Neue vielversprechende therapeutische Möglichkeiten von Curcumin bei Hirnerkrankungen

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Abstrakt:Curcumin, das aus Curcuma longa (Kurkuma) isolierte diätetische Polyphenol, wird weltweit häufig als Kraut und Gewürz verwendet. Aufgrund seiner biopharmakologischen Wirkung wird Curcumin auch als „Gewürz des Lebens“ bezeichnet, tatsächlich ist bekannt, dass Curcumin wichtige Eigenschaften wie antioxidative, entzündungshemmende, antimikrobielle, antiproliferative, antitumorale, und Anti-Aging. Neurodegenerative Erkrankungen wie Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit und Multiple Sklerose sind eine Gruppe von Erkrankungen, die durch einen fortschreitenden Verlust der Gehirnstruktur und -funktion aufgrund von neuronalem Tod gekennzeichnet sind; Derzeit gibt es keine wirksame Behandlung zur Heilung dieser Krankheiten. Die Schutzwirkung von Curcumin gegen einige neurodegenerative Erkrankungen wurde durch In-vivo- und In-vitro-Studien belegt.Cistanche PenisgrößeDie aktuelle Übersicht beleuchtet die neuesten Erkenntnisse zu den neuroprotektiven Wirkungen von Curcumin, seiner Bioverfügbarkeit, seinem Wirkmechanismus und seiner möglichen Anwendung zur Vorbeugung oder Behandlung von neurodegenerativen Erkrankungen.

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Schlüsselwörter:Kurkumin; natürliches Flavonoid; Neuroinflammation; Antiphlogistikum; Neurodegenerative Krankheiten; Alzheimer-Krankheiten; Parkinson-Krankheiten; Multiple Sklerose; Glioblastoma multiforme; Epilepsie

1. Einleitung

Jüngste Erkenntnisse deuten darauf hin, dass die Verwendung von Nutrazeutika und Nahrungsergänzungsmitteln das zentrale Nervensystem (ZNS) schützen kann, indem sie Neuronen vor stressinduzierten Schäden bewahrt, Neuroinflammationen unterdrückt und die neurokognitive Leistung erhöht.

Curcumin ist einer der Curcuminoid-Bestandteile in Kurkuma (Curcuma longa Limn) und ist ein mehrjähriges Kraut aus der Familie der Zingiberaceae. Kurkuma, auch „Goldenes Gewürz“ genannt, wird als Heilmittel in der traditionellen Medizin eingesetzt und findet auch in der asiatischen Küche als Lebensmittelzusatz und als Farbstoff in der Getränkeindustrie breite Anwendung [1].

Das (1E,6E)-1,7-bis(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-1,6-heptadien-3, 5-dion ist der IU-PAC-Name von Curcumin, seine chemische Formel ist CanHzoOg und es hat ein Molekulargewicht von 368,38 g/mol. Verschiedene biologische Aktivitäten und therapeutische Eigenschaften von Curcumin sind auf seine Chemie zurückzuführen, insbesondere phenolische Hydroxylgruppen, das zentrale bis-, -ungesättigte -diketon, doppelt konjugierte Bindungen und Methoxygruppen sind für seine biopharmakologischen Wirkungen verantwortlich. Curcumin ist ein lipophiles Molekül mit schlechter Löslichkeit in Wasser oder hydrophilen Lösungen, stattdessen ist es leicht löslich in organischen Lösungsmitteln wie Methanol, Ethanol, Aceton und Dimethylsulfoxid, Chloroform [2].

Der Curcuminoid-Komplex enthält Curcumin, Demethoxycurcumin und Bis-deme-thoxycurcumin [3].

Cistanche kann Anti-Aging

Curcumin hat, wie andere sekundäre Pflanzenstoffe, eine pleiotrope Aktivität auf Zellen, tatsächlich kann Curcumin aufgrund seiner Fähigkeit, mit vielen Proteinen zu interagieren, zelluläre Reaktionen auf äußere Reize hervorrufen. Darüber hinaus reguliert Curcumin verschiedene miRNAs hoch und herunter und kann epigenetische Veränderungen in Zellen verursachen. Mehrere In-vitro-, In-vivo- und klinische Studien haben sich auf die potenziellen therapeutischen Wirkungen von Curcumin konzentriert, einschließlich Antioxidans [4], immunmodulatorisch, kardioprotektiv [5], nephroprotektiv [6], hepatoprotektiv [7,8], antineoplastisch [9]. ,10], antimikrobiell, antidiabetisch [11]antirheumatisch[12] Anti-Aging [13], entzündungshemmend, insbesondere anti-neuroinflammatorisch [14]sowie hemmende Eigenschaften für Mikroglia [15].

Trotz seiner zahlreichen therapeutischen Vorteile hat diese bioaktive Verbindung aufgrund unzureichender Absorption, chemischer Instabilität und schneller Metabolisierung im Körper eine schlechte Bioverfügbarkeit.

Um die Bioverfügbarkeit von Curcumin zu erhöhen, haben sich Nanocarrier als vielversprechende Strategie erwiesen, um seine therapeutische Wirkung zu verstärken.

Nanopartikel [16], Liposomen [17,18], Mizellen, Phospholipidvesikel [19] und polymere Nanopartikel [20,21] sind aufgrund ihrer nanometrischen Größe und chemischen Eigenschaft in der Lage, die Wirksamkeit von Curcumin zu erhöhen.

Unter den natürlichen Nanoträgern werden extrazelluläre Vesikel, insbesondere Exosomen, als System zur Arzneimittelabgabe verwendet.Cistanche-PulverExosomen werden nach der Reifung multivesikulärer Körper durch Exozytose aus Zellen freigesetzt.

Exosomen sind in der Lage, die zelluläre Kommunikation mit ihrer Protein-, Lipid- und Nukleinsäurezusammensetzung zu vermitteln [22]. Die Lipidmembran des Exosoms enthält Curcumin durch die Wechselwirkung zwischen den hydrophoben Schwänzen und dem hydrophoben Wirkstoff. Der Einbau in die Lipiddoppelschicht garantiert den Schutz von Curcumin vor Abbau [23]. Tatsächlich ist Curcumin mit einer exosomalen Formulierung effektiver im Vergleich zu liposomalem Curcumin und freiem Curcumin [23].

Zhanget al. haben gezeigt, dass intranasal verabreichtes, mit Curcumin beladenes Ex in entzündungsvermittelten Krankheitsmodellen wie dem durch Lipopolysaccharid (LPS) induzierten Gehirnentzündungsmodell, der experimentellen Autoimmunenzephalitis und einem GL26-Gehirntumormodell eine Neuroprotektion induziert, indem es die Neuroinflammation oder die Tumorgröße reduziert [24 ].

Bei Verletzungen durch Ischämie-Reperfusion (I/R) sind Curcumin-beladene Exosomen in der Lage, die Produktion reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) in Läsionen herunterzuregulieren, Schäden an der Blut-Hirn-Schranke (BBB) ​​zu reduzieren und die durch Mitochondrien vermittelte neuronale Apoptose zu unterdrücken [25 ]. Liposomen sind Nanovesikel, die aus einzelnen oder mehreren Doppelschichten von Phospholipiden bestehen, die hydrophile, lipophile und amphiphile Moleküle einschließen [26], die verwendet werden könnten, um Arzneimittel an Zielstellen zu transportieren.

Mohajeriet al. haben die entzündungshemmenden und antioxidativen Wirkungen von polymerisiertem Nano-Curcumin nachgewiesen, das positive Auswirkungen auf ein experimentelles Autoimmun-Enzephalomyelitis-Modell der Multiplen Sklerose und induzierte Myelin-Reparaturmechanismen hatte [27].

Nano-Curcumin hat neuroprotektive Wirkungen bei frühen Hirnverletzungen, es ist tatsächlich in der Lage, die BBB-Dysfunktion nach einer Subarachnoidalblutung abzuschwächen, indem es die Zerstörung des Tight-Junction-Proteins (ZO-1, Occludin und Claudin-5) verhindert. . Darüber hinaus reguliert Nano-Curcumin den Glutamattransporter hoch -1, der die Glutamatkonzentration in der Cerebrospinalflüssigkeit (CSF) nach einer Subarachnoidalblutung reduziert und die Aktivierung von Mikroglia hemmt [28]. Eine Kombination aus w-3-Fettsäuren und Nano-Curcumin reduziert signifikant die Häufigkeit von Migräneattacken durch Modulation der IL-6-Genexpression und der C-reaktiven Proteinspiegel, wie in einer Reihe klinischer Studien nachgewiesen wurde [29 ]. CUR-beladene Liposomen reduzieren die Angiotensin-Converting-Enzym-Aktivität in Zielregionen des Gehirns und potenzieren die Wiederherstellung des Gedächtnisses bei Ratten mit Alzheimer-Krankheit (AD) [30].

Da die Lebenserwartung weltweit zunimmt, nehmen neurodegenerative Erkrankungen zu und dies führt zu einer größeren Belastung durch sozioökonomische Beschwerden für Patienten, Familien und Gemeinschaften [31]. Neurodegenerative Erkrankungen sind durch Störungen gekennzeichnet, die zu einer fortschreitenden Störung der Struktur und/oder Funktion von Neuronen und ihres synaptischen Netzwerks führen, was schließlich zu einem Verlust der Gehirnfunktion führt.

AD, Parkinson-Krankheit (PD), Huntington-Krankheit (HD), Multiple Sklerose (MS) und Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) sind die häufigsten neurodegenerativen Erkrankungen bei älteren Menschen.

Zu den Faktoren, die zu neurodegenerativen Erkrankungen führen, gehören genetische Polymorphismen, zunehmendes Alter, Geschlecht, schlechte Bildung, endokrine Erkrankungen, oxidativer Stress, Entzündungen, Schlaganfälle, Bluthochdruck, Diabetes, Rauchen, Kopfverletzungen, Depressionen, Infektionen, Tumore, Vitaminmangel, Immun- und Stoffwechselstörungen , und chemische Exposition [32].

Die Entzündungsreaktion im Gehirn oder Rückenmark wird als Neuroinflammation bezeichnet. Neuroinflammation tritt häufig bei einer Reihe von Gehirnerkrankungen auf, darunter AD, PD, MS und viele andere. Dieser Prozess wird durch die Produktion von Zytokinen, Chemokinen, reaktiven Sauerstoffspezies und sekundären Botenstoffen vermittelt, die die BHS zerstören könnten, was zu Zellschäden und dem Verlust neuronaler Funktionen führen könnte [33]. Glia, Endothelzellen und peripher abgeleitete Immunzellen produzierten diese Mediatoren. Unter den Gliazellen spielen Mikroglia und Astrozyten eine zentrale Rolle in der Pathophysiologie neurodegenerativer Erkrankungen. Astrozyten arbeiten zusammen, um die ZNS-Homöostase aufrechtzuerhalten und das neuronale Überleben zu fördern, indem sie den Metabolitenverkehr und den Blutfluss regulieren. Mikrogliazellen nehmen die Störung der Homöostase des Gehirngewebes wahr und fungieren als ZNS-Phagozyten[34,35]. Der Zweck dieser Übersichtsarbeit ist es, die Bedeutung von Curcumin bei der Behandlung von AD, PD, MS, Glioblastom und Epilepsie zu betonen, wobei der Schwerpunkt auf seinem potenziellen Wirkmechanismus bei der Verbesserung ihres Verlaufs liegt.

2. Kurkumin und AD

AD stellt weltweit die Hauptursache für Demenz dar und macht 60-80 Prozent der Fälle aus, bei denen Demenz diagnostiziert wird [36]. Klinisch ist AD typischerweise durch Gedächtnisverlust, fortschreitenden kognitiven Abbau und Beeinträchtigung früherer Funktions- und Leistungsniveaus bei der Arbeit oder bei üblichen Aktivitäten gekennzeichnet. Neurodegeneration wurde extrazellulären Aggregaten von Amyloid (A)-Plaques und intrazellulären neurofibrillären Tangles (NFIs) aus hyperphosphoryliertem Tau-Protein in kortikalen und limbischen Bereichen des menschlichen Gehirns zugeschrieben und wird durch diese angetrieben [37l. Die Bildung von A-Plaques beginnt mit der anomalen Verarbeitung des Amyloid-Vorläuferproteins (APP) durch -Sekretasen (BACE1) und -Sekretasen, was zur Produktion verschiedener Arten von A-Monomeren führt, darunter A 40 und A 42 (hochgradig unlöslich und Aggregation -anfällig). Als Ergebnis oligomerisieren die A-Monomere weiter und aggregieren zu Plaques. NFTs sind das zweite pathologische Kennzeichen von AD und bestehen aus hyperphosphoryliertem Tau, das im Zytoplasma von Neuronen lokalisiert ist [38]. Tau hat eine Mikrotubuli-bindende Domäne und lagert sich mit Tubulin zusammen, was zur Bildung stabiler Mikrotubuli führt. A kann mehrere Kinasen aktivieren, einschließlich Glykogensynthasekinase 3 (GSK-3), Cyclin-abhängige Kinase 5 (CDK5) und andere wie Proteinkinase C, Proteinkinase A, extrazelluläre signalregulierte Kinase 2 (ERK2), eine Serin/Threonin-Kinase, die Tau phosphoryliert, was zu seiner Oligomerisierung führt [39. Infolgedessen werden Mikrotubuli instabil und ihre Untereinheiten verwandeln sich in große Stücke von Tau-Filamenten, die sich weiter zu NFIs aggregieren. NFIs sind sehr unlöslich und führen zu einem abnormalen Verlust der Kommunikation zwischen Neuronen und Signalen zur Verarbeitung und schließlich zur Apoptose in Neuronen [40]. Gemäß der Amyloid-Hypothese werden pathologische Veränderungen von Tau als nachgelagerte Ereignisse der A-Ablagerung betrachtet. Es wurde jedoch auch die Hypothese aufgestellt, dass A und Tau in parallelen Wegen wirken, die AD verursachen und die toxischen Wirkungen des anderen verstärken [41]. Angesichts der sozialen und wirtschaftlichen Auswirkungen ist es wichtig zu verstehen, welche Risikofaktoren die Entwicklung von AD beeinflussen könnten, und auch Medikamente zu finden, die den Ausbruch verhindern oder den Krankheitsverlauf stoppen können. Nach dem Stand der Technik gibt es eine begrenzte Anzahl von Medikamenten für die Behandlung von AD verfügbar sind, wie Acetylcholinesterase-Hemmer (Donepezil, Rivastigmin und Galantamin) und der Glutamat-Antagonist Memantin, die den fortschreitenden Krankheitsverlauf nicht wirksam stoppen können 42].Cistanche-Salsa-ExtraktKürzlich genehmigte die FDA die Verwendung des ersten Medikaments mit einem mutmaßlichen krankheitsmodifizierenden Mechanismus, Aducanumab, einem menschlichen monoklonalen Antikörper, der selektiv mit A-Aggregaten reagiert und A-Plaques im Gehirn reduziert, wodurch wichtige klinische Vorteile vorhergesagt werden. Klinische Studien nach der Zulassung sind jedoch erforderlich, um den tatsächlichen klinischen Nutzen des Medikaments zu bestätigen [43]. Mehrere natürliche Verbindungen wurden kürzlich untersucht, um ihre potenzielle Wirksamkeit bei der „Behandlung“ von AD besser zu verstehen[44]. Die aktuelle Forschung konzentriert sich auf den Wirkungsmechanismus von Curcumin und seine Rolle bei der Modulation der AD-Progression.

Die Wirkungsmechanismen von Curcumin sind pleiotrop (Tabelle S1)[45] und zielen sowohl auf A als auch auf Tau ab (siehe Abbildung 1). Darüber hinaus moduliert es andere Aspekte des Krankheitsprozesses: Es bindet auch Kupfer, senkt den Cholesterinspiegel, modifiziert die Aktivität der Mikroglia, hemmt die Acetylcholinesterase, verstärkt den Insulin-Signalweg und wirkt als Antioxidans [45]. Curcumin scheint auf verschiedenen Ebenen auf A abzuzielen. Tatsächlich wurde beschrieben, dass es die A-Produktion hemmt; darüber hinaus hemmt Curcumin die Aggregation sowohl in vitro als auch in Mausmodellen und verhindert so die Bildung von Plaques und fördert die Auflösung der fibrillären Form [46].

In Bezug auf die A-Produktion zeigten In-vitro-Studien, dass Curcumin als Inhibitor von BACE1 wirkt, das an der Spaltung von APP beteiligt ist[471. Diese Ergebnisse wurden in Mausmodellen von AD bestätigt und zeigten, dass Curcumin die Expression von BACE1 herunterreguliert und somit die A-Bildung reduziert [48].

Darüber hinaus scheint Curcumin die GSK-3 --abhängige Aktivierung von Presenilin 1 (PS1) zu hemmen und folglich die A-Produktion zu verringern eine deutliche Reduktion der A-Produktion in dosis- und zeitabhängiger Weise [49]. GSK-3 wird aktiviert, wenn es an der Ser9-Stelle dephosphoryliert wird. Seine Aktivität wird stromaufwärts von Akt reguliert, einer Serin/Threonin-spezifischen Proteinkinase. Phosphatidylinositol (PIP) und PDK-vermittelte Phosphorylierung von Akt an Ser473- und Thr308-Stellen führt zu Akt-Aktivierung und nachfolgender Phosphorylierung und Hemmung von GSK-3 . Die Akt-Aktivität wird durch PTEN negativ reguliert, das Phosphoinositid katalysiert, um die PIP3-Signalgebung zu dephosphorylieren. Der PI3K/Akt/GSK-3-Signalweg wird auch direkt durch A-Exposition beeinflusst [50], tatsächlich aktivieren Oligomere GSK-3 durch Dephosphorylierung an der Ser9-Stelle. Darüber hinaus induziert A eine Herunterregulierung der Phosphorylierung von Akt und auch eine Überexpression von PTEN, seinem negativen Regulator, was zu einer nachgeschalteten Aktivierung von GSK-3 führt. Curcumin hemmt sowohl die Überexpression von PTEN-mRNA, die Herunterregulierung der Phosphorylierungs-vermittelten Aktivierung von Akt als auch die A-vermittelte GSK-3-Aktivierung [51,52], wodurch die A-Produktion und der Aufbau von Plaques reduziert werden (Abbildung 2). .

In Bezug auf die Rolle von Curcumin bei der Hemmung der Aggregation von A wurde vermutet, dass Curcumin die für die Bildung von -Faltblättern in Amyloid-Plaques erforderlichen Anziehungskräfte durch seine Hydrophobizität oder seine Wechselwirkung zwischen den Keto- oder Enolringen und dem aromatischen Ring von A-Dimeren destabilisiert [53]. Die Destabilisierung von -Faltblättern wird auch durch die Wechselwirkung zwischen den Hydroxylgruppen von Curcumin an den aromatischen Ringen und den polaren Taschen von A beeinflusst [54].

Interessanterweise haben sich kürzlich durchgeführte In-vitro-Studien auf die Rolle von Curcumin bei der Verhinderung von A-Neurotoxizität konzentriert. Thapa et al. zeigten, dass Curcumin die Rate der A-Insertion in die Plasmamembran reduziert und folglich als Schutzfaktor gegen A-Membrantoxizität wirkt. Genauer gesagt, Curcumin reduzierte die Unterbrechung der Plasmamembran aufgrund von A, wodurch ein erhöhter Kalziumeinstrom und Zelltod vermieden wurden [55]. Die neuroprotektive Wirkung von Curcumin, wahrscheinlich membranvermittelt, scheint zu wirken, indem es die Toxizität reduziert, die durch eine breite Palette von A-Konformeren, einschließlich monomerem, oligomerem, präfibrillärem und fibrillärem A, induziert wird [56]. Interessanterweise wurde auch beschrieben, dass Curcumin die Bildung von „off-pathway“ löslichen Oligomeren und präfibrillären Aggregaten fördert, die nicht toxisch sind [56]. Eine weitere Studie von Huang et al. zeigten, dass Curcumin in der Lage ist, die A -vermittelte Aktivierung des NMDA-Rezeptors von Glutamat abzuschwächen und somit den intrazellulären Anstieg von Ca² plus zu hemmen, der an der Glutamat-Toxizität beteiligt ist. Die Wirkung von Curcumin auf die Unterdrückung des NMDA-Rezeptor/Ca2 plus-Signalwegs scheint eine durch A induzierte Zellschädigung zu verhindern [57]. Trotz dieser interessanten Ergebnisse sind noch In-vivo-Studien erforderlich, um diese Ergebnisse zu übersetzen und eine potenzielle klinische Anwendung zu finden. In Bezug auf NFIs reguliert GSK-3 die Phosphorylierung von Tau durch Anfügen von Phosphatgruppen an Aminosäurereste von Serin und Threonin. Es wurde gezeigt, dass Curcumin die Hyperphosphorylierung von Tau verhindert, das als GSK-3-Inhibitor wirkt [45,47]. Genauer gesagt, Huang et al.[51] zeigten, dass Curcumin die A-induzierte Tau-Hyperphosphorylierung unter Beteiligung des PTEN/Akt/GSK-3-Signalwegs in menschlichen Zellkulturen hemmt und folglich die Hemmung der Tau-Hyperphosphorylierung beeinflusst, die die Aggregation in NFIs verhindert.

Curcumin kann auch eine Rolle bei der NFT-Clearance spielen, was zu einer Verringerung der Tau-induzierten Toxizität führt. Tatsächlich reguliert Curcumin in Zellkulturen von Mausneuronen in niedriger Konzentration die Expression von BCL2-assoziiertem Athanogen 2 (BAG2), einem molekularen Chaperon, das Tau zum Abbau an das Proteasom liefert [58].Cistanche-StammDa diese Studie jedoch nicht an pathologischen Neuronen durchgeführt wurde, müssen diese Ergebnisse bestätigt werden. Eine weitere Studie von Miyasaka et al. beschrieben, dass die Konzentrationen von acetyliertem Tubulin, einem Indikator für die Mikrotubuli-Stabilisierung, bei Curcumin-behandelten Nematoden signifikant höher waren, was darauf hindeutet, dass Curcumin die Tau-vermittelte Neurotoxizität durch Verbesserung der Mikrotubuli-Stabilisierung abschwächen kann [59]. Neben A und NFTs sollten andere Faktoren bei der AD-Pathogenese berücksichtigt werden. Mikroglia spielen eine entscheidende Rolle bei der angeborenen Immunantwort des ZNS und können in den M1-Phänotyp (der neurotoxische Zytokine, Prostaglandine, ROS und Stickstoffmonoxid sezerniert) und den M2-Phänotyp (der neuroprotektive und entzündungshemmende Mediatoren und phagozytentoxische Proteinaggregate freisetzt) ​​eingeteilt werden ). Die Rolle der Mikroglia bei AD wurde eingehend untersucht [60]. A weicht die Mikroglia vom neuroprotektiven M2-Phänotyp zum neurotoxischen M1-Phänotyp ab [61]. Darüber hinaus aktiviert die A-Akkumulation Mikroglia, die Entzündungsmediatoren produziert, wodurch eine weitere A-Akkumulation gefördert wird, was zu dieser positiven Rückkopplungsschleife führt. Curcumin scheint eine Rolle bei der Verringerung der Neurotoxizität aufgrund der A-induzierten Mikroglia-Aktivierung zu spielen [62]. In diesem Zusammenhang wurde berichtet, dass Curcumin die ERK1/2- und p38-Kinase-Signalübertragung in A-aktivierten Mikroglia blockiert und somit die Produktion von TNF-x, IL-1 und IL-6 reduziert [63] und dämpft außerdem die Stickoxidfreisetzung ]64]. Darüber hinaus unterdrückt Curcumin die Phosphoinositid-2-Kinasen (PI3K)/Akt-Phosphorylierung und die Aktivierung des Kernfaktors kB (NF-kB), die die Mikroglia-Aktivierung und die Neuroinflammationswege antreiben [64]. Interessanterweise induziert Curcumin die Erhöhung der Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptor-y(PPARy)-Proteinspiegel und verstärkt so die entzündungshemmende Aktivität von PPARy bei der Herunterregulierung der NF-kB- und ERK-Signalwege. Andererseits kann Curcumin die neuroprotektive Wirkung von M2-Mikroglia verstärken: Tatsächlich scheint die A-Phagozytose bei Mikroglia bei AD-Patienten, die in vitro mit Curcuminoiden behandelt wurden, erhöht zu sein [65].

Eine signifikante Verringerung der Neurogenese wurde vielfach bei AD und anderen neurodegenerativen Erkrankungen beschrieben [66]. Frühere Arbeiten fanden heraus, dass Curcumin die Neurogenese durch die Aktivierung des Wnt-Signalwegs in vitro und im Hippocampus und in der subventrikulären Zone erwachsener Ratten reguliert. Wnt interagiert mit dem 7-transmembranen Frizzled-Rezeptor und dem phosphorylierten Co-Rezeptor-Low-Density-Lipoprotein (LRP-5/6), was zur Aktivierung des zytoplasmatischen Disheveled(Dvl)-Proteins führt. Nach der Aktivierung interagiert das Dvl-Protein mit dem Axin/APC/GSK-3-Zerstörungskomplex und hemmt GSK-3 . Die Hemmung von GSK-3 führt zur Akkumulation von zytoplasmatischem -Catenin und dessen Translokation in den Zellkern. Im Zellkern interagiert -catenin mit dem TCF/LEF-Promotorkomplex, was zur Aktivierung von Zielgenen führt, die an der Proliferation und Differenzierung des ZNS beteiligt sind. Curcumin scheint diesen Signalweg auf verschiedenen Ebenen zu beeinflussen. Genauer gesagt interagiert Curcumin mit Wif-1 und Dkk-1, die Wnt-hemmende Moleküle sind, wodurch der Wnt-Spiegel erhöht wird. Darüber hinaus kann Curcumin wahrscheinlich mit GSK-3 interagieren, wodurch die Spiegel von zytoplasmatischem -Catenin und die Kerntranslokation von -Catenin erhöht werden, was zu einer erhöhten TCF/LEF- und Cyclin-D1-Promotoraktivität und einer erhöhten Neurogenese führt. Interessanterweise wurde gezeigt, dass, obwohl niedrige Gehirnkonzentrationen von Curcumin (500 nM) die Neurogenese stimulierten, hohe Gehirnkonzentrationen (10 μM) die Neurogenese und Neuroplastizität hemmten [67]. Daher sollte die Wahl der Konzentration von Curcumin sorgfältig gewählt werden. Präklinische Modelle haben überwiegend eine positive Wirkung von Curcumin auf AD gezeigt, jedoch hat nur eine begrenzte Anzahl klinischer Studien die Wirkung von Curcumin auf die menschliche kognitive Funktion bei AD untersucht, und die Ergebnisse sind weniger konsistent. Die Ergebnisse zur A-Reduktion sind nicht eindeutig, da zwischen Curcumin und Placebo keine signifikanten Veränderungen der A- oder Tau-Spiegel im Plasma oder Liquor gefunden wurden [68,69]. Andererseits unterstützt Neuroimaging, dass Curcumin A-Ablagerungen im Gehirn auf 2-(1-{6-[(2-[F-18]Fluorethyl) reduziert. (Methyl)amino-2-naphthyl}ethyliden)malononitril-Positronen-Emissions-Tomographie (FDDNP-PET) bei nicht-dementen Patienten [70]. Diese Widersprüchlichkeiten können mit Unterschieden in der Methodik und der eingeschlossenen Grundgesamtheit zusammenhängen |71. Darüber hinaus zeigt Curcumin eine geringe Bioverfügbarkeit und seine Wirkung auf die antioxidativen Signalwege und die Neurogenese benötigen wahrscheinlich mehr Zeit, um eine signifikante Verbesserung der kognitiven Kapazität und der A-Reduktion zu bewirken. Somit könnten die zuvor beschriebenen milden Wirkungen auch auf die relativ kurze Behandlungsdauer zurückzuführen sein. Weitere Studien sind erforderlich, um die Bioverfügbarkeit von Curcumin zu verbessern und die Wirkung von Curcumin auf A und NFTs besser zu untersuchen, um zu verstehen, ob Curcumin ein neuer potenzieller Beitrag zur Prävention und Behandlung von AD sein kann.

3. Therapeutische Wirkungen von Curcumin bei PD

PD ist nach AD die zweithäufigste neurodegenerative Erkrankung. Schätzungsweise 10 Millionen Menschen leiden im Jahr 2020 weltweit an Parkinson (https://www.epda.eu.com/, abgerufen am 27. Oktober 2021)[72]. PD betrifft vor allem Dopamin-produzierende Neuronen in der Substantia nigra des Mittelhirns, was zu schwerer motorischer und kognitiver Dysfunktion führt. Bei idiopathischer Parkinson-Krankheit umfassen die pathophysiologischen Mechanismen die Produktion von -Synuclein und einen Komplex, der die mitochondriale Atmungsstörung beeinflusst, verursacht durch ROS [73]. Es ist auch durch die Akkumulation von Proteinaggregaten gekennzeichnet, die hauptsächlich aus -Synuclein bestehen, aufgrund des Versagens von Proteinabbaumechanismen wie dem lysosomalen System [74,75]. Die meisten der bestehenden Behandlungsmodalitäten sind nur symptomatisch. Dazu gehört eine Dopamin-Ergänzung, die vorübergehend die motorische Dysfunktion kontrolliert, die durch die Degeneration des dopaminergen nigrostriatalen Systems verursacht wird. Tiefe Hirnstimulation (THS) wird bei arzneimittelresistenter Parkinson-Krankheit eingesetzt.

Um oxidativem Stress vorzubeugen und das Fortschreiten der Krankheit zu verlangsamen, bleibt die Verwendung natürlicher Antioxidantien eine mögliche alternative Therapie. Angesichts der neuroprotektiven, anti-neuroinflammatorischen und antioxidativen Wirkungen von Curcumin gegen stressinduzierte Neurodegeneration diskutieren wir hier die jüngsten Erkenntnisse in Bezug auf die vorteilhaften Wirkungen von Curcumin bei der Verringerung des Fortschreitens und der Prävention von Parkinson [12].

Obwohl die Pathogenese von PD noch weitgehend unklar ist, wurden mehrere Mechanismen vorgeschlagen und verschiedene Beweise unterstützen die wichtige Rolle der mitochondrialen Dysfunktion bei der PD-Pathogenese [76].

Eine kürzlich durchgeführte Studie berichtet über die schützende Wirkung von Curcumin gegen mitochondriale Dysfunktion und Zelltod in einem siRNA-vermittelten PINK1-Knockdown-Modell von PD [77]. Eine andere Studie beschreibt die Auswirkungen von Curcumin auf die mitochondriale Dysfunktion in einem Paraquat-induzierten Toxizitätsmodell von PD, in Fibroblasten, die von LRRK2--Mutation-positiver PD stammen, und Gesundheitskontrolle. Tatsächlich verbesserte die Vorbehandlung dieses Zellmodells mit Curcumin vor der Paraquat-Behandlung die maximale Atmung und die ATP-assoziierte Atmung, ohne die Atmungskapazität zu beeinträchtigen. Nach der Paraquat-Behandlung verbesserte die Nachbehandlung von Fibroblasten mit Curcumin die mitochondriale Atmung über die drei Parameter (maximale Atmung, ATP-assoziierte Atmung und freie Atemkapazität) nicht, was auf die präventive Wirkung von Curcumin vor dem Einsetzen von PD hindeutet [ 78].

Eine aktuelle Studie von Motawi et al. [79], die die Auswirkungen von Curcumin und Nahrungsergänzungsmitteln auf das Rotenon-Mausmodell von PD untersuchten, zeigten insgesamt eine statistisch signifikante Verbesserung. Tatsächlich verbesserte die Verabreichung von Curcumin bei mit Rotenon behandelten Mäusen die -Synuclein-Spiegel und reduzierte die Lewy-Körperchen. Das Verhalten der Tiere wurde ebenfalls verbessert und die Konzentrationen an Entzündungsmediatoren waren bei mit Curcumin behandelten Mäusen im Vergleich zur Kontrollgruppe signifikant reduziert. Dazu gehören IL-6, CRP und Ang Il, von denen zuvor gezeigt wurde, dass sie entzündungsfördernde und profibrotische Wirkungen haben, die zur fortschreitenden Verschlechterung der Organfunktion bei PD beitragen[80]. Bei der Auswertung der PD-Marker wurde bei der mit Curcumin behandelten Maus im Vergleich zur Rotenon-Gruppe eine signifikante Abnahme des Adenosin-A2AR-Genexpressionsniveaus festgestellt. Eine weitere vielversprechende Verbesserung des Dopamin- und Serotoninspiegels wurde in Curcumin-behandelten Mausmodellen von PD festgestellt. Darüber hinaus führt die Behandlung mit Curcumin zu einer Verringerung des oxidativen Stresses in PD-Mausmodellen [79]. Andere unterstützende Beweise zeigen ähnliche Ergebnisse bei Rattenmodellen von PD mit höheren Reaktionen von Ratten auf Curcumin-Behandlungen in Bezug auf oxidativen Stress und energetische Indizes. Daher schwächte Curcumin die schweren Auswirkungen von PD im Rattenmodell ab und kann als potenzielles Nahrungsergänzungsmittel angesehen werden [81].

Hinweise aus der Literatur haben gezeigt, dass die Beeinträchtigung des Autophagie-Lysosomen-Signalwegs (ALP) eine entscheidende Rolle bei der Pathogenese von PD spielt. Eine kürzlich durchgeführte Studie, die sich auf die Wirkung von Curcumin auf das Alpha-Synuclein (S)-Oligomer durch eine Molekulardynamik-Simulationsmethode konzentrierte, zeigte, dass Curcumin die strukturelle Stabilität des S-Oligomers verringerte, indem es seine allgemeinen Eigenschaften störte. Darüber hinaus wurde die Aggregation von -Synuclein-Oligomeren verhindert und die Bildung von Fibrillen durch Curcumin gehemmt [82].

Aufgrund der Fähigkeit von Curcumin, fehlgefaltetes Synuclein durch Förderung der Autophagie zu reduzieren, haben neuere Studien seine Auswirkungen auf die Autophagieregulation untersucht. Somit hat die Behandlung des zellulären Modells für PD eine erhöhte Expression von Mikrotubuli-assoziiertem Protein 1 der leichten Kette 3 (LC3-II), nukleäre Plasmaproteinbestimmung des nukleären Transkriptionsfaktors EB (TFEB) und Autophagie gezeigt. verwandtes Protein Lysosomenmembranprotein 2 (ALAMP2A). Dies führt zu einer Förderung der Autophagie-Lysosomen-Synthese und der autophagischen Clearance von -Synuclein [83,84].

TFEB wurde als einer der entscheidenden Schlüsselregulatoren der Autophagie und der Lysosomen-Biogenese identifiziert[8586]. Dies hat die Hypothese bekräftigt, dass TFEBcan als neues therapeutisches Ziel für PD angesehen wird. Tatsächlich war das Curcumin-Derivat namens E4 (Curcumin-Analogon) in der Lage, die Translokation von TFEB aus dem Zytoplasma in den Zellkern zu aktivieren und zu fördern. Diese Translokation wird begleitet von der Stimulation der Autophagie und der lysosomalen Biogenese. Mechanistisch aktivierte Verbindung E4 TFEB über die Hemmung des AKT-MTORC1-Signalwegs. Darüber hinaus wurde in den PD-Zellmodellen gezeigt, dass E4 die -Synuclein-Spiegel senkt und vor der Zytotoxizität von MPP plus (1-Methyl-4-phenylpyridiniumion) in neuralen Zellen schützt. Diese vielversprechenden Daten, die die schützenden Wirkungen von E4 in vitro zeigen, erfordern jedoch noch weitere experimentelle in vivo-Tests, da die Bioverfügbarkeit von E4 im Gehirn noch nicht bekannt ist. Die neuroprotektive Wirksamkeit von E4 muss in PD-Tiermodellen weiter untersucht werden [87].

Darüber hinaus förderte die intraperitoneale In-vivo-Injektion von Curcumin die LC3-II-Proteinexpression und hemmte die P62-Expression zugunsten der Autophagie. Curcumin hemmte die a-Synuclein-Expression und die Apoptose von Dopamin-Neuronen im MPTP-induzierten PD-Mausmodell (Curcumin 80 mg/kg für 14 Tage) und verbesserte die Bewegungsstörung bei der Maus 33]. Es wurde gezeigt, dass Sevofluran-Anästhesie kognitive Beeinträchtigungen hervorruft, indem es die Autophagie im Hippocampus junger Mäuse aktiviert [88]. Interessanterweise war Curcumin in der Lage, die Autophagie bei 300 mg/kg für sechs Tage zu modulieren und die durch Sevofluran induzierte Gedächtnisstörung bei Mäusen zu hemmen [89]. Die Schutzwirkung von Curcumin wurde bei oraler Verabreichung in 6-Hydroxydopamin (6-OHDA) untersucht – einem induzierten Tiermodell für Parkinson.cistanche tubulosa vorteile und nebenwirkungenDie neuroprotektiven Wirkungen von Curcumin (200 mg/kg) 2 Wochen vor und nach der Operation wurden durch morphologische und Verhaltensanalysen bewertet. Motorische Funktion wurde drei Wochen nach der Operation beurteilt. Curcumin hat das abnormale motorische Verhalten signifikant verbessert und es wurde gezeigt, dass es vor den reduzierten dopaminergen Neuronen in der Substantia nigra und dem Nucleus caudatus-putamen schützt, wie durch die Tyrosinhydroxylase (TH)-Immunreaktivität nachgewiesen wurde.

Die intraperitoneale Verabreichung des 7-nAChR-selektiven Antagonisten Methylaconitin kehrte diese neuroprotektiven Wirkungen um. Dies bestätigte die Beteiligung von 7-nAChRs an Curcumin-vermittelten Wirkungen. In dieser Studie wurde gezeigt, dass Curcumin im 6--Hydroxydopamin(6-OHDA)-Rattenmodell von PD über einen 7-nAChR-vermittelten Mechanismus eine neuroprotektive Wirkung hat [90]. Zhanget al. haben gezeigt, dass die Expression von G2385R-LRRK2 eine Neurodegeneration in menschlichen Neuroblastom-SH-SY5Y- und Maus-Primärneuronen induzierte. Diese durch oxidativen Stress vermittelte Neurotoxizität führt zur Aktivierung des apoptotischen Weges. Curcumin, das eine antioxidative Aktivität aufweist, hat signifikant vor der kombinierten G2385R-LRRK2--induzierten Neurodegeneration geschützt, indem es die mitochondrialen ROS-Spiegel, die Caspase-3/7-Aktivierung und die PARP-Spaltung abschwächt und den zellulären Umweltstressor H , O, (Abbildung 2). Diese Ergebnisse liefern neue Einblicke in die Mechanismen der G2385R-LRRK2--bedingten Neurodegeneration und eine mögliche therapeutische Wirkung von Curcumin bei PD-Patienten, die G2385R tragen [91].

Zusätzlich zu den oben diskutierten Curcumin-neuroprotektiven Mechanismen gegen PD könnte ein neu wachsendes Interesse an der Darm-Hirn-Achse bei PD die neuroprotektiven Eigenschaften von Curcumin trotz seiner begrenzten Bioverfügbarkeit erklären. Tatsächlich kann Curcumin indirekt über die Mikrobiota-Darm-Achse auf das ZNS einwirken. Das komplexe bidirektionale System, das eine wesentliche Rolle für die Gesundheit des Gehirns spielt, ist noch nicht vollständig verstanden.

Jüngste Studien haben gezeigt, dass Curcumin die Dysbiose des Darmmikrobioms wiederherstellt. Dysbiose ist definiert als ein stabiler mikrobieller Gemeinschaftszustand, der funktionell zur Ätiologie, Diagnose oder Behandlung von Krankheiten beiträgt [92]. Modifizierungen von Curcumin durch Bakterien bilden jedoch keine aktiveren Metaboliten von Curcumin [93]. Diese gegenseitige Interaktion könnte ausgeglichene physiologische Funktionen aufrechterhalten und eine Schlüsselrolle bei der Neuroprotektion und der Prävention der Entwicklung und Progression von Parkinson spielen. Trotz des gestiegenen Forschungsinteresses an PD-assoziierten nicht-motorischen Symptomen wie Depressionen, Riechstörungen, Verstopfung, Schlaf und Verhaltensstörungen müssen die Auswirkungen von Curcumin auf PD weiter untersucht werden.

Zusammengenommen zeigte Curcumin vielversprechende Wirkungen bei der Behandlung von PD (Tabelle S1) (siehe Abbildung 1). Die Erforschung weiterer Curcumin-Formulierungen in In-vivo-Modellen und in klinischen Studien würde jedoch weitere Fortschritte bei der Verwendung von Curcumin als präventive Therapie zur Blockierung oder Verlangsamung des Ausbruchs von PD bringen.

4. Curcumin als therapeutischer Kandidat bei MS

MS ist eine chronische, neuroinflammatorische, demyelinisierende Autoimmunerkrankung des ZNS bei jungen Erwachsenen, die Millionen von Menschen betrifft [94]. MS ist mit mehreren pathophysiologischen Prozessen verbunden, darunter chronische Entzündungen, verändertes Immunsystem, Verletzung der BBB als schubförmig remittierende (RR) Episoden, Infiltration einer großen Anzahl von Leukozyten, oxidativer Stress, Demyelinisierung, die folglich zu axonalen und neuronalen Schäden führt, Remyelinisierung und Systemaktivierung reparieren [95-98]. Obwohl die zugrunde liegende Ursache von MS noch unbekannt ist, glauben Wissenschaftler, dass MS eine multifaktorielle Erkrankung ist, die eine Kombination aus genetischen, umweltbedingten und autoimmunologischen Faktoren beinhaltet, die zum Risiko beitragen, MS zu entwickeln [99]. Die Anfangsphase der Entzündung ist durch den Beitrag von IL-22, IL-17 und T-Zellen gekennzeichnet, was zur Aktivierung einer Entzündungskaskade und anderer pathophysiologischer MS-Merkmale führt, die die Ursache für die Demyelinisierung sind axonale Schädigung [100].

Bis heute steht für MS nur eine symptomatische Behandlung zur Verfügung, die sich auf die Behandlung von Schüben und remittierenden Krankheitsepisoden konzentriert. Die derzeitige MS-Behandlung ist als krankheitsmodifizierende Therapie (DMT) bekannt, für die verschiedene Verbindungen entwickelt wurden. Die meisten dieser Therapien sind immunmodulatorische Verbindungen, die für die Behandlung verschiedener MS-Typen zugelassen sind und auf unterschiedliche pathophysiologische Signalwege abzielen [101,102]. Andere Behandlungsstrategien werden verwendet, die die verwendete Stammzelltherapie einbeziehen, wie die autologe hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) und die B-Zell-depletierenden monoklonalen Therapien [102]. Schübe sind das dominierende klinische Merkmal der RRMS, treten aber auch in der Anfangsphase der sekundär progredienten MS auf [103]. Die Wahl einer Behandlungsstrategie für schubförmige und remittierende MS (RRMS), die bei 85-90 Prozent der Patienten mit MS auftritt, bleibt umstritten [104] Dies liegt an der Variabilität der mit MS verbundenen Symptome für jeden Einzelnen. Trotz der zahlreichen verfügbaren Therapien ergeben sich neue Herausforderungen bei der Identifizierung der geeigneten Therapiestrategie für jeden Einzelfall. Darüber hinaus bleiben das Sicherheits- und Wirksamkeitsprofil dieser Verbindungen sowie das Verständnis möglicher Nebenwirkungen eine Herausforderung. Die Nebenwirkungen, Therapieversagen, Toxizitätsberichte und die hohen Kosten der derzeitigen chemischen Medikamente sind Faktoren, die die Berücksichtigung von Heilpflanzen, einschließlich Curcumin, für therapeutische Zwecke begünstigen. Kürzlich wurden mehrere Eigenschaften von Curcumin identifiziert, von denen einige bei der Behandlung von MS wirksam sein könnten, insbesondere seine entzündungshemmenden Eigenschaften durch Hemmung der Sekretion entzündungsfördernder Zytokine (Abbildung 1)[103]. Hier werden wir die verschiedenen Eigenschaften und Hauptwirkungen von Curcumin zur Behandlung von MS besprechen (Tabelle S1). Angesichts der unverzichtbaren Rolle von Astrozyten bei der Besserung und Genesung von MS wurde in einer früheren Studie die menschliche Astrozyten-Zelllinie (U373-MG) als zelluläres Modell der MS verwendet [105]. In mit LPS vorbehandelten Zellen reduzierte Curcumin die Freisetzung von sowohl IL6- als auch MMP9-Aktivität, obwohl es weder den insulinähnlichen Wachstumsfaktor (IGF)-1 noch die Neurotrophin-3-mRNA-Spiegel beeinflusste. Dies unterstützt die entzündungshemmende Wirkung von Curcumin auf Astrozyten im ZNS[106]. Die durch Injektion von Myelin in Mäuse hervorgerufene experimentelle autoimmune Enzephalomyelitis (EAE) wurde als experimentelles Modell zur Untersuchung von MS verwendet. Auch das Interesse an Curcumin als potenziellem Therapiekandidaten für MS wächst. Interessanterweise haben neuere Erkenntnisse zu den Wirkungen von Curcumin auf Lewis-Ratten-Modelle von EAE gezeigt, dass polymerisiertes nanoCUR(PNC), das in einer Dosierung von 12,5 mg/kg verabreicht wurde, eine effiziente therapeutische Wirkung mit signifikanten Auswirkungen auf die EAE-Scores hatte und Myelin-Reparaturmechanismen zeigte. Tatsächlich erhöhte PNC die Myelinisierung durch einen verbesserten Reparaturmechanismus, der verstärkte neurotrophe Faktoren induziert. Darüber hinaus kehrte es die EAE-induzierte Neuroinflammation um, indem es die entzündungsfördernde Genexpression NF-kB, IL-1, IL{-17, TNF-, MCP-1 hemmte und die entzündungshemmende Wirkung erhöhte Genexpression IL-4, IL-10, FOXP3 und TGF-. Darüber hinaus modulierte PNC die Expression von Markern für oxidativen Stress. Interessanterweise erhöhte die Vorbehandlung mit PNChas die Vorläuferzellmarker und verzögerte die EAE-Entwicklung [27,107,108]. Angesichts der Bedeutung von Oligodendrozyten und ihren unreifen Vorläufern, die wichtige Ziele für therapeutische Strategien zur Behandlung von demyelinisierenden Erkrankungen sind, wurden die Wirkungen von Curcumin auf Oligodendrozyten untersucht. Die Untersuchung der Auswirkungen von Curcumin auf die Differenzierung von Oligodendrozyten-Vorläuferzellen (OP), insbesondere bei entzündlichen Erkrankungen, hat gezeigt, dass Curcumin die Differenzierung von OPs durch die erhöhte Expression der Marker verbessert, die mit verschiedenen Entwicklungsstadien assoziiert sind. Curcumin war in der Lage, PPAR-y in OPs zu aktivieren, indem es eine Curcumin-abhängige Kerntranslokation von PPAR-【109】 zeigte. Die Fähigkeit von Curcumin, die Differenzierung von OPs in (unreife Oligodendrozyten)OLs zu fördern, war an mehreren Mechanismen beteiligt, einschließlich der Aktivierung von PPAR-y und ERK1/2 und der Verhinderung von TNF- --induzierten schädlichen Wirkungen. Eine kürzlich durchgeführte Studie hat die Wirksamkeit der Nanoformulierung von Curcumin auf die entzündlichen Eigenschaften bei Patienten mit MS bestätigt. Tatsächlich verringerte Curcumin signifikant die Expression von miRNAs, einschließlich miR-145, miR-132 und miR-16, sowie von Entzündungsmediatoren wie STAT-1, NF-kB, AP-1, IL-1, IL-6, IFN-y, CCL2, CCL5, TNF- . Andererseits hat nanoCUR einen signifikanten Anstieg der Expressionsniveaus von Sox2, Sirtuin, induziert -1, Foxp3 und PDCD1. Darüber hinaus waren die Sekretionsspiegel von IFN-, CCL2 und CCL5 in der mit Curcumin behandelten Patientengruppe im Vergleich zur Placebogruppe drastisch reduziert [110]. T-Helfer-1-(Th1)- und T-Helfer-17-(Th17)-Zellen sind an der MS-Pathogenese beteiligt und gelten als therapeutische Ziele [111] (siehe Abbildung 2). Jüngste Forschungen zu EAE-Modellen und MS-Patienten haben eine entscheidende Rolle von Th17-Zellen bei der Vermittlung von Autoimmunneuroinflammation hervorgehoben. Th17, die entzündungsfördernde Linie der Effektor-Th-Zellen, gilt als der wichtigste Zytokinproduzent von IL17 [112]. Daher sind diese Zellen an der Demyelinisierung und axonalen/neuronalen Degeneration beteiligt. Interessanterweise waren im Vergleich zur Placebogruppe der Anteil der Th17-Zellen und das Expressionsniveau von RORyt und IL-17 bei MS-Patienten, die wöchentlich Interferon -1a(Actovex)-Injektionen erhielten und damit ergänzt wurden, signifikant verringert NanoCUR für 6 Monate [113]. Überwiegend zeigten die EDSS-Scores in der Gruppe der MS-Patienten, die mit nanoCUR ergänzt wurden, eine bessere Qualität im Vergleich zur Placebo-Gruppe. Insgesamt kann nanoCUR das Fortschreiten der Erkrankung bei MS-Patienten hemmen. Abschließend lässt sich sagen, dass nanoCUR möglicherweise als neuroprotektives Mittel gegen das Fortschreiten der MS angesehen werden könnte, das in erster Linie auf die entzündlichen Eigenschaften von MS abzielt. Andere Studien, die EAE-Modelle verwenden, haben die zentrale Rolle von CD4 plus regulatorischen T(Treg)-Zellen bei der Pathogenese und Exazerbation von MS nahegelegt [114-117]. Es ist wichtig zu betonen, dass die Frequenz und die unterdrückende Funktion von Treg-Zellen bei Patienten mit MS beeinträchtigt sind [118,119]. Eine weitere aktuelle Studie von Dolati et al. beschrieben die Auswirkungen von nanoCUR auf die Treg-Funktion und -Häufigkeit bei Patienten mit MS. Eine Gruppe von ihnen erhielt mindestens sechs Monate lang nanoCUR-Kapselwirkungen, eine andere Gruppe erhielt als Kontrollgruppe ein Placebo. Bei MS-Patienten wurde eine erhöhte Häufigkeit zirkulierender Treg mit einer höheren Expression von FoxP3 beobachtet. Insgesamt war die Nanoformulierung von Curcumin in der Lage, den EDSS-Score bei MS-Patienten im Vergleich zum Ausgangswert zu senken, was eher auf eine Erholung von Rückfällen als auf eine echte Verbesserung hindeutet. Basierend auf den obigen Ergebnissen wird festgestellt, dass nanoCUR als immunmodulatorisches Mittel angesehen wird, indem es die Funktion der Funktion des Immunsystems reguliert und Autoreaktivität verhindert, indem es den Anteil und die Funktion von Treg-Zellen bei MS-Patienten moduliert [120]. Diese Beobachtungen zeigen, dass nanoCUR in der Lage ist, die Häufigkeit und Funktion von Treg-Zellen bei MS-Patienten wiederherzustellen, was die neuen therapeutischen Mechanismen von Curcumin in der MS-Behandlung als Strategie zur Förderung der Remyelinisierung hervorhebt.

5. Die therapeutische Wirkung von Curcumin bei Glioblastoma multiforme

Das Glioblastom (GBM) ist das aggressivste diffuse Gliom der astrozytären Linie und wird gemäß der WHO-Klassifikation als Grad-IV-Gliom eingestuft [121]. GBM ist der häufigste bösartige primäre Hirntumor und macht 54 Prozent aller Gliome und 16 Prozent aller primären Hirntumoren aus [122]. GBM bleibt ein unheilbarer Tumor mit einer Überlebensrate von 14-15 Monaten nach der Diagnose [123,124]. Trotz Fortschritten in der chirurgischen Resektion bleibt die Prognose für Patienten mit GBM schlecht und düster [125]. Der Standardansatz für die GBM-Behandlung ist die maximale chirurgische Resektion, gefolgt von täglicher postoperativer Bestrahlung und Chemotherapie. Temozolomid, ein orales Alkylierungsmittel, das die BBB passieren kann, ist die häufigste Erstlinienbehandlung für GBM nach einer Operation. Es wird in Kombination mit einer Strahlentherapie eingesetzt [126].

Angesichts der invasiven Natur des metastatischen Potenzials von GBM ist eine vollständige Resektion des Tumors schwierig. Viele Faktoren können die Wirksamkeit dieser kombinierten Therapeutika beeinflussen, darunter die schlechte auf das Gehirn gerichtete Effizienz und die Multidrug-Resistenz (MDR), die dazu führt, dass GBM-Zellen eine signifikant schlechte Antwort auf die Monotherapie zeigen, selbst wenn sie aus der resezierten Randhöhle rezidivieren 127. Tatsächlich die Wirksamkeit des Chemotherapeutikums Temozolomid (TMZ) wird oft durch Arzneimittelresistenzen und die zunehmenden Nebenwirkungen eingeschränkt [128,129]. Daher bleibt die GBM-Behandlung eine Herausforderung, wenn es dringend erforderlich ist, die Ergebnisse der Chemotherapie zu verbessern und neue potenzielle Ziele für die GBM-Behandlung zu identifizieren.

Jüngste Studien haben gezeigt, dass Curcumin nicht nur krebshemmende Wirkungen bei Lungen-, Mastdarm- und Brustkrebs hat, hauptsächlich aufgrund seiner antioxidativen und entzündungshemmenden Eigenschaften, sondern auch, weil es die Wirksamkeit von Bestrahlung und Chemotherapie erhöht, was zu einer Verbesserung der Überleben sowie die Expression von antimetastatischen Proteinen[130] und gleichzeitig deren Nebenwirkungen reduzieren[131-134]. Interessanterweise verstärkt und löst Curcumin die apoptotische Aktivität gegen die Tumorzellen aus, die die intrinsischen und extrinsischen Wege einbezieht, wie zuvor beschrieben [10,135]. Daher könnte eine Kombination von Curcumin mit Chemotherapie oder Strahlentherapie die Empfindlichkeit von Krebszellen gegenüber Chemotherapie oder Strahlentherapie verbessern und die Wirksamkeit von Chemotherapeutika verbessern. Tatsächlich war die Expression von Caspase-3 und Bax erhöht, aber die Expression von Bcl-2 und HIF1 in U251-Zellen war nach Behandlung mit 20 und 30 μM Curcumin verringert. Sowohl die HIF-1- als auch die ENO1-Expression in U251-Zellen nahm ab. Unter hypoxischen Bedingungen kann HIF-1 als Haupttranskriptionsfaktor wirken, der die codierten glykolytischen Enzyme einschließlich ENO1 aktiviert.

Es ist gut dokumentiert, dass eine erhöhte Glykolyse als eine der metabolischen Eigenschaften von GBM angesehen wird [136]. Enolase ist ein wichtiges glykolytisches Enzym und ENO1 ist seine Hauptisoform, die in GBM exprimiert wird. In derselben Studie wurde ENO1 reduziert, was zu einer Unterdrückung des Wachstums, der Migration und der invasiven Progression von Gliomzellen führte. Zusammenfassend könnte ENO1 ein potenzielles Zielgen für Curcumin sein und seine Anti-Krebs-Mechanismen könnten mit glykolytischen und apoptotischen Signalwegen zusammenhängen [137]. Diese Ergebnisse wurden durch aktuelle Forschungsdaten bestätigt, die zeigen, dass sowohl Nanomicelle-Curcumin als auch Curcumin in Kombination mit Erlotinib die Lebensfähigkeit, Migration und Invasion menschlicher Glioblastomzellen U87 in vitro reduzieren. Sowohl Invasion als auch Migration spielen eine wichtige Rolle bei der Metastasierung von Krebs. Interessanterweise war die Expression von Angiogenese-assoziierten Faktoren, einschließlich VEGF, HIF-1 , bFGF und Cox-2, in menschlichen U87-Glioblastomzellen deutlich reduziert. Andererseits erhöhte Curcumin allein oder in Kombination mit Erlotinib die Expression von Autophagie-assoziierten Proteinen (LC3-I, LC3-I und Beclin1) und modulierte die Expression der pro-apoptotischen Faktoren Bax, Caspase 8 und Bcl-2 mit dem entzündungsfördernden NF-kB (siehe Abbildung 2) [138].

Darüber hinaus schien die Expression der mit den Wnt-Signalwegen verbundenen Gene wie Cyclin D1, ZEB1, -catenin und Twist durch Curcumin signifikant herunterreguliert zu sein [139]. Auf molekularer Ebene wurde gezeigt, dass Curcumin die Proliferation der GBM-Zellproliferation über den AKT/mTOR-Signalweg unterdrückt und die PTEN-Expression erhöht. Die In-vitro-Experimente dieser Studie haben durchweg bestätigt, dass Curcumin die Migration und Invasion von U251-Zellen, die von einem menschlichen malignen Glioblastoma multiforme stammen, hemmt und die Apoptose stimuliert [140].

Es wurden verschiedene Ansätze vorgeschlagen, um eine verbesserte BBB-Penetration und eine wirksame intrazephale Arzneimittelfreisetzung zu erreichen und wirksame, zielgerichtete therapeutische Mittel für GBM bereitzustellen. Bei diesen Ansätzen wurde Curcumin in oberflächenmodifizierte Polyamidoamin(PAMAM)-Dendrimere der vierten Generation eingekapselt. Bemerkenswerterweise hat die In-vitro-Verwendung von eingekapseltem Curcumin in therapeutischen Dosen die Lebensfähigkeit verschiedener Glioblastomzellen aus drei verschiedenen Arten (U98, F98 und GL261) signifikant reduziert [141]. Es ist bekannt, dass Krebszellen einen hohen oxidativen Zustand benötigen, um ihr Wachstum und ihre Vermehrung aufrechtzuerhalten. Wie oben beschrieben, ist Curcumin eine nutrazeutische Verbindung, die für ihre entzündungshemmenden und antioxidativen Aktivitäten bekannt ist und daher ein neuer potenzieller Kandidat für die Behandlung von verheerendem GBM sein könnte. Die Bewertung des Potenzials von Curcumin für GBM ist jedoch mit anderen bestehenden Behandlungen verknüpft, erfordert jedoch eine zukünftige In-vivo-Studie mit Nagetiermodellen des Glioblastoms. Um die BHS-Penetration zu verbessern und eine effiziente Arzneimittelabgabe an Maus-Glioblastome zu erreichen, wurde eine Tollwutvirus-Glykoprotein-Polypeptid-Derivat (RVG)-Peptid-gerichtete, Doxorubicin-beladene und Curcumin-unterstützte Reduktionsempfindlichkeits-Nanomicelle (DOX/RVG-CSC) verwendet. Eine angemessene Zufuhr von Curcumin stimuliert die Gesamtrepolarisation von Mikroglia, was wiederum die Transformation von GBM-Zellen von einem immunsuppressiven Zustand M2 zu einem anfälligen Phänotyp M1 stimuliert[142]. Aufgrund seiner einzigartigen Mikroumgebungskompatibilität und Affinität für intrazerebrale Gliome wurde Chondroitinsulfat (CHS) als hydrophiles Segment verwendet [143] und über Disulfidbindungen an Curcumin konjugiert. Dies führte zu spontan selbstorganisierten polymeren Kern-Schale-Mizellen in Wasser. RVG-vermittelte DOX/RVG-CSC durchdringt die BHS, erreicht die Zielregionen der Tumorzelle und setzt dann nach Stimulation durch hohe Glutathionkonzentration in GBM den Wirkstoff frei [144]. Darüber hinaus zeigen neuere Erkenntnisse, dass Curcumin eine wesentliche Rolle bei der Eliminierung restlicher GMB-Zellen spielen kann, indem es das Immunsystem stimuliert [145,146].

Diese neue Rolle von Curcumin im Zusammenhang mit GBM wurde durch eine Reihe mechanistischer Studien untersucht, die an Mausmodellen von GBM durchgeführt wurden. Kürzlich haben Baidoo et al. haben die Verwendung des angeborenen Immunsystems in einem therapeutischen Ansatz zur Eliminierung von Krebszellen untersucht. Sie entdeckten, dass Tumore Makrophagen und Mikroglia in ihren Nischen tragen, aber meistens im Zustand von tumorförderndem M2 unter der Kontrolle von tumorfreigesetzten Zytokinen. Die bemerkenswerteste Erkenntnis aus ihren Ergebnissen ist, dass Curcumin die Repolarisation von Tumor-assoziierten Makrophagen (TAM) in den Stickoxid (NO)-produzierenden tumoriziden M1-Phänotyp induzierte. Dieser M2→M1-Schalter beinhaltete die Curcumin-vermittelte Unterdrückung von STAT-3 und die Induktion und Aktivierung von STAT-1. Dadurch werden die aktivierten natürlichen Killerzellen (NK) und das zytotoxische T (Tc) in den Tumor rekrutiert und folglich sowohl die Krebszellen als auch die Krebsstammzellen eliminiert. Als solches kann dieser Ansatz eine allgemeine Strategie zur Bekämpfung von GBM bieten, aber es sind weitere Studien erforderlich, um die Auswirkungen verschiedener verwandter Faktoren auf Curcumin-Antikrebs-Signalwege besser zu verstehen [147-150]. Darüber hinaus hat dies die Aussicht auf eine klinische Studie der Phase I/II bei GBM-Patienten eröffnet, um die Wirksamkeit ihrer Curcumin-basierten Therapie zur Induktion einer Repolarisation der TAMs zu untersuchen.

Zusammenfassend ist Curcumin in der Lage, GBM-assoziierte Signalwege zu modulieren. Zum Beispiel unterdrückt Curcumin das Tumorwachstum, indem es die tumorfördernden Signalwege NF-kB, PI3k/Akt/Säugerziel von Rapamycin (PI3K/Akt/mTOR), Januskinase/Signalwandler und Aktivatoren der Transkription (JAK/STAT3) und Mitogen blockiert -aktivierte Proteinkinase-Signalwege, während die wichtigsten Tumorsuppressionsgene (dh p53 und p21 und Caspase) hochreguliert waren [151].

Übereinstimmend mit allen In-vitro-Ergebnissen von Curcumin wurden andere vorteilhafte In-vivo-Effekte von Curcumin auf GBM berichtet (Tabelle S1), einschließlich der Hemmung der Matrix-Metalloproteinasen (MMP)-abhängigen Zellmigration und invasiven Zellproliferation, die anschließend zu ein reduziertes Tumorvolumen und gleichzeitig eine längere Überlebenszeit[137].

Alle diskutierten Wirkungen von Curcumin weisen darauf hin, dass die Funktionen/Aktivitäten von Glioblastomzellen moduliert und ihr Fortschreiten verzögert wird (Abbildung 1). Die Genomprofilierung von Glioblastomtumoren und die Identifizierung spezifischer Ziele von Curcumin für die GBM-Behandlung bleiben jedoch wichtig für das Verständnis seiner pharmakologischen Mechanismen und können, was noch wichtiger ist, eine theoretische Grundlage für die rationale Verwendung von Curcumin in der klinischen Praxis liefern. Für einen abschließenden abschließenden Bericht über die therapeutischen Wirkungen von Curcumin in der klinischen Praxis allein oder in Kombination mit Arzneimitteln sollten weitere Forschungsarbeiten in Betracht gezogen werden. Die möglichen indirekten Auswirkungen auf die Gesundheit des Gehirns und die Glioblastomprävention über die Darm-Hirn-Achse bedürfen weiterer Untersuchungen.

6. Curcumin und Epilepsie

ZNS-Erkrankungen sind derzeit ein großes soziales und individuelles Problem. Insbesondere die neuesten epidemiologischen Erkenntnisse deuten darauf hin, dass Epilepsie weltweit eine immer weiter verbreitete Gruppe von Krankheiten darstellt. Aus diesem Grund wurden im Laufe der Jahre immer mehr Medikamente und Therapien entwickelt, um den Symptomen und der Häufigkeit epileptischer Anfälle entgegenzuwirken; Viele dieser Medikamente haben sich zwar als wirksam erwiesen, sind aber auch für schwerwiegende und häufige Nebenwirkungen verantwortlich. Tatsächlich wurden in letzter Zeit viele Heilpflanzen untersucht, und Curcumin ist eine davon. Curcumin scheint eine Rolle bei der Regulierung des Monoaminspiegels im Gehirn zu spielen, und dies würde auf mögliche schützende Wirkungen auf die Anfallskontrolle und kognitive Beeinträchtigung (insbesondere im Hinblick auf Gedächtnisstörungen) hindeuten. Es wurde gezeigt, dass Curcumin eine 10-mal stärkere antioxidative Wirkung als Vitamin E hat und eine gültige Alternative zu Vitamin E selbst darstellt [152].

Curcumin ist in der Tat in der Lage, die NF-kB-vermittelte Transkription, entzündliche Zytokine, induzierbares iNOS und Cox-2 zu hemmen, was zu seinen antioxidativen und entzündungshemmenden Eigenschaften führt[153]. Diese Eigenschaften deuten auf seine Rolle bei der Neuroprotektion und Neuromodulation in den beschriebenen Epileptogeneseprozessen hin (Tabelle S1) (Abbildung 1).

Die antiepileptische Wirkung von Curcumin könnte auch durch die Hochregulierung von entzündungshemmenden Genen wie dem Beta-Gen der Interleukin-10-Rezeptoruntereinheit und dem Chemokinliganden16 (CXCL16), CXCL17 und NCSTN erreicht werden[154]. Neuere präklinische Studien haben gezeigt, dass Curcumin eine nützliche Rolle bei Epilepsie und den damit verbundenen Erkrankungen spielen kann, ohne Nebenwirkungen oder Nebenwirkungen [155,156]. Einige experimentelle Studien, die auf dem Modell der induzierten Epilepsie basieren, haben über die Wirksamkeit von Curcumin bei der Verzögerung oder vollständigen Hemmung des Ausbruchs von Anfällen berichtet [157].

Es wurde auch vorgeschlagen, dass Curcumin eine Rolle bei der Bestimmung der Herunterregulierung einiger Kanalproteine ​​(CACNA1A und GABRD) spielt, was zu einer anschließenden Hemmung von FeClg-induzierten Anfällen führt (Abbildung 2). Die Verabreichung von Curcumin reproduziert menschliche Modelle posttraumatischer Epilepsie [158]. Mikronisiertes Curcumin hat bei der Hemmung tonisch-klonischer Anfälle in PTZ-induzierten Epilepsiemodellen sowohl bei Larven als auch bei erwachsenen Zebrafischen eine mit der des Antiepileptikums Valproat vergleichbare Wirksamkeit gezeigt [159]. In einer anderen Studie wurde die entzündungshemmende und krampflösende Wirkung von Curcumin nach hohen FeCl-Dosen bewertet; zusammen mit der Nahrung verabreicht und in Teilen pro Million (1500 ppm) gemessen, zeigte eine überlegene Wirksamkeit bei der Hemmung generalisierter Anfälle im Vergleich zu niedrigen Dosen (500 ppm)[160].

In einem Modell eines Elektroschocktests mit ansteigender Spannung bei Mäusen erhöhte Curcumin in einer oralen Dosis von 100 mg/kg die Krampfschwelle sowohl bei akuter als auch bei chronischer Epilepsie (für 21 Tage) [161]. Dieser Effekt ist vergleichbar mit der Gabe von Phenytoin (25 mg/kg p.o.)[161]. In dieser Studie wurde auch bei chronischer Curcumin-Gabe eine Reduktion der Sterblichkeit festgestellt, was die krampflösende Wirkung dieser Substanz erklärt. Weitere präklinische Studien bestätigten seine krampflösende und entzündungshemmende Wirkung. Darüber hinaus wurde festgestellt, dass Curcumin eine schützende Rolle bei der Umkehrung verschiedener oxidativer Stressveränderungen spielt, die mit der Pilocarpin-Stimulation verbunden sind [162]. Diese Daten wurden auch durch eine andere Studie bestätigt, in der Curcumin-Dosen zwischen 10 und 300 mg/kg bewertet wurden, die sich als nützlich bei der Reduzierung von Pilocarpin-induzierten Anfällen erwiesen [163].

Auch im epileptischen Zustand hat Curcumin seine Wirkung gezeigt. Tatsächlich prognostizierte die Studie von Gupta et al.[164] die Verabreichung von Curcumin in einem Dosisbereich von 50-200 mg/kg etwa 30 min vor der Stimulation mit Kainsäure. Die Autoren dieser Studie beobachteten die schützende Wirkung von Curcumin bei der Erhöhung der Latenz des Beginns von Anfällen, wenn es in Dosen zwischen 100 und 200 mg/kg verabreicht wurde. Dieselbe Gruppe zeigte eine statistisch signifikante Verringerung der Anfallshäufigkeit [164]. Niedrigere Dosen zeigten keine klinische Wirksamkeit. Die Analyse von Tiergehirnen zeigte dann, wie lang anhaltende Anfälle den MDA-Spiegel erhöhten und den Glutathion-Spiegel senkten. Dieser Effekt konnte nur mit Dosierungen von 100 und 200 mg/kg Curcumin rückgängig gemacht werden. Niedrigere Dosen waren klinisch nicht sinnvoll [164].

Curcumin hat sich auch als wirksam erwiesen, um den kognitiven Verfall und oxidativen Stress zu reduzieren, der durch die chronische Anwendung von Antiepileptika wie Phenobarbital und Carbamazepin verursacht wird, die in der klinischen Praxis weit verbreitet sind [165].

Darüber hinaus wurde die Wirksamkeit von Curcumin bei Epilepsie-assoziierten Erkrankungen auch durch Studien mit männlichen Wistar-Ratten im PTZ-induzierten Verfahren bestätigt. In dieser Studie führte die Verabreichung von 300 mg/kg Curcumin sowohl zu einer Verbesserung des Auftretens von PTZ-induzierten Anfällen und einer Verringerung des oxidativen Stresses als auch zu einer Verringerung des kognitiven Rückgangs [165].

Bekanntlich kann die chronische Verabreichung einiger Antiepileptika wie Carbamazepin und Phenobarbital einen kognitiven Rückgang verursachen, von dem angenommen wurde, dass er durch oxidativen Stress verursacht wird. Es wurde gezeigt, dass Curcumin, wenn es zusammen mit diesen Antiepileptika verabreicht wird, diesen kognitiven Rückgang sowie oxidative Stressparameter umkehrt [165]

Andere Studien, die die Wirksamkeit von Curcumin bei neurologischen und psychiatrischen Störungen, einschließlich kognitivem Verfall, untersuchten, zeigten, dass bei Mäusen, die Curcumin einnahmen, kein Fortschreiten des kognitiven Verfalls beobachtet wurde, verglichen mit dem kognitiven Verfall bei Mäusen, die Phenytoin einnahmen [166]. Die Injektion von Piperin zusammen mit Curcumin könnte seine Bioverfügbarkeit verbessern und seine antiepileptische Wirkung noch effektiver machen [167].

Diese Studien sind sehr ermutigend und stellen die Grundlage für zukünftige Forschung dar, obwohl es Grenzen sowohl hinsichtlich der schwierigen Reproduzierbarkeit menschlicher epileptogener Netzwerke ausgehend von experimentellen Modellen als auch der Schwierigkeit gibt, die in experimentellen Modellen verabreichten Dosen in Dosen für den Menschen umzurechnen.

7. Schlussfolgerung

Die natürliche Verbindung Curcumin hat antioxidative und entzündungshemmende Eigenschaften und hat eine schützende Wirkung, indem sie auf verschiedene zelluläre Wege einwirkt. In dieser Übersicht konzentrierten wir uns auf die therapeutischen Wirkungen von Curcumin bei neurodegenerativen Erkrankungen wie AD, PD, MS, Glioblastom und Epilepsie, indem wir verschiedene molekulare Signalwege in Gehirnzellen modulierten (siehe Tabelle S1 und Abbildung 2). Extrazelluläre Vesikel oder Nanovesikel können die Löslichkeit und Bioverfügbarkeit von Curcumin im Gehirn verbessern, aber bis jetzt wurde die Anwendung dieser neuen Wege der Curcumin-Verabreichung bei neurodegenerativen Erkrankungen nicht vollständig untersucht. Daher kann mehr Forschung unter Verwendung dieser therapeutischen Biomoleküle zu einem positiven Ergebnis für die Neuroprotektion führen. Diese neuen Studien können sich auf (1) die Verbesserung von Arzneimittelabgabesystemen zur Verbesserung der Bioverfügbarkeit und BHS-Durchlässigkeit von Curcumin konzentrieren; (2) weitere klinische Studien zur Bestimmung der wirksameren Dosis dieser Biomoleküle, die Curcumin für die Behandlung von neurodegenerativen Erkrankungen transportieren; (3 ) untersucht, welche Signalwege die therapeutischen Biomoleküle nutzen, um Neuroprotektion zu induzieren. Die in diesem Review beschriebenen Ergebnisse sind ermutigend, aber es bedarf weiterer Forschung, um die Verwendung von Curcumin bei der Prävention und Behandlung von neurodegenerativen Erkrankungen zu optimieren.

Dieser Artikel ist ein Auszug aus Molecules 2022, 27, 236. https://doi.org/10.3390/molecules27010236 https://www.mdpi.com/journal/molecules