoimmunerkrankung des ZNS bei jungen Erwachsenen, von der Millionen Menschen betroffen sind [94]. MS ist mit mehreren pathophysiologischen Prozessen verbunden, darunter chronische Entzündungen, verändertes Immunsystem, Verletzung der Blut-Hirn-Schranke als schubförmig remittierende (RR) Episoden, Infiltration einer großen Anzahl von Leukozyten, oxidativer Stress, Demyelinisierung, die in der Folge zu axonalen und neuronalen Schäden führt, Remyelinisierung und Aktivierung von Reparatursystemen [95–98]. Obwohl die zugrunde liegende Ursache von MS noch unbekannt ist, gehen Wissenschaftler davon aus, dass es sich bei MS um eine multifaktorielle Erkrankung handelt, bei der eine Kombination genetischer, umweltbedingter und autoimmunologischer Faktoren zum Risiko für die Entwicklung von MS beiträgt [99]. Die Anfangsphase der Entzündung ist durch den Beitrag von IL-22, IL-17 und T-Zellen gekennzeichnet, was zur Aktivierung einer Entzündungskaskade und anderen pathophysiologischen MS-Merkmalen führt, die die Ursache für die Demyelinisierung sind axonale Schädigung [100]. Bisher steht für MS nur eine symptomatische Behandlung zur Verfügung, die sich auf die Behandlung von Schüben und das Abklingen von Krankheitsepisoden konzentriert. Die aktuelle MS-Behandlung ist als krankheitsmodifizierende Therapie (DMT) bekannt, für die verschiedene Wirkstoffe entwickelt wurden. Bei den meisten dieser Therapien handelt es sich um immunmodulatorische Verbindungen, die für die Behandlung verschiedener Arten von MS zugelassen sind und auf unterschiedliche pathophysiologische Signalwege abzielen [101,102]. Andere Behandlungsstrategien werden verwendet, einschließlich der Verwendung von Stammzelltherapien wie der autologen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (aHSCT) und monoklonalen B-Zell-depletierenden Therapien [102]. Rückfälle sind das dominierende klinische Merkmal von RRMS, kommen aber auch in der Anfangsphase der sekundär progredienten MS vor [103]. Die Wahl einer Behandlungsstrategie für schubförmige und remittierende MS (RRMS), die bei 85–90 Prozent der Patienten mit MS auftritt, bleibt umstritten [104]. Dies ist auf die Variabilität der mit MS verbundenen Symptome bei jedem Einzelnen zurückzuführen. Trotz der zahlreichen verfügbaren Therapien ergeben sich neue Herausforderungen hinsichtlich der Identifizierung der geeigneten Therapiestrategie für jeden Fall. Darüber hinaus bleiben das Sicherheits- und Effizienzprofil dieser Verbindungen sowie das Verständnis möglicher Nebenwirkungen weiterhin eine Herausforderung. Die Nebenwirkungen, Therapieversagen, Toxizitätsberichte und die hohen Kosten aktueller chemischer Medikamente sind Faktoren, die dafür sprechen, Heilpflanzen, darunter auch Curcumin, für therapeutische Zwecke in Betracht zu ziehen. Kürzlich wurden mehrere Eigenschaften von Curcumin identifiziert, von denen einige bei der Behandlung von MS wirksam sein könnten, insbesondere seine entzündungshemmenden Eigenschaften durch Hemmung der Sekretion entzündungsfördernder Zytokine (Abbildung 1) [103]. Hier werden wir die verschiedenen Eigenschaften und Hauptwirkungen von Curcumin bei der Behandlung von MS untersuchen (Tabelle S1). Angesichts der unverzichtbaren Rolle von Astrozyten bei der Besserung und Genesung von MS wurde in einer früheren Studie die menschliche Astrozytenzelllinie (U95MG) als zelluläres Modell für MS verwendet [105]. In Zellen, die mit LPS vorbehandelt wurden, reduzierte Curcumin die Freisetzung sowohl der IL6- als auch der MMP9-Aktivität, obwohl es weder die mRNA-Spiegel des insulinähnlichen Wachstumsfaktors (IGF)-1 noch die Neurotrophin-3-mRNA-Spiegel beeinflusste. Dies unterstützt die entzündungshemmende Wirkung von Curcumin auf Astrozyten im ZNS [106]. Die experimentelle autoimmune Enzephalomyelitis (EAE), die durch Injektion von Myelin in Mäuse hervorgerufen wurde, wurde als experimentelles Modell zur Untersuchung von MS verwendet. Auch das Interesse an Curcumin als potenziellem therapeutischen Kandidaten für MS wächst. Interessanterweise haben aktuelle Erkenntnisse zu den Auswirkungen von Curcumin auf EAE-Modelle von Lewis-Ratten gezeigt, dass polymerisiertes nanoCUR (PNC), verabreicht in einer Dosierung von 12,5 mg/kg, eine effiziente therapeutische Wirkung mit signifikanten Auswirkungen auf die EAE-Scores hatte und Myelin-Reparaturmechanismen zeigte. PNC steigerte die Myelinisierung durch einen verbesserten Reparaturmechanismus, der verstärkte neurotrophe Faktoren induziert. Darüber hinaus kehrte es die EAE-induzierte Neuroinflammation um, indem es die proinflammatorische Genexpression NF-kB, IL-1, IL-17, TNF- und MCP-1 hemmte und die anti-inflammatorische Genexpression erhöhte. entzündliche Genexpression IL-4, IL-10, FOXP3 und TGF- . Darüber hinaus modulierte PNC die Expression von Markern für oxidativen Stress. Interessanter ist, dass die Vorbehandlung mit PNC die Vorläuferzellmarker erhöht und die EAE-Entwicklung verzögert hat [27,107,108]. Angesichts der Bedeutung von Oligodendrozyten und ihren unreifen Vorläufern, die wichtige Ziele für therapeutische Strategien zur Behandlung demyelinisierender Erkrankungen sind, wurden die Auswirkungen von Curcumin auf Oligodendrozyten untersucht. Untersuchungen der Auswirkungen von Curcumin auf die Differenzierung von Oligodendrozyten-Vorläuferzellen (OP), insbesondere bei entzündlichen Erkrankungen, haben gezeigt, dass Curcumin die Differenzierung von OPs durch die erhöhte Expression der mit verschiedenen Entwicklungsstadien verbundenen Marker verbessert. Curcumin konnte PPAR- in OPs aktivieren, indem es eine Curcumin-abhängige nukleare Translokation von PPAR- zeigte [109]. Die Fähigkeit von Curcumin, die Differenzierung von OPs in (unreife Oligoden-Monozyten) OLs zu fördern, umfasste mehrere Mechanismen, einschließlich der PPAR- und ERK1/2-Aktivierung und der Verhinderung von TNF- --induzierten schädlichen Wirkungen. Eine aktuelle Studie hat die Wirksamkeit der Nanoformulierung von Curcumin auf die Entzündungseigenschaften bei Patienten mit MS bestätigt. Tatsächlich verringerte Curcumin die Expression von miRNAs einschließlich miR-145, miR-132, miR-16 sowie von Entzündungsmediatoren wie STAT-1, NF-kB und AP erheblich -1, IL-1, IL-6, IFN-, CCL2, CCL5, TNF-. Andererseits hat nanoCUR einen signifikanten Anstieg der Expressionsniveaus von Sox2, Sirtuin-1, Foxp3 und PDCD1 induziert. Darüber hinaus waren die Sekretionswerte von IFN-, CCL2 und CCL5 in der mit Curcumin behandelten Patientengruppe im Vergleich zur Placebogruppe drastisch reduziert [110]. T-Helfer-1-Zellen (Th1) und T-Helfer-17-Zellen (Th17) sind an der MS-Pathogenese beteiligt und gelten als therapeutische Ziele [111] (siehe Abbildung 2). Jüngste Untersuchungen an EAE-Modellen und MS-Patienten haben gezeigt, dass Th17-Zellen eine entscheidende Rolle bei der Vermittlung autoimmuner Neuroinflammation spielen. Es wird angenommen, dass Th17, die proinflammatorische Linie der Effektor-Th-Zellen, der wichtigste Zytokinproduzent von IL17 ist [112]. Daher sind diese Zellen an der Demyelinisierung und der axonalen/neuronalen Degeneration beteiligt. Interessanterweise waren im Vergleich zu einer Placebogruppe der Anteil der Th17-Zellen und das Expressionsniveau von ROR t und IL-17 bei MS-Patienten, die wöchentlich Interferon -1a (Actovex)-Injektionen und Ergänzungsmittel erhielten, signifikant verringert mit NanoCUR für 6 Monate [113]. Überwiegend zeigte der EDSS-Score in der Gruppe der MS-Patienten, die mit nanoCUR ergänzt wurden, eine bessere Qualität im Vergleich zur Placebogruppe. Insgesamt kann nanoCUR das Fortschreiten der Krankheit bei MS-Patienten hemmen. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass nanoCUR möglicherweise als neuroprotektiver Wirkstoff gegen das Fortschreiten der MS angesehen werden könnte, der in erster Linie auf die entzündlichen Eigenschaften von MS abzielt. Andere Studien unter Verwendung von EAE-Modellen deuten auf die zentrale Rolle von CD4 plus regulatorischen T-Zellen (Treg) bei der Pathogenese und Exazerbation von MS hin [114–117]. Es ist wichtig zu betonen, dass die Häufigkeit und die unterdrückende Funktion von Treg-Zellen bei Patienten mit MS beeinträchtigt sind [118,119]. Eine weitere aktuelle Studie von Dolati et al. beschrieben die Auswirkungen von nanoCUR auf die Treg-Funktion und -Häufigkeit bei Patienten mit MS. Eine Gruppe von ihnen erhielt mindestens sechs Monate lang nanoCUR-Kapseln mit Wirkung, eine andere Gruppe erhielt als Kontrollgruppe ein Placebo. Bei MS-Patienten wurde eine erhöhte Häufigkeit zirkulierender Treg mit höherer Expression von FoxP3 beobachtet. Insgesamt konnte die Nanoformulierung von Curcumin den EDSS-Score bei MS-Patienten im Vergleich zum Ausgangswert senken, was eher auf eine Erholung von Rückfallereignissen als auf eine echte Verbesserung hindeutet. Basierend auf den oben genannten Ergebnissen wird festgestellt, dass nanoCUR als immunmodulatorisches Mittel gilt, indem es die Funktion des Immunsystems reguliert und Autoreaktivität verhindert, indem es den Anteil und die Funktion von Treg-Zellen bei MS-Patienten moduliert [120]. Diese Beobachtungen zeigen, dass nanoCUR die Häufigkeit und Funktion von Treg-Zellen bei MS-Patienten wiederherstellen kann, was die neuen therapeutischen Mechanismen von Curcumin bei der MS-Behandlung als Strategie zur Förderung der Remyelinisierung hervorhebt.

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5. Die therapeutischen Wirkungen von Curcumin bei Glioblastoma multiforme

Das Glioblastom (GBM) ist das aggressivste diffuse Gliom der Astrozytenlinie und wird gemäß der WHO-Klassifikation als Gliom Grad IV eingestuft [121]. GBM ist der häufigste bösartige primäre Hirntumor und macht 54 Prozent aller Gliome und 16 Prozent aller primären Hirntumoren aus [122]. GBM bleibt ein unheilbarer Tumor mit einer Überlebensrate von 14–15 Monaten nach der Diagnose [123,124]. Trotz der Fortschritte bei der chirurgischen Resektion bleibt die Prognose für Patienten mit GBM schlecht und düster [125]. Der Standardansatz für die GBM-Behandlung ist eine maximale chirurgische Resektion, gefolgt von täglicher postoperativer Bestrahlung und Chemotherapie. Temozolomid, ein orales Alkylierungsmittel, das die BHS passieren kann, ist die häufigste Erstbehandlung bei GBM nach einer Operation. Es wird in Kombination mit einer Strahlentherapie eingesetzt [126]. Aufgrund der invasiven Natur des Metastasierungspotentials von GBM ist eine vollständige Resektion des Tumors schwierig. Viele Faktoren können die Wirksamkeit dieser kombinierten Therapeutika beeinflussen, darunter eine schlechte zielgerichtete Wirkung auf das Gehirn und eine Multidrug-Resistenz (MDR), die dazu führt, dass GBM-Zellen selbst bei einem Rückfall aus der resezierten Randhöhle ein deutlich schlechtes Ansprechen auf die Monotherapie zeigen [127]. Die Wirksamkeit des Chemotherapeutikums Temozolomid (TMZ) wird häufig durch Arzneimittelresistenzen und zunehmende Nebenwirkungen eingeschränkt [128,129]. Daher bleibt die GBM-Behandlung eine Herausforderung, wenn ein dringender Bedarf besteht, die Ergebnisse der Chemotherapie zu verbessern und neue potenzielle Ziele für die GBM-Behandlung zu identifizieren. Jüngste Studien haben gezeigt, dass Curcumin nicht nur eine krebshemmende Wirkung bei Lungen-, Mastdarm- und Brustkrebs hat, hauptsächlich aufgrund seiner antioxidativen und entzündungshemmenden Eigenschaften, sondern auch, weil es die Wirksamkeit von Bestrahlung und Chemotherapie erhöht und zu einer Verbesserung führt das Überleben sowie die Expression antimetastatischer Proteine ​​[130] und reduziert gleichzeitig deren Nebenwirkungen [131–134]. Interessanterweise verstärkt und löst Curcumin die apoptotische Aktivität gegen die Tumorzellen aus, wobei die intrinsischen und extrinsischen Wege beteiligt sind, wie bereits beschrieben [10,135]. Daher könnte eine Kombination von Curcumin mit Chemotherapie oder Strahlentherapie die Empfindlichkeit von Krebszellen gegenüber Chemotherapie oder Strahlentherapie erhöhen und die Wirksamkeit von Chemotherapeutika verbessern. Tatsächlich war die Expression von Caspase-3 und Bax erhöht, aber die Expression von Bcl-2 und HIF1 in U251-Zellen war nach Behandlung mit 20 und 30 µM Curcumin verringert. Sowohl die HIF-1- als auch die ENO1-Expression in U251-Zellen nahmen ab. Unter hypoxischen Bedingungen kann HIF-1 als Haupttranskriptionsfaktor fungieren und die kodierten glykolytischen Enzyme, einschließlich ENO1, aktivieren. Es ist gut dokumentiert, dass eine erhöhte Glykolyse als eine der Stoffwechseleigenschaften von GBM gilt [136]. Enolase ist ein wichtiges glykolytisches Enzym und ENO1 ist seine Hauptisoform, die in GBM exprimiert wird. In derselben Studie wurde ENO1 reduziert, was zur Unterdrückung des Wachstums, der Migration und des invasiven Fortschreitens von Gliomzellen führte. Zusammenfassend könnte ENO1 ein potenzielles Zielgen für Curcumin sein und seine Antikrebsmechanismen könnten mit glykolytischen und apoptotischen Signalwegen zusammenhängen [137].

Diese Ergebnisse wurden durch aktuelle Forschungsdaten bestätigt, die zeigen, dass sowohl Nanomicellen-Curcumin als auch Curcumin in Kombination mit Erlotinib die Lebensfähigkeit, Migration und Invasion menschlicher Glioblastomzellen U87 in vitro reduzieren. Sowohl Invasion als auch Migration spielen eine wichtige Rolle bei der Krebsmetastasierung. Interessanterweise war die Expression von Angiogenese-assoziierten Faktoren, einschließlich VEGF, HIF-1, bFGF und Cox-2, in menschlichen U87-Glioblastomzellen deutlich reduziert. Andererseits erhöhte Curcumin allein oder in Kombination mit Erlotinib die Expression von Autophagie-assoziierten Proteinen (LC3-II, LC3-I und Beclin1) und modulierte die Expression der proapoptotischen Faktoren Bax, Caspase 8 und Bcl-2 mit dem proinflammatorischen NF-κB (siehe Abbildung 2) [138]. Darüber hinaus schien die Expression der mit dem Wnt-Signalweg verbundenen Gene wie Cyclin D1, ZEB1, -Catenin und Twist durch Curcumin deutlich herunterreguliert zu sein [139]. Auf molekularer Ebene wurde gezeigt, dass Curcumin die Proliferation der GBM-Zellproliferation über den AKT/mTOR-Signalweg unterdrückt und die PTEN-Expression erhöht. Die In-vitro-Experimente dieser Studie haben durchweg bestätigt, dass Curcumin die Migration und Invasion von U251-Zellen, die von einem menschlichen bösartigen Glioblastoma multiforme stammen, hemmt und die Apoptose stimuliert [140]. Es wurden verschiedene Ansätze vorgeschlagen, um eine verbesserte BHS-Penetration und eine wirksame intrazephale Arzneimittelfreisetzung zu erreichen und wirksame, gezielte Therapeutika für GBM bereitzustellen. Bei diesen Ansätzen wurde Curcumin in oberflächenmodifizierte Polyamidoamin-Dendrimere (PAMAM) der vierten Generation eingekapselt. Bemerkenswert ist, dass in vitro die Verwendung von eingekapseltem Curcumin in therapeutischen Dosen die Lebensfähigkeit verschiedener Glioblastomzellen von drei verschiedenen Arten (U98, F98 und GL261) erheblich verringert hat [141]. Es ist bekannt, dass Krebszellen einen hohen oxidativen Zustand benötigen, um ihr Wachstum und ihre Vermehrung aufrechtzuerhalten. Wie oben beschrieben ist Curcumin eine nutrazeutische Verbindung, die für ihre entzündungshemmende und antioxidative Wirkung bekannt ist und daher ein neuer alternativer potenzieller Kandidat für die Behandlung verheerender GBM sein könnte. Die Bewertung des Potenzials von Curcumin für GBM hängt jedoch mit anderen bestehenden Behandlungen zusammen, erfordert jedoch eine zukünftige In-vivo-Studie mit Nagetiermodellen für Glioblastome. Um die Durchdringung der Blut-Hirn-Schranke zu verbessern und eine effiziente Arzneimittelabgabe an das Glioblastom der Maus zu erreichen, wurde eine peptidgesteuerte, Doxorubicin-beladene und Curcumin-unterstützte Reduktionsempfindlichkeits-Nanomicelle (DOX/RVG-CSC) des Tollwutvirus-Glykoprotein-Polypeptid-Derivats (RVG) verwendet. Eine angemessene Verabreichung von Curcumin stimuliert die allgemeine Repolarisation der Mikroglia, was wiederum die Transformation von GBM-Zellen von einem immunsuppressiven Zustand M2 in einen anfälligen Phänotyp M1 stimuliert [142]. Aufgrund seiner einzigartigen Mikroumgebungsverträglichkeit und Affinität für intrazerebrale Gliome wurde Chondroitinsulfat (CHS) als hydrophiles Segment verwendet [143] und über Disulfidbindungen an Curcumin konjugiert. Dies führte zu einer spontanen Selbstorganisation polymerer Kern-Schale-Mizellen in Wasser. RVG-vermitteltes DOX/RVG-CSC dringt in die BHS ein, erreicht die Zielregionen der Tumorzelle und setzt dann nach Stimulation durch eine hohe Glutathionkonzentration im GBM den Wirkstoff frei [144]. Darüber hinaus zeigen neuere Erkenntnisse, dass Curcumin eine wesentliche Rolle bei der Beseitigung restlicher GMB-Zellen spielen kann, indem es das Immunsystem stimuliert [145,146]. Diese neue Rolle von Curcumin im Zusammenhang mit GBM wurde durch eine Reihe mechanistischer Studien untersucht, die an Mausmodellen von GBM durchgeführt wurden. In jüngerer Zeit haben Baidoo et al. haben die Nutzung des angeborenen Immunsystems in einem therapeutischen Ansatz zur Eliminierung von Krebszellen untersucht. Sie entdeckten, dass Tumore Makrophagen und Mikroglia in ihren Nischen tragen, jedoch meist im Zustand von tumorförderndem M2 unter der Kontrolle von Tumor-freigesetzten Zytokinen. Das bemerkenswerteste Ergebnis ihrer Ergebnisse ist, dass Curcumin die Repolarisierung von tumorassoziierten Makrophagen (TAM) in den Stickoxid (NO) produzierenden tumoriziden M1-Phänotyp induzierte. Dieser M2→M1-Wechsel beinhaltete die Curcumin-vermittelte Unterdrückung von STAT-3 und die Induktion und Aktivierung von STAT-1. Dadurch werden die aktivierten natürlichen Killerzellen (NK) und das zytotoxische T (Tc) in den Tumor rekrutiert und folglich sowohl die Krebszellen als auch die Krebsstammzellen eliminiert.

Als solcher könnte dieser Ansatz eine allgemeine Strategie zur Bekämpfung von GBM darstellen, es sind jedoch weitere Studien erforderlich, um die Auswirkungen verschiedener verwandter Faktoren auf die Curcumin-Antikrebs-Signalwege besser zu verstehen [147–150]. Darüber hinaus hat dies die Aussicht auf eine klinische Studie der Phase I/II bei GBM-Patienten eröffnet, um die Wirksamkeit ihrer Curcumin-basierten Therapie zur Induktion der Repolarisierung der TAMs zu untersuchen. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass Curcumin GBM-assoziierte Signalwege modulieren kann. Beispielsweise unterdrückt Curcumin das Tumorwachstum, indem es die tumorfördernden Signalwege NF-kB, PI3k/Akt/Säugetierziel von Rapamycin (PI3K/Akt/mTOR), Januskinase/Signalwandler sowie Transkriptionsaktivatoren (JAK/STAT3) und Mitogen blockiert -aktivierte Proteinkinasewege, während die wichtigsten Tumorsuppressionsgene (dh p53 und p21 sowie Caspase) hochreguliert wurden [151]. In Übereinstimmung mit allen In-vitro-Befunden von Curcumin wurden weitere vorteilhafte In-vivo-Effekte von Curcumin auf GBM berichtet (Tabelle S1), einschließlich der Hemmung der Matrix-Metalloproteinasen (MMP)-abhängigen Zellmigration und invasiven Zellproliferation, die anschließend dazu führten ein reduziertes Tumorvolumen und gleichzeitig eine längere Überlebenszeit [137]. Alle diskutierten Curcumin-Wirkungen deuten darauf hin, dass die Funktionen/Aktivitäten von Glioblastomzellen moduliert werden und ihr Fortschreiten verzögert wird (Abbildung 1). Die Genomprofilierung von Glioblastomtumoren und die Identifizierung spezifischer Ziele von Curcumin für die GBM-Behandlung bleiben jedoch wichtig für das Verständnis seiner pharmakologischen Mechanismen und können, was noch wichtiger ist, eine theoretische Grundlage für den rationalen Einsatz von Curcumin in der klinischen Praxis liefern. Für einen abschließenden, abschließenden Bericht über die therapeutischen Wirkungen von Curcumin in der klinischen Praxis allein oder in Kombination mit Arzneimitteln sollten weitere Untersuchungen in Betracht gezogen werden. Die möglichen indirekten Auswirkungen auf die Gehirngesundheit und die Glioblastomprävention über die Darm-Hirn-Achse bedürfen weiterer Untersuchungen.

6. Curcumin und Epilepsie

Erkrankungen des ZNS stellen derzeit ein großes gesellschaftliches und individuelles Problem dar. Insbesondere die neuesten epidemiologischen Erkenntnisse deuten darauf hin, dass Epilepsie eine weltweit zunehmend verbreitete Krankheitsgruppe darstellt. Aus diesem Grund wurden im Laufe der Jahre immer mehr Medikamente und Therapien entwickelt, um den Symptomen und der Häufigkeit epileptischer Anfälle entgegenzuwirken; Viele dieser Medikamente sind zwar wirksam, verursachen aber auch schwerwiegende und häufige Nebenwirkungen. Viele Heilpflanzen wurden kürzlich untersucht, und Curcumin ist eine davon. Curcumin scheint eine Rolle bei der Regulierung des Monoaminspiegels im Gehirn zu spielen, was auf mögliche schützende Wirkungen auf die Anfallskontrolle und kognitive Beeinträchtigungen (insbesondere bei Gedächtnisstörungen) schließen lässt. Curcumin hat nachweislich eine zehnmal stärkere antioxidative Wirkung als Vitamin E und stellt eine gültige Alternative zu Vitamin E selbst dar [152]. Curcumin ist in der Tat in der Lage, die NF-kB-vermittelte Transkription, entzündliche Zytokine, induzierbare iNOS und Cox-2 zu hemmen, was zu seinen antioxidativen und entzündungshemmenden Eigenschaften führt [153]. Diese Eigenschaften lassen auf seine Rolle bei der Neuroprotektion und Neuromodulation in den beschriebenen Epileptogeneseprozessen schließen (Tabelle S1) (Abbildung 1). Die antiepileptische Wirkung von Curcumin könnte auch durch die Hochregulierung entzündungshemmender Gene wie des Beta-Gens der Interleukin-10-Rezeptoruntereinheit, des Chemokinliganden16 (CXCL16) sowie CXCL17 und NCSTN erreicht werden [154]. Jüngste präklinische Studien haben gezeigt, dass Curcumin bei Epilepsie und den damit verbundenen Erkrankungen eine nützliche Rolle spielen kann, ohne dass Nebenwirkungen oder Nebenwirkungen auftreten [155,156]. Einige experimentelle Studien, die auf dem Modell der induzierten Epilepsie basieren, haben über die Wirksamkeit von Curcumin bei der Verzögerung oder vollständigen Hemmung des Ausbruchs von Anfällen berichtet [157]. Es wurde auch vermutet, dass Curcumin eine Rolle bei der Herunterregulierung einiger Kanalproteine ​​(CACNA1A und GABRD) spielt, was zur anschließenden Hemmung von FeCl3--induzierten Anfällen führt (Abbildung 2). Die Verabreichung von Curcumin reproduziert menschliche Modelle posttraumatischer Epilepsie [158].

Mikronisiertes Curcumin hat eine mit dem Antiepileptikum Valproat vergleichbare Wirksamkeit bei der Hemmung tonisch-klonischer Anfälle in PTZ-induzierten Epilepsiemodellen sowohl bei Larven als auch bei erwachsenen Zebrafischen gezeigt [159]. In einer anderen Studie zeigte die Bewertung der entzündungshemmenden und krampflösenden Wirkung von Curcumin nach hohen Dosen von FeCl3, verabreicht mit der Nahrung und gemessen in Teilen pro Million (1500 ppm), eine überlegene Wirksamkeit bei der Hemmung generalisierter Anfälle im Vergleich zu niedrigen Dosen (500 ppm). ) [160]. In einem Modell eines Elektroschocktests mit steigender Spannung an Mäusen erhöhte Curcumin in einer Dosis von 100 mg/kg oral die Anfallsschwelle sowohl bei akuter als auch bei chronischer Epilepsie (für 21 Tage) [161]. Dieser Effekt ist vergleichbar mit der Gabe von Phenytoin (25 mg/kg p.o.) [161]. In dieser Studie wurde eine Verringerung der Sterblichkeit auch bei chronischer Curcumin-Gabe festgestellt, was die krampflösende Wirkung dieser Substanz erklärt. Weitere präklinische Studien bestätigten seine krampflösende und entzündungshemmende Wirkung. Darüber hinaus wurde festgestellt, dass Curcumin eine schützende Rolle bei der Umkehrung verschiedener oxidativer Stressveränderungen im Zusammenhang mit der Pilocarpin-Stimulation spielt [162]. Diese Daten wurden auch durch eine andere Studie bestätigt, in der sich die Bewertung von Curcumin-Dosen zwischen 100 und 300 mg/kg als nützlich bei der Reduzierung von Pilocarpin-induzierten Anfällen erwies [163]. Curcumin hat auch seine Wirkung auf den epileptischen Zustand gezeigt. Tatsächlich zeigt die Studie von Gupta et al. [164] sagten die Verabreichung von Curcumin in einem Dosisbereich von 50–200 mg/kg etwa 30 Minuten vor der Stimulation mit Kainsäure voraus. Die Autoren dieser Studie beobachteten die schützende Wirkung von Curcumin, indem es die Latenzzeit des Ausbruchs von Anfällen verlängerte, wenn es in Dosen zwischen 100 und 200 mg/kg verabreicht wurde. Dieselbe Gruppe zeigte eine statistisch signifikante Verringerung der Anfallshäufigkeit [164]. Niedrigere Dosen zeigten keine klinische Wirksamkeit. Die Analyse tierischer Gehirne zeigte dann, wie langanhaltende Anfälle den MDA-Spiegel erhöhten und den Glutathionspiegel senkten. Dieser Effekt konnte nur mit Dosen von 100 und 200 mg/kg Curcumin umgekehrt werden. Niedrigere Dosen waren klinisch nicht sinnvoll [164]. Curcumin hat sich auch als wirksam bei der Verringerung des kognitiven Verfalls und des oxidativen Stresses erwiesen, die durch die chronische Einnahme von Antiepileptika wie Phenobarbital und Carbamazepin verursacht werden, die in der klinischen Praxis weit verbreitet sind [165]. Darüber hinaus wurde die Wirksamkeit von Curcumin bei Epilepsie-assoziierten Erkrankungen auch durch Studien mit männlichen Wistar-Ratten im PTZ-induzierten Verfahren bestätigt. In dieser Studie führte die Verabreichung von 300 mg/kg Curcumin sowohl zu einer Verbesserung des Auftretens von PTZ-induzierten Anfällen als auch zu einer Verringerung des oxidativen Stresses und einer Verringerung des kognitiven Verfalls [165]. Bekanntlich kann die chronische Einnahme einiger Antiepileptika wie Carbamazepin und Phenobarbital zu einem kognitiven Rückgang führen, der vermutlich auf oxidativen Stress zurückzuführen ist. Es hat sich gezeigt, dass Curcumin, wenn es zusammen mit diesen Antiepileptika verabreicht wird, diesen kognitiven Rückgang sowie die Parameter für oxidativen Stress umkehrt [165]. Andere Studien, die die Wirksamkeit von Curcumin bei neurologischen und psychiatrischen Störungen einschließlich kognitivem Rückgang untersuchten, zeigten, dass bei Mäusen, die Curcumin einnahmen, im Vergleich zum kognitiven Rückgang bei Mäusen, die Phenytoin einnahmen, kein Fortschreiten des kognitiven Rückgangs beobachtet wurde [166]. Die Injektion von Piperin zusammen mit Curcumin könnte seine Bioverfügbarkeit verbessern und seine antiepileptische Wirkung noch wirksamer machen [167]. Diese Studien sind sehr ermutigend und stellen die Grundlage für zukünftige Forschungen dar, obwohl es Einschränkungen gibt, sowohl hinsichtlich der schwierigen Reproduzierbarkeit menschlicher epileptogener Netzwerke ausgehend von experimentellen Modellen als auch der Schwierigkeit, die in experimentellen Modellen verabreichten Dosen in Dosen für den Menschen umzuwandeln.

7. Schlussfolgerung

Die natürliche Verbindung Curcumin hat antioxidative und entzündungshemmende Eigenschaften und hat eine schützende Wirkung, indem sie auf verschiedene Zellwege einwirkt. In dieser Übersicht konzentrierten wir unsere Aufmerksamkeit auf die therapeutischen Wirkungen von Curcumin bei neurodegenerativen Erkrankungen wie AD, Parkinson, MS, Glioblastom und Epilepsie durch Modulation verschiedener molekularer Signalwege in Gehirnzellen (siehe Tabelle S1 und Abbildung 2). Extrazelluläre Vesikel oder Nanovesikel können die Löslichkeit und Bioverfügbarkeit von Curcumin im Gehirn verbessern, aber bisher ist die Anwendung dieser neuen Wege der Curcumin-Verabreichung bei neurodegenerativen Erkrankungen noch nicht vollständig untersucht. Daher könnten weitere Forschungsarbeiten zur Nutzung dieser therapeutischen Biomoleküle zu einem positiven Ergebnis für die Neuroprotektion führen. Diese neuen Studien könnten sich auf (1) die Verbesserung der Arzneimittelverabreichungssysteme konzentrieren, um die Bioverfügbarkeit und BHS-Permeabilität von Curcumin zu verbessern; (2) Förderung klinischer Studien zur Ermittlung der wirksameren Dosis dieser Biomoleküle, die Curcumin transportieren, zur Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen; (3) Untersuchung der Signalwege, die die therapeutischen Biomoleküle nutzen, um eine Neuroprotektion auszulösen. Die in dieser Übersicht beschriebenen Ergebnisse sind ermutigend, es bedarf jedoch weiterer Forschung, um den Einsatz von Curcumin bei der Prävention und Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen zu optimieren.

Verweise 

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