Neuartige PKD2-Missense-Mutation P.Ile424Ser bei einer Person mit mehreren Leberzysten: Ein Fallbericht Ⅱ

3. Diskussion

ADPKDwurde von Bear et al. berichtet. 1984 haben Ravine et al. im Jahr 1994 und Pei et al. im Jahr 2009 undevidenzbasierte Leitlinien zur Behandlung der polyzystischen Nierenerkrankungwurden 2017 in Japan veröffentlicht [5–8]. Die Diagnose ADPKD basiert auf folgenden Kriterien: bestätigte familiäre Erkrankung; Beginn im Alter von 16 Jahren oder älter; Vorhandensein von drei oder mehr Zysten im Abdomen-CT, MRT oder Ultraschall; und Ausschluss von Krankheiten, einschließlich einfacher Nierenzysten, tubulärer Azidose, multizystischer Niere, multifokaler Zysten der Niere, medullärer zystischer Erkrankung der Niere, erworbener zystischer Erkrankung der Niere undautosomal rezessive polyzystische Nierenerkrankung [8].

CISTANCHE-EXTRAKT MIT 25 % ECHINACOSID UND 9 % ACTEOSID FÜR DIE NIEREN

In unserem Fall lagen mehr als fünf bilaterale Nierenzysten vor, ohne Nierenfunktionsstörung im Krankheitsverlauf und ohne außernierenläsionen außer Leberzysten, und es wurde vermutet, dass die identifizierte PKD2-Mutation die Hauptursache für die multiplen Leberzysten war. Obwohl frühere Studien erwähnt haben, dass die Mehrheit der ADPKD-Fälle durch eine Mutation in der verursacht werdenPKD1Gen, sie haben das im Fall von a nicht erwähntPKD1Bei einer Mutation tritt die Krankheit früher auf und es ist wahrscheinlicher, dass die Krankheit fortschreitetNierenversagen im Endstadium (ESRF), während die Präsentation im Fall von aPKD2Die Mutation ist weniger schwerwiegend und führt mit geringerer Wahrscheinlichkeit zu ESRF. Das Üblichsteextrarenale Läsion bei ADPKDtritt in Form einer polyzystischen Lebererkrankung auf, die mithilfe der Gigot-Klassifikation basierend auf der Anzahl, Größe und Verteilung der im CT beobachteten Zysten klassifiziert wird, um den Schweregrad der Erkrankung zu beurteilen. Dementsprechend werden zur Behandlung der Läsionen Sklerotherapie, Koronarembolisation, Zystenöffnung, Hepatektomie oder Lebertransplantation durchgeführt. Die Symptome multipler Leberzysten sind hauptsächlich Kompressionssymptome, einschließlich gastrointestinaler Störungen wie Blähungen, Oberbauchschmerzen und verminderter Nahrungsaufnahme; Atemstörungen aufgrund einer Kompression der Lunge und des Herzens, Schmerzen und Veränderungen der Vitalfunktionen aufgrund eines Bruchs; und Anämie aufgrund von Blutungen. Wenn darüber hinaus eine unregelmäßige Verdickung der Zystenwand oder ein Kontrasteffekt bei der Bildgebung zu erkennen ist, können eine muzinöse zystische Neoplasie oder eine intraduktale papilläre Neoplasie des Gallengangs nicht ausgeschlossen werden, und es kann zu einer malignen Transformation oder zu präkanzerösen Läsionen kommenerkannt werden. Daher wird der Patient einer chirurgischen Resektion unterzogen, um maligne Transformationen und präkanzeröse Läsionen zu beseitigen.

In unserem Fall wurde der Patient als Gigot Typ II klassifiziert (diffus verteilte kleine bis mittelgroße Schuppen in der Leber, zusammen mit dem Vorliegen eines gewissen Maßes an normalem Leberparenchym ohne Schuppen), und die chirurgische Resektion war wirksam [9] . Da ihr Großvater mütterlicherseits und ihre Mutter auch eine Vorgeschichte zeigtenpolyzystische Nierenerkrankung und multiple Leberzysten, der Patient wurde darüber informiertMöglichkeit einer ADPKD, und nach genetischer Beratung wurde eine genetische Diagnose gestellt. Wir fanden eine neuartige Missense-Variante p.Ile424Ser im PKD2-Gen, von der angenommen wurde, dass sie eines der ursächlichen Gene der Krankheit ist. Diese Missense-Variante wurde bisher nicht in der Allgemeinbevölkerung registriert und unsere In-silico-Analyse deutete stark darauf hin, dass es sich um eine pathogene Mutation handelte.

Bisher wurde ADPKD Berichten zufolge durch eine Abnahme der intrazellulären Spiegel der Polycystin-Proteine ​​PC1 (Membranprotein) und PC2 (kationischer transienter Rezeptorpotentialkanal) verursacht, die von den Genen PKD1 (Chromosomenlocus 16p13.3) und PKD2 (Chromosomenlocus) kodiert werden 4q22.1), die in den Zilien von Zellen Heterodimere bilden (Abbildung 4). Eine verminderte Heterodimerbildung in den Zilien von Zellen führt zur Zystenbildung, und der molekulare Mechanismus der renalen Zystenbildung wurde aufgeklärt [10–15]. Darüber hinaus befindet sich die Variante p.Ile424Ser in 3 Blatt PC2 [2]. Die Proteinstrukturanalyse ergab, dass eine zwischen Finger 1 und der 4- 5-Windung einer Polycystin-Domäne gebildete Furche mit der 3- 4-Windung und der H1-Helix einer benachbarten Polycystin-Domäne interagiert. Daher gingen wir davon aus, dass die Variante p.Ile424Ser die 3-Blatt-Struktur verändern könnte, wodurch sie daran gehindert wird, mit anderen Domänen zu interagieren, und dann die Kanalassemblierung verhindert und die Funktion unterdrückt wird.

Allerdings müssen die Mechanismen, die der Bildung multipler Leberzysten zugrunde liegen, noch geklärt werden. Diese Mechanismen können spezifisch für Leberzysten sein, die aus dem Gallengangsepithel stammen. Da die Genmutation in der vorliegenden Studie identifiziert wurde, sollte die zukünftige Forschung darauf abzielen, weitere Beweise für die Pathogenität dieser Mutation zu liefern und mögliche Mechanismen der Leberzystenentwicklung aufzudecken. Zusätzlich zu den Ergebnissen der regelmäßigen bildgebenden Analyse liegt die Häufigkeit des Auftretens multipler Leberzysten bei Patienten mit ADPKD zwischen 20 % (bei Patienten in den Zwanzigern) und 75 % (bei Patienten in den Fünfzigern) [16]. Multiple Leberzysten treten bei Frauen früher auf als bei Männern und sind bei Frauen nach Mehrlingsgeburten schwerwiegender als bei anderen Frauen. Es wurde spekuliert, dass Östrogen eine wichtige Rolle bei der Entstehung von Leberzysten spielt, da bei Frauen, die nach der Menopause eine Östrogenersatztherapie erhalten, eine Zystenvergrößerung beobachtet wird [17–19]. Bei unserer Patientin, die in der Vergangenheit drei Kinder zur Welt gebracht hatte, könnte Östrogen an der Vergrößerung der Zysten beteiligt gewesen sein, was Anlass zur Sorge gab, dass sich die Zysten weiter vergrößern könnten. Mittlerweile ist seit der Operation ein Jahr vergangen und auf der Bildgebung sind keine Anzeichen einer Zystenvergrößerung zu erkennen.

Abbildung 4. Signalwege, die an der Pathogenese der autosomal-dominanten polyzystischen Nierenerkrankung (ADPKD) beteiligt sind. ADPKD wird durch Mutationen in PKD1 und PKD2 verursacht, die für die Polycystin-Proteine ​​PC1 bzw. PC2 kodieren, die in den Zilien von Zellen Heterodimere bilden. Es wurde berichtet, dass PC1 und PC2 in verschiedenen Signalwegen funktionieren. PC1 und PC2 binden und sind Teil eines Proteinkomplexes im primären Cilium, der als flussregulierter Ca2+-Kanal fungiert. Defekte in einem der komplexen Proteine ​​verringern den Ca2+-Einstrom und führen zu niedrigen intrazellulären Ca2+-Konzentrationen. Der PC1/PC2-Komplex interagiert mit JAK2 und aktiviert es, wodurch STAT phosphoryliert wird. STAT hemmt normalerweise die Cyclin/CDK-Signalwege, die das Fortschreiten des Zellzyklus fördern; Daher würde seine Herunterregulierung bei ADPKD die Proliferation von Epithelzellen erhöhen. PC1 und PC2 signalisieren über G-Proteine ​​und verschiedene PKC-Isoformen die Aktivierung von JNK und p38, die wiederum den Transkriptionsfaktor AP1 stimulieren. Östrogen, das über die Zellmembran und zytosolische/nukleäre Rezeptoren (ER) wirkt, kann ebenfalls die Zellproliferation stimulieren. Diese Zahl ist aus Abbildung 1 einer früheren Studie mit dem Titel „Somatostatin, Östrogen und polyzystische Lebererkrankung“ übernommen [19]. Geändert und Nachdruck von Ref. [19] Copyright (2013), mit Genehmigung von Elsevier [Lizenznummer: 5275740748526].

4. Schlussfolgerung

Wir fanden eine neuartige PKD2-Missense-Mutation p.Ile424Ser bei einem Patienten mit ADPKD, der hauptsächlich an einer polyzystischen Lebererkrankung litt, und unsere In-silico-Analyse deutete stark darauf hin, dass es sich bei dieser Mutation um eine wahrscheinlich pathogene Mutation handelt. Zur Kontrolle der Krankheit wurden eine hepatische Zystektomie und eine Hepatektomie durchgeführt. Wir glauben, dass unsere Ergebnisse auf die pathogene Natur der PKD2-Mutation hinweisen und einen Hinweis auf den molekularen Mechanismus der Leberzystenbildung liefern.

Verweise

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