NFKB2-Haploinsuffizienz wurde durch Screening auf IFN-a2-Autoantikörper bei Kindern und Jugendlichen identifiziert, die mit SARS-CoV-2-bedingten Komplikationen ins Krankenhaus eingeliefert wurden

Hintergrund: Autoantikörper gegen IFNs vom Typ I treten bei etwa 10 % der Erwachsenen mit der lebensbedrohlichen Coronavirus-Erkrankung 2019 (COVID-19) auf. Die Häufigkeit von Anti-IFN-Autoantikörpern bei Kindern mit schweren Folgen einer Infektion mit dem schweren akuten respiratorischen Syndrom Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) ist nicht bekannt.

Zielsetzung: Wir haben Anti-Typ-I-IFN-Autoantikörper in einer multizentrischen Kohorte von Kindern mit schwerem COVID-19, einem Multisystem-Entzündungssyndrom bei Kindern (MIS-C) und leichten SARS-CoV-2-Infektionen quantifiziert.

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Methoden: Zirkulierende Anti-IFN-a2-Antikörper wurden durch einen Radioligandenbindungstest gemessen. Mithilfe der Sequenzierung des gesamten Exoms, der RNA-Sequenzierung und funktioneller Studien an mononukleären Zellen des peripheren Blutes wurden alle Patienten untersucht, deren Konzentrationen an Anti-IFN-a2-Autoantikörpern über der Positivkontrolle des Assays lagen.

Ergebnisse: Von 168 Patienten mit schwerer COVID-19-Infektion, 199 mit MIS-C und 45 mit leichter SARS-CoV-2-Infektion wies nur einer eine hohe Konzentration an Anti-IFN-a2-Antikörpern auf. Anti-IFN-a2-Autoantikörper wurden bei Patienten, die vor der Probenentnahme mit intravenösem Immunglobulin behandelt wurden, nicht nachgewiesen. Die Sequenzierung des gesamten Exoms identifizierte eine Missense-Variante in der Ankyrin-Domäne von NFKB2, die für die p100-Untereinheit des Kernfaktor-Kappa-Leichtketten-Enhancers aktivierter B-Zellen, auch bekannt als NF-kB, kodiert und für die nichtkanonische NF-kB-Signalübertragung essentiell ist. Die mononukleären Zellen des peripheren Blutes des Patienten zeigten eine beeinträchtigte Spaltung von p100, die für die NFKB2-Haploinsuffizienz charakteristisch ist, einen angeborenen Immunfehler mit einer hohen Prävalenz von Autoimmunität. Schlussfolgerungen: Hohe Werte an Anti-IFN-a2-Autoantikörpern bei Kindern und Jugendlichen mit MIS-C, schwerer COVID-19- und leichter SARS-CoV-2-Infektion sind selten, können aber bei Patienten mit angeborenen Fehlbildungen auftreten Immunität. (J Allergy Clin Immunol 2023;151:926-30.)

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Schlüsselwörter: Anti-Interferon-Autoantikörper, COVID-19, MIS-C, NFKB2, angeborene Immunschwäche

EINFÜHRUNG

Neutralisierende Autoantikörper gegen IFNs vom Typ I treten bei etwa 10 % der Erwachsenen mit der lebensbedrohlichen Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19) auf.1,2 Über die Konzentration von Anti-IFN-Antikörpern in pädiatrischen Populationen ist weniger bekannt. Kleine Studien mit 7 bis 59 Kindern identifizierten Autoantikörper gegen mehrere Gewebeantigene bei Patienten mit Multisystem-Entzündungssyndrom bei Kindern (MIS-C), einer postinfektiösen Entzündungserkrankung, die typischerweise innerhalb von 2 bis 6 Wochen nach dem schweren akuten respiratorischen Syndrom Coronavirus 2 (SARS-CoV) auftritt. {13}}) Infektion.3-6 Obwohl angeborene Immunschwächen mit Autoantikörpern in Verbindung gebracht werden können7, ist nicht bekannt, ob Anti-IFN-Autoantikörper mit schwerer COVID-17-Infektion oder MIS-C in der allgemeinen Pädiatrie verbunden sind Bevölkerung. Die Behandlung von Patienten mit MIS-C mit intravenösem Immunglobulin (IVIG), das Autoantikörper gegen Gewebeantigene enthalten kann, kann die Messung endogener Autoantikörper verfälschen.8 Hier präsentieren wir Ergebnisse einer multizentrischen Studie, in der Anti-IFN-a2-Autoantikörper in einer großen Kohorte untersucht wurden von Kindern und Jugendlichen mit MIS-C, schwerer COVID-19- oder leichter SARS-CoV-2-Infektion.

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RESULTATE UND DISKUSSION

Diese Studie umfasste 412 Patienten: 199 Patienten mit MIS-C, 168 Patienten, die wegen COVID-19 auf einer Intensivstation oder Intensivstation hospitalisiert wurden (im Folgenden als schweres COVID-19 bezeichnet) und 45 mit SARS -CoV-2-Infektionen, die ambulant behandelt werden. Alle bis auf 2 Patienten waren unter 21 Jahre alt (Tabelle I). IVIG wurde vor der Probenentnahme 137 Patienten (68,8 %) mit MIS-C und 9 Patienten (5 %) mit schwerem COVID-19 verabreicht. Bei 85,4 % der Patienten mit MIS-C und bei 69,6 % der Patienten mit schwerem COVID war eine Intensivpflege erforderlich (Tabelle I). Fünf Patienten (3 %), die wegen COVID-19 ins Krankenhaus eingeliefert wurden, starben; alle mit MIS-C überlebten. Anti-IFN-a2-Autoantikörper wurden mithilfe eines etablierten Radioligandenbindungstests gemessen (siehe Methoden im Online-Repository dieses Artikels unter www.jacionline.org). Der Antikörperindex gibt das Verhältnis von IFN-a2-Protein an, das durch normalisiertes Patientenplasma zur Positivkontrolle des Assays ausgefällt wurde.2 Plasma von 8 gesunden Erwachsenen diente als Negativkontrollen (mittlerer Antikörperindex von 0.011) . Zu den positiven Krankheitskontrollen gehörten 6 Personen mit Anti-IFN-a2-Autoantikörpern aufgrund des autoimmunen polyglandulären Syndroms Typ 1 (APS-1), einer Krankheit, von der bekannt ist, dass sie neutralisierende Anti-IFN-a2-Autoantikörper verursacht.9,10 Nur in unserer Kohorte 1 Patient hatte einen Antikörperindex (3,73), der aufgrund neutralisierender Anti-IFN-a2-Antikörper2 über dem der Positivkontrolle des Tests und den zuvor bei Erwachsenen mit schwerem COVID-19 festgestellten Werten lag (Abb. 1). Die Probe dieses Patienten wurde vor der Behandlung mit IVIG entnommen. Darüber hinaus wies keiner der anderen 137 Patienten, die vor der Probenentnahme IVIG erhielten, hohe Werte an Anti-IFN-a2-Autoantikörpern auf, sodass IVIG als störende Quelle für Autoantikörper ausgeschlossen ist. Unsere Studie war nicht darauf ausgelegt, die Inzidenz von Anti-IFN-a2-Autoantikörpern bei Kindern mit COVID-19 oder MISC zu quantifizieren, da nicht alle berechtigten Kinder der Einschreibung zustimmten. Die größte Studie zu Anti-IFN-Autoantikörpern bei Erwachsenen identifizierte jedoch Anti-IFN-a2-Autoantikörper bei 88 (8,9 %) von 987 Patienten mit schwerem COVID-19,1 was mehr als 0,5 % (n {{62) ist }}) mit Autoantikörpern und schwerem COVID-19 in unserer Kohorte. Bei der Patientin mit hohen Konzentrationen an Anti-IFN-a2-Autoantikörpern handelte es sich um eine jugendliche Frau mit akuter hypoxämischer Ateminsuffizienz aufgrund schwerer COVID-19-Erkrankung-19. Neutralisierende Antikörper gegen SARS-CoV-2 wurden erst am fünften Tag des Krankenhausaufenthalts nachgewiesen und stiegen bis zum 12. Tag auf Werte an, die mit denen anderer Patienten mit schwerem COVID-19 vergleichbar waren.11 Ihr Atemversagen verschwand nach zwei Wochen Krankenhausaufenthalt , aber sie entwickelte anschließend eine linksventrikuläre Dysfunktion, die bei anhaltend erhöhten Entzündungsmarkern mit Milrinon behandelt wurde, was die diagnostische Erwägung von MIS-C veranlasste. Im Vergleich zu anderen Patienten, die in ähnlicher Weise wegen MIS-C behandelt wurden, zeigten die peripheren mononukleären Blutzellen (PBMCs) des Patienten eine verringerte Expression unterschiedlich exprimierter Gene in Signalwegen der Neutrophilen-Degranulation, der angeborenen Immunsignalisierung, SARS-CoV-2-IFN-stimulierten Genen, und Onkostatin M, ein Verstärker der IFN-Signalübertragung vom Typ I (Abb. 2, A). Eine verminderte IFN-Signalübertragung findet sich bei Erwachsenen mit akutem COVID-19, insbesondere bei solchen mit Anti-Typ-I-IFN-Autoantikörpern.1,2 Die verringerte Degranulation von Neutrophilen und die Signalübertragung des angeborenen Immunsystems bei unserem Patienten stehen jedoch im Gegensatz zu der Aktivierung von Neutrophilen und Monozyten gefunden bei Erwachsenen mit schwerem COVID-196,12,13 und Kindern mit MIS-C,4,14 was darauf hindeutet, dass über die Anti-IFN-a2-Autoantikörper hinaus weitere Faktoren zu ihrer Immunschwäche beitrugen.

TABELLE I. Patientenmerkmale von Kindern mit MIS-C, schwerem COVID-19, die eine Intensivpflege oder Intensivpflege im Krankenhaus erfordern, und ambulanten Patienten mit leichten SARS-CoV-2-Infektionen, die auf Anti-IFN– untersucht wurden a2-Autoantikörper

ABBILDUNG 1. Hohe Werte an Anti-IFN-a2-Autoantikörpern bei Kindern und Jugendlichen mit MIS-C, schweren COVID-19- und leichten SARS-CoV-2-Infektionen sind selten. Die Anti-IFN-a2-Spiegel wurden durch einen Radioligandenbindungstest gemessen. Die gepunktete Linie stellt den Antikörperindex der Anti-Myc-Assay-Positivkontrolle dar. P bezeichnet den Patienten mit hohen Konzentrationen an Anti-IFN-a2-Autoantikörpern. APS-1 wurde als positive Krankheitskontrolle verwendet. Mediane und Interquartilbereiche werden für die Kontrollkohorten (n 5 8) und APS-1 (n 5 6) angezeigt.

Zusätzlich zu einem längeren Krankenhausaufenthalt wegen COVID-19, gefolgt von MIS-C, hatte dieser Patient in der Vorgeschichte eine virale Influenza-A-pandemische H1N1/09-Pneumonie, die eine nichtinvasive Beatmung erforderte. Die immunologische Untersuchung nach der Genesung von diesem Krankenhausaufenthalt ergab lediglich verringerte IgG- und IgA-Werte, obwohl die Titer gegen Tetanus und Pneumokokken normal waren (siehe Tabelle E1 im Online-Repository unter www.jacionline.org). Gentests und Immunglobulinersatz wurden damals nicht eingeleitet, da sie zuvor keine schwerwiegenden Infektionen hatte. Die immunologische Untersuchung nach der Genesung von COVID-19 und MIS-C im Jahr 2020 ergab eine Panhypogammaglobulinämie mit reduzierten Titern für Pneumokokken-Subtypen. Die Sequenzierung des gesamten Exoms identifizierte eine heterozygote Variante in der Ankyrin-Domäne von NFKB2 (p.Thr684Pro), die die p100-Untereinheit des Kernfaktor-Kappa-Leichtketten-Enhancers aktivierter B-Zellen (auch bekannt als NF-kB) kodiert, die für die nichtkanonische NF-kB-Signalisierung essentiell ist . Diese Variante fehlt in der gnomAD-Datenbank (gnomad.broadinstitute.org) und gilt mit einem CADD-Score von 27,6 als pathogen. Strukturelle Modellierungen deuten darauf hin, dass die Thr684Pro-Variante einen sterischen Konflikt verursacht (Abb. 2, B). Nach der Stimulation mit Anti-CD3 zeigten die PBMCs des Patienten erhöhte p100-Spiegel und verringerte p52-Spiegel, was auf eine beeinträchtigte Spaltung von p100 in seine aktive Form hinweist (Abb. 2, C). Dieser Befund steht im Einklang mit der Bedeutung der Ankyrin-Domäne für die Ubiquitinylierung und Spaltung von p100.15 Alle zuvor veröffentlichten Missense-Mutationen beeinflussen die C-terminale Degron-Domäne des Proteins, die für die p100-Prozessierung essentiell ist.16,17 Die Pan-Hypogammaglobulinämie des Patienten, Anti-IFN-a2 Autoantikörper und die Anfälligkeit für schwere Virusinfektionen weisen auf die schädliche Wirkung ihrer NFKB2Thr683Pro-Variante hin. Ihr verbleibender p52-Spiegel trug wahrscheinlich zum sporadischen Charakter ihrer Infektionen bei, die nur auftraten, als sie während zweier Pandemien neu aufgetretenen Krankheitserregern ausgesetzt war.

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Ebenso benötigten alle drei zuvor gemeldeten Patienten mit NFKB2-Haploinsuffizienz und COVID-19 Intensivpflege.7,18,19 Autoimmunität, einschließlich Anti-Zytokin-Antikörpern, tritt bei bis zu 80 % der Patienten mit NFKB2-Haploinsuffizienz auf .17 Obwohl wir die Neutralisierungskapazität der Anti-IFN-a2-Autoantikörper unserer Patientin nicht gemessen haben, übersteigt ihr Antikörperindex den von Autoantikörpern mit Neutralisierungskapazität in veröffentlichten Studien mit demselben Test in unabhängigen Kohorten.2,20 Darüber hinaus wurden unterschiedlich exprimierte Gene von Ihr Vollblut-Transkriptom war im Vergleich zu anderen Patienten mit MIS-C in Signalwegen stromabwärts des Typ-I-IFN-Signals reduziert, was die neutralisierende Wirkung ihrer Anti-IFN-a2-Autoantikörper weiter unterstützt. Zum Zeitpunkt dieser Studie hatte sie über die Anti-IFN-a2-Autoantikörper hinaus keine klinischen Hinweise auf eine Autoimmunität. Da unsere Studie durch die Identifizierung nur eines einzigen Patienten mit NFKB2-Haploinsuffizienz begrenzt ist, sind zukünftige Studien mit größeren Kohorten erforderlich, um die Prävalenz und die Konzentration von Anti-IFN-Autoantikörpern bei Patienten mit dieser Krankheit zu bestimmen. Unsere Studie unterstreicht die Seltenheit hoher Konzentrationen von Anti-IFN-a2-Antikörpern bei den meisten Kindern. Während die Mehrheit der Erwachsenen mit schwerem COVID-19 und Autoantikörpern gegen Typ-1-IFNs Anti-IFN-a2-Autoantikörper haben, haben Bastard et al.1 gezeigt, dass eine Untergruppe von Personen nur Anti-IFN-v-Antikörper hat, was wir auch getan haben nicht bildschirm. In Proben, die vor der COVID-25-Pandemie gesammelt wurden, wurden neutralisierende Autoantikörper gegen IFN-a bei weniger als 0,3 % der Personen unter 69 Jahren identifiziert1,21 im Vergleich zu 1,1 % der Erwachsenen im Alter von 70 bis 79 Jahren und 3,4 % bei Personen über 80 Jahren.21 Neutralisierende Autoantikörper gegen IFN traten bei 10 % der Personen mit schwerem COVID auf-19, die Mehrheit davon war über 75 Jahre alt. Abgesehen von APS-1 wurden bei Erwachsenen mit schwerem COVID-19 und Autoantikörpern gegen Typ-I-IFNs keine angeborenen Immunstörungen, einschließlich Defekten im NFKB2-Signalweg, berichtet. Autoantikörper treten bei älteren Menschen häufiger auf als Folge einer fortschreitenden B-Zell-Dysfunktion, der Differenzierung altersassoziierter B-Zellen in Autoantikörper-produzierende Plasmazellen und der Freisetzung von Selbstantigenen aus Gewebeschäden. Bei Kindern können Anti-IFN-Autoantikörper stattdessen eine früh einsetzende B-Zell-Dysfunktion mit zugrundeliegender Immunschwäche widerspiegeln. Zur Untermauerung dieser Aussage wurden in einer Studie mit 31 Personen mit bekannten angeborenen Immunschwächen neutralisierende Autoantikörper gegen IFN-a2 und IFN-v bei einem Kind mit einer kombinierten Immunschwäche und einem anderen mit einer Immundysregulation identifiziert.7 Diese zuvor veröffentlichte Kohorte umfasste drei weitere pädiatrische Patienten mit antinukleären Antikörpern, die das Spektrum der Autoantikörper bei Patienten mit angeborenen Immunstörungen widerspiegeln. Daher sind diagnostische Studien zu genetischen Ursachen einer Immundysregulation bei Kindern mit Anti-Zytokin-Antikörpern sinnvoll.

FIG 2. A, Differentially expressed genes (>{{0}}facher Wechsel, Rate falscher Entdeckungen < 0,05), bestimmt durch Massen-RNA-Sequenzierung von Vollblut des einzelnen Patienten mit erhöhten Konzentrationen an Anti-IFN-a2-Autoantikörpern im Vergleich zu 5 Krankheitskontrollen (Patienten mit MIS). -C mit vergleichbarem Alter, vergleichbarem Schweregrad der Erkrankung und vergleichbarer Behandlung). Dem Patienten und einer der Krankheitskontrollen (mit der Bezeichnung 2) standen in der Mitte ihrer Krankenhausaufenthalte zwei Proben zur Verfügung. B, oben, Schema von NFKB2, wobei die Variante des Patienten durch ein rotes Dreieck in der Ankyrin-Repeat-Domäne 6 (ANK6) gekennzeichnet ist. DD, Todesdomäne, wobei die für die p100-Verarbeitung benötigte Degron-Domäne in Orange markiert ist; RHD, Rel-Homologiedomäne. Unten: Es wird vorhergesagt, dass ein sterischer Konflikt (rote Scheiben) dadurch entsteht, dass der Patient Threonin 684 durch einen sperrigen Prolinrest ersetzt. C1 und C2) mit und ohne Anti-CD3-Stimulation für 2 Tage. Balkendiagramme zeigen die densitometrische Quantifizierung der angegebenen Proteine, gepoolt aus 2 Experimenten in PBMCs des Patienten und 5 Kontrollen, mit und ohne 2 Tage Anti-CD3-Stimulation. *P < 0,05, **P < 0,01 laut Student-t-Test.

Wir danken den Patienten und ihren Familien für die Teilnahme an dieser Studie. Wir danken Michail S. Lionakis (National Institute of Allergy and Infectious Diseases) für die Bereitstellung von positivem Kontroll-APS{0}}-Serum und dem New York Blood Center für die Bereitstellung von Prä-COVID-19-Kontrollplasma.

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Unterstützung für die Erstellung und Formatierung von Dokumenten wurde von AuthorArranger (analysistools.cancer.gov/) bereitgestellt, einem am National Cancer Institute entwickelten Tool. Die folgenden Mitglieder der Overcoming COVID-19 Network Study Group Investigators (in alphabetischer Reihenfolge nach Bundesstaaten aufgeführt) waren alle eng an der Konzeption, Umsetzung und Überwachung der Overcoming COVID-19-Studie sowie an der Sammlung von Patientenproben beteiligt und Daten. Alabama: Kinder von Alabama, Birmingham: Michele Kong, MD. Arkansas: Arkansas Children's Hospital, Little Rock: Katherine Irby, MD; Ronald C. Sanders Jr, MD, MS; Masson Yates; Chelsea Smith. Kalifornien: UCSF Benioff Children's Hospital Oakland, Oakland: Natalie Z. Cvijanovich, MD; UCSF Benioff Kinderkrankenhaus, San Francisco: Matt S. Zinter, MD. Florida: Holtz Children's Hospital, Miami: Brandon Chatani, MD; Gwenn McLaughlin, MD, MSPH. Georgia: Kindergesundheitsversorgung von Atlanta in Egleston, Atlanta: Keiko M. Tarquinio, MD. Illinois: Ann & Robert H. Lurie Children's Hospital of Chicago, Chicago: Bria M. Coates, MD. Indiana: Riley Children's Hospital, Indianapolis: Courtney M. Rowan, MD, MScr. Massachusetts: Boston Children's Hospital, Boston: Adrienne G. Randolph, MD; Margaret M. Newhams, MPH; Suden Kucukak, MD; Tanya Novak, PhD; Hye Kyung Moon, MA; Takuma Kobayashi BS; Jeni Melo, BS; Cameron Young, BS; Sabrina R. Chen, BS; Janet Chou, MD. Michigan: University of Michigan CS Mott Children's Hospital, Ann Arbor: Heidi R. Flori, MD, FAAP; Mary K. Dahmer, PhD. Minnesota: Mayo Clinic, Rochester: Emily R. Levy, MD, FAAP; Supriya Behl, MSc; Noelle M. Drapeau, BA. Missouri: Children's Mercy Hospital, Kansas City: Jennifer E. Schuster, MD. Nebraska: Kinderkrankenhaus und medizinisches Zentrum, Omaha: Melissa L. Cullimore, MD, PhD; Russell J. McCulloh, MD. New Jersey: Cooperman Barnabas Medical Center, Livingston: Shira J. Gertz, MD. North Carolina: University of North Carolina, Chapel Hill: Stephanie P. Schwartz, MD; Tracie C. Walker, MD. Ohio: Akron Children's Hospital, Akron: Ryan A. Nofziger, MD; Cincinnati Kinderkrankenhaus, Cincinnati: Mary Allen Staat, MD, MPH; Chelsea C. Rohlfs, BS, MBA. Pennsylvania: Kinderkrankenhaus von Philadelphia, Philadelphia: Julie C. Fitzgerald, MD, PhD, MSCE. South Carolina: MUSC Shawn Jenkins Children's Hospital, Charleston: Elizabeth H. Mack, MD, MS; Nelson Reed, MD. Tennessee: Monroe Carell Jr. Kinderkrankenhaus in Vanderbilt, Nashville: Natasha B. Halasa, MD, MPH. Texas: Texas Children's Hospital und Baylor College of Medicine, Houston: Laura L. Loftis, MD. Utah: Primary Children's Hospital und University of Utah, Salt Lake City: Hillary Crandall, MD, PhD. Mitglieder des COVID-Reaktionsteams des US-amerikanischen Centers for Disease Control and Prevention zur Überwindung von COVID-19 waren Laura D. Zambrano, Ph.D., MPH, Manish M. Patel, MD, MPH und Angela P. Campbell, MD, MPH.

VERWEISE

1. Bastard P, Rosen LB, Zhang Q, Michailidis E, Hoffmann HH, Zhang Y, et al. Autoantikörper gegen Typ-I-IFNs bei Patienten mit lebensbedrohlichem COVID-19. Wissenschaft 2020.

2. van der Wijst MGP, Vazquez SE, Hartoularos GC, Bastard P, Grant T, Bueno R, et al. Typ-I-Interferon-Autoantikörper sind mit systemischen Immunveränderungen bei Patienten mit COVID verbunden-19. Sci Transl Med 2021.

3. Consiglio CR, Cotugno N, Sardh F, Pou C, Amodio D, Rodriguez L, et al. Die Immunologie des Multisystem-Entzündungssyndroms bei Kindern mit COVID-19. Zelle 2020.

4. Porritt RA, Binek A, Paschold L, Rivas MN, McArdle A, Yonker LM, et al. Die Autoimmunsignatur des hyperinflammatorischen Multisystem-Entzündungssyndroms bei Kindern. J Clin Invest 2021;131:e151520.

5. Gruber CN, Patel RS, Trachtman R, Lepow L, Amanat F, Krammer F, et al. Kartierung systemischer Entzündungen und Antikörperreaktionen beim Multisystem-Entzündungssyndrom bei Kindern (MIS-C). Zelle 2020;183:982-95.e14.

6. de Cevins C, Luka M, Smith N, Meynier S, Magerus A, Carbone F, et al. Eine molekulare Signatur von Monozyten/dendritischen Zellen des SARS-CoV-2-bedingten Multisystem-Entzündungssyndroms bei Kindern mit schwerer Myokarditis. Med (NY) 2021;2: 1072-92.e7.

7. Abolhassani H, Delavari S, Landegren N, Shokri S, Bastard P, Du L, et al. Genetische und immunologische Untersuchung von Kindern mit angeborenen Immunschwächen und schwerem oder kritischem COVID-19. J Allergy Clin Immunol 2022;150:1059-73.

8. Burbelo PD, Castagnoli R, Shimizu C, Delmonte OM, Dobbs K, Discepolo V, et al. Autoantikörper gegen Proteine, die zuvor mit Autoimmunität bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit COVID-19 und Kindern mit MIS-C in Verbindung gebracht wurden. Front Immunol 2022.

9. Bastard P, Orlova E, Sozaeva L, Levy R, James A, Schmitt MM, et al. Vorbestehende Autoantikörper gegen IFNs vom Typ I liegen einer kritischen COVID-19-Pneumonie bei Patienten mit APS-1 zugrunde. J Exp Med 2021.

10. Meyer S, Woodward M, Hertel C, Vlaicu P, Haque Y, Kéarner J, et al. Patienten mit AIRE-Mangel weisen einzigartige, krankheitslindernde Autoantikörper mit hoher Affinität auf. Zelle 2016;166:582-95.

11. Tang J, Novak T, Hecker J, Grubbs G, Zahra FT, Bellusci L, et al. Die kreuzreaktive Immunität gegen die SARS-CoV-2-Omicron-Variante ist bei pädiatrischen Patienten mit früherem COVID-19 oder MIS-C gering. Nat Commun 2022;13:2979.

12. Mann ER, Menon M, Knight SB, Konkel JE, Jagger C, Shaw TN, et al. Längsschnittliche Immunprofilierung deckt wichtige myeloische Signaturen im Zusammenhang mit COVID auf-19. Sci Immunol 2020;5:eabd6197.

13. Schulte-Schrepping J, Reusch N, Paclik D, Baßler K, Schlickeiser S, Zhang B, et al. Schweres COVID-19 ist durch ein fehlreguliertes myeloisches Zellkompartiment gekennzeichnet. Zelle 2020;182:1419-40.e23.

14. Ramaswamy A, Brodsky NN, Sumida TS, Comi M, Asashima H, Hoehn KB, et al. Immundysregulation und Autoreaktivität korrelieren mit der Schwere der Erkrankung beim SARSCoV-2-assoziierten Multisystem-Entzündungssyndrom bei Kindern. Immunität 2021;54:1083-95.e7.

15. Vatsyayan J, Qing G, Xiao G, Hu J. Die SUMO1-Modifikation von NF-kappaB2/p100 ist für die stimuliinduzierte Phosphorylierung und Verarbeitung von p100 wesentlich. EMBO Rep 2008;9:885-90.

16. Wirasinha RC, Davies AR, Srivastava M, Sheridan JM, Sng XYX, Delmonte OM, et al. Nfkb2-Varianten zeigen eine ap100--Abbauschwelle, die die Autoimmunanfälligkeit definiert. J Exp Med 2021;218:e20200476.

17. Klemann C, Camacho-Ordonez N, Yang L, Eskandarian Z, Rojas-Restrepo JL, Frede N, et al. Klinischer und immunologischer Phänotyp von Patienten mit primärer Immunschwäche aufgrund schädlicher Mutationen in NFKB2. Front Immunol 2019;10: 297.

18. Meyts I, Bucciol G, Quinti I, Neven B, Fischer A, Seoane E, et al. Coronavirus-Krankheit 2019 bei Patienten mit angeborenen Immunschwächen: eine internationale Studie. J Allergy Clin Immunol 2021;147:520-31.

19. Abraham RS, Marshall JM, Kuehn HS, Rueda CM, Gibbs A, Guider W, et al. Schwere SARS-CoV-2-Erkrankung im Zusammenhang mit einer pathogenen Variante mit NF-kB2-Funktionsverlust. J Allergy Clin Immunol 2021;147:532-44.e1.

20. Vazquez SE, Bastard P, Kelly K, Gervais A, Norris PJ, Dumont LJ, et al. Neutralisierende Autoantikörper gegen Typ-I-Interferone im Plasma von COVID-19-Rekonvaleszenten. J Clin Immunol 2021;41:1169-71.

21. Bastard P, Gervais A, Le Voyer T, Rosain J, Philippot Q, Manry J, et al. Autoantikörper, die IFNs vom Typ I neutralisieren, sind bei 4 % der nicht infizierten Personen über 70 Jahre vorhanden und sind für 20 % der COVID-19-Todesfälle verantwortlich. Sci Immunol 2021;6: eabl4340.