Neue Strategien zur Verbesserung der klinischen Ergebnisse bei diabetischer Nierenerkrankung

Zusammenfassung Hintergrund: Eine diabetische Nierenerkrankung (DKD), die weltweit häufigste Ursache für Nierenversagen und Nierenerkrankungen im Endstadium, entwickelt sich bei fast der Hälfte aller Menschen mit Typ-2-Diabetes. Da die Inzidenz von Typ-2-Diabetes weiter zunimmt, ist die Früherkennung und Behandlung von DKD von großer klinischer Bedeutung.

Hauptteil: Diese Übersicht bietet ein umfassendes klinisches Update zur DKD bei Menschen mit Typ-2-Diabetes, mit besonderem Schwerpunkt auf neuen Behandlungsmodalitäten. Die traditionellen Strategien zur Prävention und Behandlung von DKD, d. h. Blutzuckerkontrolle und Blutdruckmanagement, haben nur mäßige Auswirkungen auf die Minimierung des Rückgangs oder der Progression der glomerulären FiltrationsrateNierenerkrankung im Endstadium. Während kardiovaskuläre Outcome-Studien mit SGLT-2i eine positive Wirkung von SGLT-2i auf mehrere nierenerkrankungsbezogene Endpunkte zeigen, ist die Wirkung von GLP-1 RA auf andere nierenerkrankungsbezogene Endpunkte als reduziert Eine Albuminurie muss noch festgestellt werden. Nichtsteroidale Mineralokortikoidrezeptor-Antagonisten rufen auch kardiovaskuläre und nierenschützende Wirkungen hervor. Schlussfolgerung: Mit diesen neuen Wirkstoffen und der Aussicht auf weitere Wirkstoffe in der klinischen Entwicklung werden Ärzte in der Lage sein, die Behandlung von DKD bei Patienten mit DKD besser zu personalisierenTyp 2 Diabetes. 

Schlüsselwörter:Typ 2 Diabetes, Diabetische Nierenerkrankung, Nierenschutzmittel

Hintergrund

Nach Angaben der International Diabetes Federation lebten im Jahr 2021 weltweit 537 Millionen Erwachsene (im Alter von 20–79 Jahren) mit Diabetes mellitus, und diese Zahl wird voraussichtlich bis zum Jahr 2045 auf über 780 Millionen ansteigen [1]. Davon leiden schätzungsweise 90–95 % an Typ-2-Diabetes (T2D) [2, 3]. Unter den Menschen mit T2D entwickelt fast die Hälfte eine diabetische Nierenerkrankung (DKD), die früher als „diabetische Nephropathie“ bezeichnet wurde [4, 5]. DKD ist weltweit die häufigste Ursache für Nierenversagen und Nierenerkrankungen im Endstadium (ESKD), was eine Nierenersatztherapie (Dialyse oder Transplantation) erforderlich macht [6, 7]. Darüber hinaus ist DKD eine der Hauptursachen für Herz-Kreislauf-Erkrankungen und die Gesamtmortalität bei Menschen mit Diabetes [8, 9]. Angesichts der ständig steigenden Prävalenz von Typ-2-Diabetes sind die Früherkennung und die ordnungsgemäße Behandlung von DKD von großer klinischer Bedeutung. Diese Übersicht bietet einen aktuellen Überblick über die DKD-Pathophysiologie, die klinischen Manifestationen und die jüngsten Durchbrüche bei DKD-Therapien.

Pathophysiologie

Mehrere diabetesbedingte Signalwege, darunter Hyperglykämie und damit verbundene Stoffwechselstörungen, glomeruläre hämodynamische Veränderungen sowie proinflammatorische und profibrotische Faktoren, tragen zur Nierenschädigung bei DKD bei [10–13]. Diese Wege führen häufig zu einer glomerulären Hyperfiltration, begleitet von einer glomerulären Hypertrophie, und es gibt Hinweise darauf, dass dies weiter zu Sklerose führen kann, insbesondere bei komorbider Hypertonie [11]. Fettleibigkeit und systemische Hypertonie, die bei Menschen mit Typ-2-Diabetes häufig vorkommen, verschlimmern ebenfalls die glomeruläre Hyperfiltration [14]. Arterioläre Hyalinose sowie tubulointerstitielle Entzündung und Fibrose sind ebenfalls dominante Merkmale der DKD (Abb. 1 und 2) [11]. Eine zunehmende Permeabilität für Albumin, die durch ein hohes Maß an Albuminurie gekennzeichnet ist, resultiert aus einer fortschreitenden glomerulären Schädigung [15]. Eine Albuminurie entwickelt sich typischerweise vor dem Verlust der Filtration, bei DKD kann es jedoch auch zu einem Rückgang der eGFR kommen, ohne dass eine Albuminurie auftritt [16–18]. Bei Menschen, bei denen ohne Albuminurie ein Rückgang der eGFR auftritt, weist das Nierengewebe typischerweise deutliche Gefäßläsionen und interstitielle Fibrose auf [18]. Tabelle 1 enthält eine Beschreibung typischer Befunde von Biopsien glomerulärer Läsionen, die bei DKD häufig vorkommen.

Klinische Manifestationen

DKD führt häufig zu Nierenversagen oder führt zu kardiovaskulären Ereignissen, die bei etwa der Hälfte der Betroffenen zum Tod führen [11, 20]. Daher sind eine frühzeitige Aufklärung, Erkennung und Intervention von entscheidender Bedeutung, um die klinischen Ergebnisse zu verbessern.

Diagnosewerkzeuge und Laborpraktiken für DKD

Eine anhaltende Erhöhung des Albumin-Kreatinin-Verhältnisses im Urin (UACR, größer als oder gleich 30 mg/g [größer als oder gleich 3 mg/mmol]) und/oder eine anhaltende Verringerung der eGFR (<60 mL/min/1.73m2 ) in a person with diabetes indicates DKD [21]. To qualify as DKD, however, these lesions must be due only to diabetes-related factors [21]. Te American Diabetes Association (ADA) Standards of Medical Care recommends that people with T2D be screened for DKD at their initial diagnosis and annually thereafter [21]. As shown in Fig. 3, there are three categories of albuminuria [22]:

• Stadium A1, normale bis leicht erhöhte Albuminurie:<30 mg/g (<3 mg/mmol) UACR in urine sample

• Stadium A2, mäßig erhöhte Albuminurie, Mikroalbuminurie: 30–300 mg/g (3–30 mg/mmol) UACR; Tritt mindestens zweimal im Abstand von 3–6 Monaten auf [21]. Diese niedriggradige Albuminurie ist ein weniger wirksamer Prädiktor für das Fortschreiten der Krankheit als die Makroalbuminurie [23].

• Stage A3, severely increased albuminuria, macroalgae minutia: >300 mg/g (>30 mg/mmol) UACR; treten ringförmig mindestens 2 Mal im Abstand von 3–6 Monaten auf [21]

The Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) equation is the most commonly used formula to estimate GFR from serum creatinine. Recently, the American Society of Nephrology and the National Kidney Foundation have made recommendations to use race-agnostic methods excluding race in the equation to diagnose and classify chronic kidney disease as a path toward equitable healthcare [24, 25]. A major development is a new CKD-EPI 2021 eGFR equation. This new equation does not include a term for race, with the intent to increase awareness of chronic kidney disease as well as to encourage more timely detection and therapeutic interventions, for all groups of people. The addition of the serum cystatin-C to the CKD-EPI 2021 eGFR equation improves accuracy and precision [25]. Although the serum cystatin-C test is available in some regions of the world, it is not widely used yet due to costs and lack of assay standardization [26–29]. Albuminuria and decreased eGFR, in both general and high-risk populations, are also associated with increased risks for cardiovascular events and mortality, as well as all-cause mortality [30, 31]. Therefore, as a holistic approach to assessing kidney and cardiovascular risks, these tests should be checked at least twice a year in people with diabetes and UACR >30 mg/g (>3 mg/mmol) und/oder eGFR<60 mL/min/1.73 m2 [21].

Zusätzlich zur Überwachung auf Nierenschäden und -funktion sollten Menschen mit T2D alle 3–6 Monate ihr glykiertes Hämoglobin (HbA1c) testen lassen, um ihre Blutzuckerkontrolle zu überwachen [32]. Die ADA empfiehlt Menschen mit T2D, mit ihrem Arzt zusammenzuarbeiten, um ein individuelles Ziel für die Blutzuckerkontrolle festzulegen und Hypoglykämien zu vermeiden, aber einen allgemeinen Zielwert für HbA1c festzulegen<7% (53 mmol/mol) [32].

Tabelle 1 Übersicht über Klassen und Biopsiebefunde bei glomerulären Läsionen im Zusammenhang mit diabetischer Nierenerkrankung (DKD)

1. Glykämische Kontrolle verwalten – Ziel HbA1C Weniger als oder gleich 7 % (53 mmol/mol) [32]

2. Kontrollieren Sie den Blutdruck – die ADA empfiehlt einen Blutdruck unter 140/90 mmHg für Menschen mit Diabetes, wobei ein niedrigerer Zielwert (z. B. 130/80 mmHg) möglicherweise für Menschen mit Makroalbuminurie von Vorteil ist [21]. KDIGO empfiehlt die Behandlung auf einen systolischen Zielblutdruck von<120 mmHg, as tolerated, in people with chronic kidney disease with or without diabetes, but not those having had a kidney transplant or on dialysis [34]. Measures to control blood pressure should include the use of either: i. Angiotensin-converting enzyme inhibitors (ACEi) or ii. Angiotensin II receptor blockers (ARB) [22] 

3. Kontrollieren Sie den Cholesterinspiegel – idealerweise Low-Density-Lipoprotein (LDL).<100 mg/dL (2.59 mmol/L), total cholesterol of <150 mg/dL (3.88 mmol/L) i. Statins—used to treat high cholesterol [35, 36] 

4. Änderungen des Lebensstils – Gewichtsreduktion, erhöhte körperliche Aktivität und Raucherentwöhnung [8, 27]

Zusätzlich zu den positiven Auswirkungen, die blutdrucksenkende Medikamente auf das Fortschreiten der DKD haben [37], werden auch andere Arten von Medikamenten zur Behandlung der DKD bei Menschen mit Typ-2-Diabetes eingesetzt. Tabelle 2 listet die Klassen, Beispiele und Wirkungsweisen dieser Medikamente auf. Eine optimale Blutzuckerkontrolle ist der erste Schritt zur Verhinderung des Auftretens einer DKD. Sowohl Natrium-Glukose-Transportprotein-2-Inhibitoren (SGLT2i) als auch Glucagon-ähnliche Peptid--1-Rezeptoragonisten (GLP-1 RA) haben positive Auswirkungen auf DKD gezeigt, wie z. B. eine Verringerung der Albuminurie oder ein geringeres Risiko für neue -auftretende Albuminurie, die weitgehend außerhalb der glykämischen Kontrolle liegt [44, 51]. Die Tabellen 3, 4 und 5 bieten Zusammenfassungen aktueller klinischer Studien mit Wirkstoffen (SGLT-2i, GLP-1 RA und nichtsteroidalen Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten, MRAs), die sich bei der Behandlung von DKD als vielversprechend erwiesen haben.

Abb. 4 Klinische Strategien zur Verhinderung der Entwicklung/des Fortschreitens einer chronischen Nierenerkrankung bei Menschen mit Diabetes. Diese Zahl wurde von Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) [27] entwickelt und mit Genehmigung von KDIGO reproduziert. Abkürzungen: SGLT2, Natrium-Glucose-Transportprotein 2; RAS, Renin-Angiotensin-System; CKD, chronische Nierenerkrankung.

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