Nukleare Sirtuine und die Alterung des Immunsystems Teil 2

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4. Monozyten und Makrophagen

Makrophagen befinden sich in allen Geweben des Körpers [59]. Sie sind entscheidend für die Gewebehomöostase während der Entwicklung kontextspezifischer Funktionen, wie dies bei Alveolarmakrophagen in der Lunge oder Mikrogliazellen im Zentralnervensystem der Fall ist.

Zusätzlich zu ihrer gewebespezifischen Rolle sind Makrophagen auch für ihre Fähigkeit bekannt, Pathogene zu phagozytieren, was zu einer Antigenpräsentation und Entzündung führt. Makrophagen stammen von erythro-myeloiden Vorläufern während der frühen Embryonalentwicklung oder von infiltrierenden Monozyten im Erwachsenenalter. Von Embryonen und Monozyten stammende Makrophagen sind beide in der Lage, ihre Fülle bei Bedarf durch Selbsterneuerung aufrechtzuerhalten. Makrophagen reagieren auf die Umgebung, was zum Erwerb eines Spektrums funktioneller Zustände führt. Bei Antigenstimulation aktivieren und polarisieren sich Makrophagen zu einem pro- oder antiinflammatorischen Phänotyp, den sogenannten klassisch aktivierten M1- bzw. alternativen M2-Makrophagen. M1-Makrophagen führen zytotoxische und gewebeschädigende proinflammatorische Funktionen aus, während M2-Makrophagen wichtig sind für die Auflösung von Entzündungen und die Gewebereparatur. Die Makrophagenfunktion ist bei gealterten Wirten verändert, was zu schlechten Ergebnissen nach Infektionen und Gewebedegeneration führt [60]. Die phänotypischen Merkmale gealterter Makrophagen können je nach Makrophagenpopulation unterschiedlich sein, aber viele Studien weisen darauf hin, dass Makrophagen aus alten Wirten eine beeinträchtigte Phagozytosekapazität aufweisen und zu einem entzündungsfördernderen Phänotyp neigen. Die Makrophagen-Depletion bei gealterten Mäusen unter Verabreichung einer Immuntherapie ist mit einer reduzierten proinflammatorischen Zytokinproduktion und einem reduzierten Überleben verbunden [61]. In ähnlicher Weise verbessert das Makrophagen-Targeting bei alten Mäusen die periphere Nervenstruktur und die Muskelleistung [62]. Zusammengenommen weisen diese Daten darauf hin, dass die Deregulierung der Makrophagen mit zunehmendem Alter einen wesentlichen Beitrag zur gesamten Alterung des Organismus leistet.

Verschiedene Beweislinien deuten darauf hin, dass nukleäre Sirtuine immunsuppressive Funktionen und M2--assoziierte Reaktionen unterstützen (Abbildungen 2 und 4). Beispielsweise steigt die SIRT6-Expression in Maus-BM-Makrophagen unter M2--polarisierenden Bedingungen [55]. In ähnlicher Weise nimmt die SIRT2-Expression in Maus-Mikroglia nach LPS-Stimulation ab, was eine M1-Polarisation induziert [56].Cistanche-CholesterinSirtuine unterstützen die Makrophagenbiologie auf vielen Ebenen, einschließlich ihrer zellulären Differenzierung, Selbsterneuerung, Polarisierung und Aktivierung. Die SIRT1- und SIRT2-Proteinspiegel steigen während der Differenzierung menschlicher Monozyten zu Makrophagen, und ihre Hemmung mit Cannabinol (Tabelle 1) oder Mangel führt zur Entwicklung eines proinflammatorischen Phänotyps[46]. SIRT1 und SIRT2 verhindern die vorzeitige Expression proinflammatorischer Gene durch die Kontrolle ihrer Chromatinstruktur. Mechanistisch interagieren SIRT1 und SIRT2 mit dem DNA-Methyltransferase-3B(DNMT3B)-Enzym, um die DNA-Methylierung zusätzlich zur Begrenzung der H3K4me3- und H3K27ac-Ablagerung zu fördern [47]. BM-abgeleitete Makrophagen von Sirt6W LysM-Cre-Mäusen, bei denen das SIRT6-Gen spezifisch in myeloiden Zellen deletiert ist, weisen eine erhöhte Expression proinflammatorischer Zytokine auf, einschließlich Interleukin (IL)-6, Tumornekrosefaktor (TNF-) und Interferon (IFN- ) und erhöhte Migrationsfähigkeit im Vergleich zu WT-Kontrollen, aber es ist nicht bekannt, ob dies auf eine beeinträchtigte zelluläre Differenzierung zurückzuführen ist [55].

SIRT1-, SIRT2-, SIRT6- und SIRT7-Aktivitäten sind auch wichtig für das Gleichgewicht der Makrophagenpolarisation (Abbildung 4), die von spezifischen Stimuli und nachgeschalteten Signalereignissen abhängt [66]. Die M1-Polarisierung erfolgt als Reaktion auf Auslöser wie LPS oder IFN-y und hängt stark vom Kernfaktor-kB (NF-KB)-Transkriptionsfaktor ab, einem Hauptregulator von Entzündungen und altersbedingten Signalwegen [13,66]. Die M2-Polarisation wird durch y-Stimuli wie IL-4 oder ⅡL-10 induziert und verwendet verschiedene Kaskadensignale, einschließlich Signaltransducer und Aktivator der Transkription 6 (STAT6) und Aktivierung des Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptors y (PPARy). Viele Studien haben gezeigt, dass SIRT1, SIRT2 und SIRT6 die Makrophagenentzündung durch NF-kB-Regulierung begrenzen [55,57,58]. SIRT1-, SIRT2- und SIRT6-Knockout-BM-Makrophagen zeigen eine Hyperacetylierung der NF-kB-p65-Untereinheit, die ihre Transkriptionsaktivität erhöht, und eine erhöhte Expression von NF-kB-Zielgenen, einschließlich IL-6, TNF-a und IL{ {34}} . Das biochemische und funktionelle Zusammenspiel von SIRT1, SIRT2 und SIRT6 mit NF-kB ist in vielen Zelltypen gut dokumentiert [13,65,67], was darauf hindeutet, dass ähnliche Mechanismen der NF-kB-Regulation in Makrophagen existieren könnten. In HeLa-Zellen stoppt SIRT6: die Expression von NF-kB-Zielgenen durch Deacetylierung von H3K9ac [13].Cistanche Deserticola NebenwirkungenDarüber hinaus fördert SIRT6 in 293F-Zellen die Expression des NF-KB-Repressors, IkBa (Nuclear Factor of Kappa Light Polypeptide Gene Enhancer in B-Cells Inhibitor, ), über einen Mechanismus, der eine Cystein-Monoubiquitinierung der Histon-Methyltransferase SUV39H1 beinhaltet, was zur Folge hat in seiner Dissoziation vom IkBa-Genpromotor und folglich der Genaktivierung [68]. In embryonalen Fibroblasten der Maus deacetyliert SIRT2 direkt die p65-Untereinheit von NF-kB bei Lysin 310, wodurch seine transkriptionelle Aktivität unterdrückt wird [67]. SIRT2 deacetyliert H4K16ac während des G2/M-Übergangs, aber ob SIRT2 NF-kB-Zielgene während einer Entzündung oder unter ähnlichen Bedingungen epigenetisch reguliert, wurde nicht untersucht. Schließlich wurde berichtet, dass die SIRT7-Expression in Leukozyten von gesunden Patienten altersabhängig abnimmt. In der monozytären THP-1-Zelllinie erhöht die PMA-vermittelte Monozyten-zu-Makrophagen-Differenzierung die SIRT7-Expression, während die SIRT7-Überexpression die Differenzierungsmarker in nicht stimulierten THP-1-Zellen erhöht [64].

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SIRTI und SIRT2 spielen auch eine wichtige Rolle bei der Aktivierung von Mikroglia und Hirnentzündungen, die erhebliche Auswirkungen auf altersabhängige neurodegenerative Erkrankungen haben [56,69]. Die Überexpression von SIRT1 in Mikrogliazellen schützt auch neurale Zellen vor dem durch Amyloidpeptide induzierten Tod, einem neurotoxischen Signalweg, der mit der Pathogenese der Alzheimer-Krankheit in Verbindung steht[69]. Sirt2/Mäuse- und SIRT2-KD-Mikrogliazellen, die mit LPS herausgefordert wurden, haben eine stärkere proinflammatorische Mikroglia-Reaktion, einschließlich höherer Zytokinsekretion und Produktion freier Radikale und Zelltod [56]. Auf molekularer Ebene üben SIRT1 und SIRT2 ihre entzündungshemmenden Eigenschaften aus, indem sie die NF-kB-Aktivität herunterregulieren. Die enzymatischen Fähigkeiten von SIRT2 werden durch Phosphorylierung moduliert, und das Fehlen dieser posttranslationalen Modifikation an Serin S331 von SIRT2 verhindert die NF-kB-Acetylierung in Mikrogliazellen. Tatsächlich führt die Überexpression der phosphoresistenten SIRT2-S331A-Mutante, aber nicht der phosphomimetischen SIRT2-S331D-Mutante, in Mikroglia zu einer verminderten Acetylierung der p65-Untereinheit an Lysin 310, was möglicherweise zu einer Stummschaltung des NF-kB-Zielgens führt.

Obwohl Makrophagen terminal differenzierte Zellen sind, haben sie die Fähigkeit, sich durch lokale Proliferation unabhängig von der hämatopoetischen Vorläuferdifferenzierung selbst zu erhalten, ein Merkmal, das normalerweise mit Stammzellen verbunden ist [70]. SIRT1 ist an der Selbsterneuerung von Makrophagen beteiligt, indem es die Zellzyklusprogression und -proliferation kontrolliert [42].Cistanche-Dosierung redditSIRT1-KD-Makrophagen sind in Koloniebildungsassays weniger effizient und zeigen einen Gl-Zellzyklusarrest, der mit einer Myc-Herunterregulierung, einer beeinträchtigten Phosphorylierung des E2-Faktors (E2F) und einer erhöhten Kerntranslokation des FOXOl-Transkriptionsfaktors verbunden ist. Dementsprechend führt ein SIRT1-Mangel zu einer Gen-Stummschaltung der Myc- und E2F-Signalwege, die eine wichtige Rolle bei der Selbsterneuerung spielen, und einer Hochregulierung dieser Signalwege, an denen FOXO-Faktoren beteiligt sind, von denen bekannt ist, dass sie einen Zellzyklusstillstand induzieren. Ein ähnlicher Phänotyp wird bei mit NAM behandelten Makrophagen beobachtet (Tabelle 1), was die Möglichkeit aufwirft, dass auch andere Sirtuine am Selbsterneuerungsprozess beteiligt sind.

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Trotz der gut etablierten entzündungshemmenden Rolle von Sirtuinen hat sich nur eine Studie mit ihrem Beitrag zur Makrophagenalterung und der Entwicklung altersbedingter Erkrankungen befasst. Das Vorhandensein von seneszenten Zellen in gealterten Geweben fördert die Polarisierung und Aktivierung von M1-Makrophagen, was zu einer Gewebeentzündung und einer beeinträchtigten Insulinsignalübertragung führt [71]. In dieser Hinsicht wurde gezeigt, dass myeloides SIRT2 vor Glukoseintoleranz schützt, indem es altersbedingte Entzündungen kontrolliert [63]. Wie SIRT2 diesen Prozess reguliert, wird durch sein funktionelles Zusammenspiel mit dem NLRP3-Inflammasom erklärt (Abbildung 4), wie es auch bei HSCs berichtet wird. In Makrophagen interagiert SIRT2 mit dem NLRP3-Gerüstprotein und deacetyliert es, um die NLRP3-Inflammasom-Assemblierung und -Aktivität zu unterdrücken. Wichtig ist, dass die SIRT2-Spiegel in Makrophagen mit zunehmendem Alter in Verbindung mit einer erhöhten NLPR3-Acetylierung und -Aktivierung abnehmen. Darüber hinaus weist weißes Fettgewebe, das zuvor mit gealterten Makrophagen kokultiviert wurde, im Vergleich zu jungen Kontrollen eine beeinträchtigte Insulinsignalisierung auf, die mit alten Makrophagen gerettet werden kann, die mit SIRT2 oder mit einer konstitutiven deacetylierten NLPR3-Form transduziert wurden. Diese Studie hebt die SIRT2-NLPR3-Achse in Makrophagen als interessantes Ziel für die Umkehrung altersbedingter Entzündungen und die Verbesserung der Glukosehomöostase hervor.

5. Eosinophile

Eosinophile spielen eine wichtige Rolle bei der Abwehr von Wurmparasiteninfektionen und allergischen Entzündungen wie allergischer Rhinitis und Asthma. Andere Rollen umfassen Zellstoffwechsel, Thermogenese und Antitumorreaktionen. Eosinophile werden im Knochenmark in Gegenwart von IL-5 produziert, ein Prozess, der entscheidend vom Transkriptionsfaktor GATA-1 abhängt [73]. Bei Menschen und Mäusen deuten neuere Erkenntnisse darauf hin, dass die Häufigkeit von Eosinophilen im weißen Fettgewebe älterer Wirte abnimmt [74]. Dieser altersabhängige Rückgang der Menge an Eosinophilen korreliert mit dem Auftreten von Entzündungen und der Entwicklung verschiedener altersbedingter Zustände, einschließlich Gebrechlichkeit und beeinträchtigter Immunantwort auf die Immunisierung. Wichtig ist, dass der Transfer junger Eosinophiler in gealterte Mausempfänger systemische niedriggradige Entzündungen reduziert, die körperliche Leistungsfähigkeit sowie die Immundifferenzierung und -aktivität verbessert, was die Rolle junger Eosinophiler als verjüngende Wirkstoffe unterstreicht.

Unser Wissen über die Rolle von Sirtuinen und Eosinophilen ist sehr begrenzt (Abbildungen 2 und 5). Es gibt nur einen Bericht, der das funktionelle Zusammenspiel zwischen ihnen beschreibt (Abbildung 5A)[75]. Einige Hinweise deuten jedoch darauf hin, dass Sirtuine eine wichtige Rolle in der Biologie der Eosinophilen spielen. Beispielsweise ist die DNA-Schadensreaktion ein Prozess, der eng mit der nukleären Sirtuinaktivität verbunden ist [76], und es ist bekannt, dass er in Eosinophilen robuster ist als in anderen angeborenen Immunzellen [77]. SIRT6 ist wichtig für die Differenzierung und Funktion von Eosinophilen [75]. Die In-vitro-Differenzierung von BM-Zellen zu Eosinophilen wird in Abwesenheit von SIRT6 verändert. Darüber hinaus wird auch die Eosinophil-vermittelte M2-Makrophagen-Polarisation, ein Prozess, der von der Eosinophil-IL-4-Sekretion abhängt, in Gegenwart von Sirt67-Eosinophilen beeinträchtigt. SIRT6 reguliert die Häufigkeit und Aktivität von GATA-1, einem Transkriptionsfaktor, der für die Bindung und Differenzierung der Eosinophilenlinie erforderlich ist [73]. Interessanterweise fördert SIRT6 die Transkriptionsaktivität von GATA-1 unabhängig von seiner enzymatischen Aktivität. SIRT6 bildet einen ternären Komplex mit GATA-1 und p300, um die GATA-1-Aktivität positiv zu regulieren, daher ist es möglich, dass SIRT6 als Gerüstprotein fungiert, um p300-Acetyltransferase für diesen Komplex zu rekrutieren. Ähnlich wie bei gealterten Wirten, nachdem sie Kälte ausgesetzt waren, weisen myeloide. Sirt6--Mäuse eine geringere Häufigkeit von Eosinophilen im weißen Fettgewebe auf als WT-Mäuse. Die adaptive Thermogenese erfordert die Produktion von Zytokinen, einschließlich IL-4 durch Eosinophile, was zu einer M2-Makrophagenpolarisation führt und wiederum die Bräunung weißer Adipozyten und die Wärmeerzeugung erleichtert. Obwohl sich diese Studie mit der Rolle von eosinophilem SIRT6 bei der Aktivität brauner Adipozyten befasste, ist anzumerken, dass die Depots und Funktionen von braunem Fettgewebe bei älteren Menschen abnehmen [78], was neue Wege zum Verständnis der Mechanismen der Organismusalterung und ihrer potenziellen Beziehung zu eosinophilem SIRT6 nahelegt .

Differenzierung, möglicherweise durch GATA-1-Stabilisierung und -Aktivierung [75]. (B)SIRT2 verstärkt die NK-Zell-vermittelte Zytotoxizität gegenüber hepatozellulären Karzinomzellen, aber der zugrunde liegende molekulare Mechanismus bleibt weitgehend unbekannt [79]. (C) In DCs reguliert SIRT1 die Zytokinexpression mit wichtigen Konsequenzen für die nachfolgende Th-Differenzierung [80-82]. SIRT1 fördert die Treg-Differenzierung durch TGF- 1-Produktion in HIF1--abhängiger Weise. SIRT1 fördert auch die Th17-Differenzierung durch IRF1-Deacetylierung, wodurch seine Bindung an den il-27-p28-Promotor begrenzt und seine Expression stummgeschaltet wird. Darüber hinaus wird SIRT1 als Reaktion auf Zymosan an den il-12a-Genpromotor rekrutiert, um dessen Expression zu unterdrücken und die Th1-Differenzierung einzuschränken. (D) SIRT6 ist sowohl für die DC-Differenzierung als auch für die Reifung erforderlich, aber die beteiligten molekularen Mechanismen wurden nicht erforscht [48].

6.NK-Zellen

NK-Zellen sind zytotoxische Lymphozyten, die eine wichtige Rolle bei der angeborenen Immunität gegen viral infizierte Zellen und Tumore spielen. NK-Zellen sezernieren Perforine und Granzyme und exprimieren Zelltodliganden auf ihrer Oberfläche, um die Apoptose der Zielzelle zu induzieren. Darüber hinaus sezernieren NK-Zellen eine Vielzahl entzündungsfördernder Zytokine, einschließlich TNF-x und IFN- , die eine wichtige Rolle bei der Aufrechterhaltung und Verstärkung von Immunantworten durch Aktivierung von Makrophagen und dendritischen Zellen spielen. Bei älteren Menschen ist das NK-Zellkompartiment mit einer Zunahme reifer langlebiger zirkulierender NK-Zellen verbunden[83]. Trotz dieses Anstiegs ist die NK-Zell-vermittelte Zytotoxizität, einschließlich Granulasekretion und Todesrezeptor-vermittelter Abtötung, beeinträchtigt, was zu einer schlechten Reaktion auf Viren und einer Zunahme der Krebsentwicklung führt 5). Das Niveau der menschlichen SIRT1-Expression ist in gealterten NK-Zellen hoch [84]. Insbesondere ist das Niveau der SIRT1-Expression in menschlichen NK-Zellen von Personen über 85 Jahren signifikant höher als bei älteren und jungen Menschen mit einem Durchschnittsalter von 75 und 21 Jahren. beziehungsweise. In ähnlicher Weise sind auch die Spiegel des Hitzeschockproteins 70 (HSP70), eines Proteins mit wichtiger Rolle bei der Proteinfaltung und einem nachgeschalteten Effektor der SIRT1-Aktivität bei der Kontrolle der Proteinqualität [85], bei älteren Menschen über 85 Jahren hoch. In der gleichen Gruppe wird Superoxid-Dismutase 2 (SOD2), ein wichtiges antioxidatives Enzym, das in vielen Zellen durch SIRT1 reguliert wird [86], auch stark in aktivierten NK-Zellen exprimiert.Cistanche-Extrakt VorteileWeitere Untersuchungen können uns helfen, die Rolle von SIRT1 in gealterten NFK-Zellen zu verstehen und zu zeigen, ob SIRT1 eine funktionelle Beziehung zu HSP70 und SOD2 hat.

SIRT2 fördert die Aktivität von Leber-NK-Zellen als Reaktion auf ein hepatozelluläres Karzinom (Abbildung 5B) (HCC)[79]. Die SIRT2-Expression steigt spezifisch in Leber-NK-Zellen von HCC an. induzierte Mäuse, wo es die NK-Zellaktivität fördert. SIRT2--überexprimierende NK-Zellen sezernieren stärker proinflammatorische Zytokine, zytotoxische Granula und haben eine verstärkte tumorizide Aktivität, während SIRT2 KD die zytotoxische Aktivität von NK-Zellen beeinträchtigt. Die SIRT2-Aktivität korreliert mit einer erhöhten Phosphorylierung der extrazellulär regulierten Kinase 1/2 (Erk1/2) und p38, zwei Signalwege, die für die NK-Zellaktivität wichtig sind. Trotz der Bedeutung von SIRT2 für die NK-Zell-vermittelte Antitumorreaktion der Leber muss die Rolle dieses Sirtuins bei der NK-Zellalterung noch erforscht werden. 7. Dendritische Zellen

Dendritische Zellen (DCs) sind antigenpräsentierende Zellen, die eine wichtige Rolle bei der adaptiven Immunität und der Aufrechterhaltung der Selbsttoleranz spielen. Im Steady State sind dendritische Zellen stark phagozytisch und präsentieren kontinuierlich Selbstantigene, um die T-Zell-Reaktivität zu begrenzen. Nach der Infektion reifen DCs, was zu einer erhöhten Expression kostimulatorischer Rezeptoren, einschließlich CD80-, CD86- und MHC-II-Molekülen, zur Sekretion von proinflammatorischen Zytokinen und zum T-Zell-Priming führt. Zu den wichtigsten dendritischen Subtypen gehören konventionelle dendritische Zellen (cDCs) myeloiden Ursprungs und plasmazytoide dendritische Zellen (pDCs), die aus einem lymphoiden Vorläufer stammen. Das Altern verursacht große Veränderungen in der DC-Aktivität. Während die DC-Antwort auf Krankheitserreger verringert ist, gibt es im Allgemeinen eine erhöhte Reaktivität auf Selbstantigene und eine erhöhte Expression von proinflammatorischen Zytokinen, die zum Abbau der Toleranz und zu Entzündungen beitragen [87].

Während SIRT1 für die DC-Differenzierung und -Reifung entbehrlich ist, ist DC-SIRT1 von großer Bedeutung für die Aufrechterhaltung des Gleichgewichts von Th-vermittelten Immunantworten (Abbildungen 2 und 5). Tatsächlich erhöht sich die SIRT1-Expression in DCs nach Stimulation des Toll-like-Rezeptors (TLR) bei Menschen und Mäusen, und seine Deletion bei Mäusen führt zu einer veränderten T-Zell-Polarisation [80,81]. Mehrere Forschungsgruppen haben jedoch über gegensätzliche Rollen für SIRT1 in diesem Zusammenhang berichtet Zelltyp (Abbildung 5C). Yang und Kollegen fanden heraus, dass DC SIRT1 die Produktion von Th17-Zellen steuert, einer Untergruppe von T-Zellen mit entzündlichen Eigenschaften, indem es die Produktion von IL-27, einem entzündungshemmenden Zytokin, das die Th17-Differenzierung unterdrückt, hemmt . Tatsächlich haben Sirt10-CD110-Cre-Mäuse, bei denen SIRT1 in DCs spezifisch deletiert ist, einen geringeren Prozentsatz an Th17-Zellen. Auf molekularer Ebene interagiert und deacetyliert SIRT1 mit dem Interferon-Regulationsfaktor 1 (IRF1), einem Transkriptionsfaktor, der mit der IL-27-Expression zusammenhängt. IL-27 ist ein Protein-Heterodimer, das aus den Untereinheiten p28 und Epstein-Barr-induziertem Gen 3(EBI3) besteht. Die SIRT1--abhängige IRF1-Deacetylierung reduziert die IRF1-Bindung an den il-27-p28-Genpromotor, was zur Folge hat in seiner Stummschaltung, was zu einer reduzierten IL-27-Produktion und der Förderung der Th17-Differenzierung führt. Unter Verwendung eines ähnlichen Mausmodells der Sirt1-Deletion in DCs berichteten Liu und Kollegen, dass DC SIRT1 das Gleichgewicht der Produktion von Th1- und regulatorischen T (Treg)-Zellen nach DC-Stimulation diktiert, ohne dass die Th17-Linie verändert wird. Mäuse mit Sirt1/DCs haben höhere Prozentsätze an IFNyt-T-Zellen und IFNy-Sekretion und niedrigere Prozentsätze an FOXP3 plus T-Zellen und Spiegel von FOXP3-mRNA. In dieser Studie reguliert SIRT1 die Produktion von IL-12 und TGF{{40} }, zwei charakteristische Zytokine für die Thl- und Treg-Differenzierung, jeweils in Abhängigkeit vom Hypoxie-induzierbaren Faktor a (HIFla). In menschlichen DCs begrenzt SIRT1 auch die Produktion von IL-12p70 als Reaktion auf Zymosan, einen TLR2-Stimulus, der an der Immuntoleranz und der Herunterregulierung von Thl-Zytokinen beteiligt ist [82]. IL-12p70 ist ein Heterodimer der p35- und p40-Untereinheiten, die von den IL-12a- bzw. IL-12b-Genen kodiert werden. Mechanistisch veranlasst Zymosan die SIRT1-Rekrutierung zum IL-12a-Genpromotor, was zu einer Chromatinverdichtung am Nukleosom 1 und einer Histon-Deacetylierung führt, wodurch die IL-12p35-Expression eingeschränkt wird. Insgesamt weisen diese Studien darauf hin, dass SIRT1 ein wichtiger Regulator der Zytokinproduktion in DCs ist und wichtige Auswirkungen auf die nachfolgende Generierung von T-Zell-Untergruppen hat.

Bei Menschen und Mäusen ist SIRT6 an der Differenzierung und Reifung dendritischer Zellen beteiligt (Abbildung 5D)[48]. Im Vergleich zu WT-Kontrollen haben Sirt6/Mäuse weniger cDC-Vorläufer in ihrem Knochenmark. Darüber hinaus werden die In-vitro-Differenzierung und Reifung von Maus-DCs aus BM-Zellen in Abwesenheit von SIRT6 beeinträchtigt. Auffallendere Ergebnisse wurden in einem menschlichen Modell der cDC-Generation erhalten, in dem die SIRT6-Hemmung mit dem S6-Inhibitor (Tabelle 1) die Differenzierung von Monozyten zu DCs stark beeinträchtigt. Aus phänotypischer Sicht sind DCs, die von Sirt6//BM der Maus stammen, weniger reif, gemessen an der verringerten Expression von CD86, CD80 und MHCII, einer erhöhten endozytischen Kapazität und einer verringerten Fähigkeit, die Lymphozytenproliferation zu stimulieren. Wichtig ist, dass das TLR-Engagement mit LPS in Sirt6/BM-abgeleiteten DCs zu erhöhten Prozentsätzen von TNF-o- und IL-6--produzierenden Zellen führt, was impliziert, dass SIRT6 die Zytokinproduktion in diesen Zellen fein abstimmt. Insgesamt unterstreicht diese Studie die wichtige Rolle von SIRT6 in DCs und legt nahe, dass ein Mangel an SIRT6 in gealterten DC teilweise für die schwachen Immunantworten und Entzündungen verantwortlich sein könnte. 8.Adaptive Immunität

Während das angeborene Immunsystem repetitive Motive mit geringer Spezifität erkennt, die in einer Vielzahl von Krankheitserregern und geschädigten Wirtszellen vorhanden sind, zeichnet sich das adaptive Immunsystem durch seinen hohen Grad an Antigenspezifität aus. B- und T-Lymphozyten, die beiden zellulären Mitglieder der adaptiven Immunität, werden im Knochenmark erzeugt (Abbildung 2), obwohl T-Zell-Vorläufer anschließend in den Thymus wandern, um ihre Reifung abzuschließen. Reife B- und T-Zellen zirkulieren im Blutkreislauf und im Lymphsystem, und beide exprimieren B-Zell-Rezeptoren (BCRs) oder T-Zell-Rezeptoren (TCRs) in ihren Membranen, die angehoben werden, um fast alle exogenen oder bösartigen Antigene zu erkennen, während sie Selbstantigene tolerieren. Die klonale Diversität der Antigenspezifität ist somit der Eckpfeiler des adaptiven Immunsystems. Bei Erkennung von Infektionserregern werden B- und T-Zellen aktiviert und differenzieren sich zu Effektorzellen oder langlebigen Gedächtniszellen. Effektor-Lymphozyten verstärken entweder die angeborene Immunantwort, indem sie spezifisch auf Krankheitserreger abzielen oder durch Zytokinsekretion, oder induzieren den Tod infizierter und bösartiger Wirtszellen oder beenden die Immunantwort, sobald die Herausforderung beseitigt wurde. Im Zusammenhang mit der Immunseneszenz wird die klonale Diversität von B- und T-Zellen beeinträchtigt, und es wird eine erhebliche Verringerung der Fähigkeit beobachtet, auf Impfstoffe und neue Krankheitserreger zu reagieren. 9.T-Zellen

T-Lymphozyten werden in Helfer-CD4t-T- und zytotoxische CD8t-T-Zellen unterteilt und durch TCR-spezifische Antigene in einem Prozess aktiviert, der Zell-zu-Zell-Kontakte beinhaltet. Zytotoxische CD8t-T-Zellen erkennen maligne oder infizierte Zellen und zielen auf sie durch verschiedene Mechanismen, einschließlich der Produktion von Granzymen und Perforinen, zwei wichtigen pro-apoptotischen Faktoren, den Zelltod ab. Helfer-CD4-plus-T-Zellen haben immunmodulatorische Funktionen und werden weiter in unzählige Untergruppen unterteilt, einschließlich Th1, Th2, Th9, Th17 und Treg, von denen jede eine charakteristische Gruppe von Immunzellzielen und Zytokinexpressionsmustern hat (Abbildung 2)[88, 89].

Obwohl angenommen wird, dass ein gewisses Maß an naiver T-Zellproduktion bis ins hohe Alter aufrechterhalten wird, wird akzeptiert, dass der Haupt-Tr-Zellpool früh im Leben gebildet wird. Während der altersbedingten Thymusatrophie findet eine fortschreitende Reduktion der Thymuszellularität und ein deutlicher Verlust der Gewebearchitektur statt. Damit einher geht eine exponentielle Abnahme der Thymopoese mit einer Halbwertszeit von 16 Jahren beim Menschen [9]. Der Rückgang der Produktion neuer T-Zellen mit zunehmendem Alter hat Folgen für den bereits vorhandenen naiven T-Zell-Pool und für das übrige Immunsystem.

Einerseits werden gealterte naive T-Zellen in Abwesenheit einer wesentlichen T-Zell-Produktion für die Aufrechterhaltung des Kompartiments verantwortlich, wodurch sie in einen stammähnlichen Zustand übergehen [91]. Andererseits führt die kontinuierliche Exposition gegenüber neuen Pathogenen und das Auftreten von Autoimmunerkrankungen und chronischen Infektionen zu einem vergrößerten Pool klonal expandierter Gedächtnis-T-Zellen auf Kosten des peripheren naiven T-Zell-Pools. Dies schränkt letztendlich die TCR-Vielfalt ein, dämpft die Fähigkeit des adaptiven Immunsystems, sich neuen und bereits bestehenden Herausforderungen zu stellen, und ist ein Kennzeichen der Immunseneszenz [3,92]. Die T-Zellalterung wird von einer Reihe von T-Zell-intrinsischen Defekten begleitet, zu denen T-Zell-Erschöpfung, umfangreiche genetische und epigenetische Veränderungen, beeinträchtigte TCR-Signalübertragung und Verlust der Proteostase und der mitochondrialen Homöostase gehören [92].Cistanche Dschingis KhanSirtuine tragen auf mehreren Ebenen zur T-Zell-Biologie (Abbildung 6) und zur Erhaltung der Gesundheitsspanne im T-Zell-Kompartiment bei: SIRT1 spielt eine komplexe Rolle bei der Regulierung von TCR-vermittelten T-Zell-Antworten, Seneszenz und Helfer-T-Zell-Polarisation; Der Sirt6-Knockout in T-Zellen führt bei Mäusen zu einer systemischen Entzündung, und ein hohes Maß an SIRT7-Expression bei Brustkrebs ist mit einer Erschöpfung der T-Zellen verbunden. Die proportionale Aktivierung von T-Zellen während der Immunantwort hängt streng von einer Schwelle in der TCR-Signalgebung ab, die bestimmt, ob stimulierte T-Zellen eine effektive Immunantwort aufbauen oder ob sie anergisch werden. Diese Schwelle ist entscheidend, um eine Autoimmunität auszuschließen, und kann während des Alterns fehlreguliert werden [93,94]. Die TCR-Signalübertragung wird sorgfältig durch co-stimulatorische oder Co-Repressor-Rezeptoren an der Plasmamembran und durch intrazelluläre Module kontrolliert, die die Intensität der TCR-Signalübertragung feinabstimmen. SIRT1 hat sich als wichtiger Faktor für die Anpassung von T-Zell-Antworten herausgestellt, indem es die Beendigung der TCR-Signalübertragung reguliert (Abbildung 6A und Tabelle 1). In Abwesenheit von SIRT1 ist die T-Zell-Aktivierung mit Anti-CD3-Antikörpern unabhängig von der Co-Stimulation von CD28 erlaubt. Bei Mäusen proliferieren TCR-stimulierte Sirt1'T-Zellen überproportional, produzieren erhöhte Spiegel von IL-2 und können nicht in Anergie übergehen, was impliziert, dass SIRT1 die TCR-Signalgebung in vivo negativ reguliert [40,95]. Dies wiederum führt zu einem Toleranzverlust der Sirt1-/T-Zellen. Während naive und aktivierte T-Zellen ähnliche SIRT1-Expressionsniveaus aufweisen, ist das von anergischen T-Zellen signifikant höher. Mechanistisch beinhaltet die SIRT1--vermittelte Terminierung der TCR-Signalgebung den Transkriptionsfaktor AP-1, der transkriptionell aktiv sein muss, wenn T-Zell-Effektor-Antworten wirksam sein sollen [95]. Die Acetylierung des c-Jun-Mitglieds des AP-1-Heterodimers ist erforderlich, damit es aktiv ist, und SIRT1 reguliert dynamisch die c-Jun-Acetylierung während der TCR-Aktivierung [95-97] Daher wird bei TCR-Stimulation, wenn c -Jun-Acetylierungsspitzen, SIRT1 interagiert mit c-Jun, um dessen Acetylierungsniveaus zu reduzieren und dadurch die AP-1--vermittelte TCR-Reaktion auszulöschen. Eine Studie lieferte weitere Beweise dafür, dass SIRT1 als Feedback-Modulator der T-Zell-Aktivierung und -Anergie wirkt IL-2, das die Anergie in T-Zellen umkehren kann, unterdrückt die SIRTI-Expression, indem es die Bindung von FOXO3a an den Sirtl-Promotor verhindert. Dies stellt einen plausiblen Mechanismus zur Wiederherstellung der TCR-Empfindlichkeit dar [98].

(B) In B-Zellen führt ein SIRTI-Mangel zu verringerten MHC-II-Spiegeln, was zu einer beeinträchtigten Kreuzpräsentation mit CD4 * T-Zellen führt [104]. SIRT1 ist auch wichtig für die Klassenwechsel-Rekombination, da es die AID-Expression durch Deacetylierung von H3K9Ac und H3K14Ac am AID-Promotor unterdrückt [46]. Im Gegensatz dazu zeigen Sirt7-/Milz-B-Zellen eine fehlerhafte Class-Switching-Rekombination [18]. Verblasste Linien zeigen altersbedingten Funktionsverlust an, und Kommentare in Rot zeigen altersbedingte Veränderungen an. Abbildung erstellt mit BioRender.com. SIRT1-Mangel führt zu reduzierten MHC-Ⅱ-Spiegeln, was zu einer beeinträchtigten Kreuzpräsentation mit CD4 plus T-Zellen führt [104]. SIRT1 ist auch wichtig für die Klassenwechsel-Rekombination, da es die AID-Expression durch Deacetylierung von H3K9Ac und H3K14Ac am AID-Promotor unterdrückt[46]. Im Gegensatz dazu zeigen Sirt7-/Milz-B-Zellen eine fehlerhafte Class-Switching-Rekombination [18]. Verblasste Linien weisen auf altersbedingten Funktionsverlust hin, und Kommentare in Rot zeigen altersbedingte Veränderungen an. Abbildung erstellt mit BioRender.com.

In gealterten T-Zellen haben verschiedene widersprüchliche Studien sowohl erhöhte als auch verringerte SIRT1-Protein- und -mRNA-Spiegel berichtet, was auf die Existenz eines komplexen Signalnetzwerks hinweist, das die SIRT1-Aktivität in diesem Zusammenhang steuert (Abbildung 6A). Während der Differenzierung von CD8t-T-Zellen erhöht die IL-12-Stimulation die Histonacetylierung und den Transkriptionsfaktor Basic Leucin Zipper ATF-like Transcription Factor (BATF). BATF kooperiert mit c-Jun, um die Transkription des SIRTI-Gens zu unterdrücken, wodurch ein hohes Maß an Histonacetylierung am T-bet-Promotor sichergestellt wird, um eine erhöhte ATP-Produktion und T-Zell-Differenzierung in Effektorzellen voranzutreiben [99]. Das Niveau der BATF-Expression ist in alten CD4-plus-T-Zellen höher, und die Zugänglichkeit von BATF-Bindungsmotiven nimmt zu, wenn CD8-plus-T-Zellen altern [105]. Diese Beobachtungen deuten darauf hin, dass die Herunterregulierung von SIRT1 die T-Zell-Aktivierung mit der T-Zell-Alterung koppeln kann[106]. In Übereinstimmung mit diesem Modell entwickeln Sirt1/Mäuse eine spontane Autoimmunität, was darauf hindeutet, dass die Rolle von SIRT1 bei der Aufrechterhaltung der peripheren Toleranz wichtig sein könnte, um dieses Muster der T-Immunseneszenz zu verhindern [107]. Bei älteren Menschen ist die SIRT1-Expression in peripheren mononukleären Blutzellen signifikant reduziert, aber ob dies auf eine abweichende epigenetische Regulation des SIRT1-Locus zurückzuführen ist und ob dies einen signifikanten Einfluss auf die T-Zell-Reaktionsfähigkeit hat, ist nicht bekannt [108].

Während der T-Zellalterung wurde auch beschrieben, dass die Herunterregulierung der microRNA miR-18la in gealterten naiven und Gedächtnis-T-Zellen die SIRT1-Spiegel beeinflusst. miR-18la optimiert die T-Zell-Aktivierung, indem es die Expression von Proteinen reguliert, die die Intensität und das Ergebnis der TCR-Signalübertragung beeinflussen. In gealterten menschlichen T-Zellen verstärkt die miR-18la-Herunterregulierung die Expression mehrerer negativer Rückkopplungsregulatoren der TCR-Signalübertragung, einschließlich SIRT1, wodurch die Schwelle der T-Zell-Aktivierung erhöht und die T-Zell-Empfindlichkeit verringert wird [100]. Bemerkenswerterweise stellt die SIRT1-Hemmung oder -Stummschaltung in zyklisch gealterten menschlichen T-Zellen nicht nur das Fortschreiten des Zellzyklus wieder her, sondern reduziert auch ihren Replikationsstress [109]. Dies steht im Gegensatz zu Beobachtungen in primären Mausfibroblasten, bei denen das Fehlen von SIRT1 mit einer abnormalen DNA-Replikation assoziiert ist [110].

Insgesamt weisen diese Studien darauf hin, dass die SIRTI-Expression streng kalibriert ist, um angemessene T-Zell-Antworten zu gewährleisten, und dass die SIRT1-Deregulierung in gealterten T-Zellen entweder zu einer verstärkten T-Reaktion im Fall einer SIRT1-Herunterregulierung und zu einer schlechten T-Zell-Antwort im Fall einer SIRT1-Hochregulierung prädisponieren kann .

Die Akkumulation von terminal differenzierten CD8*CD28-T-Zellen ist ein weiteres Kennzeichen der Immunseneszenz, und SIRT1 wurde mit der Alterung dieser Zellen in Verbindung gebracht [1,112]. Ohne CD28-Kostimulation sind CD8*CD28-T-Zellen hochgradig zytotoxisch, exprimieren proinflammatorische Zytokine und erwerben Eigenschaften der replikativen Seneszenz [113]. Während des Alterns durchläuft SIRT1 einen Autophagie-vermittelten Abbau in mehreren murinen Organen, einschließlich Milz und Thymusdrüse. In gealterten CD8- plus CD28-Gedächtnis-T-Zellen wird SIRT1 auf Proteinebene herunterreguliert, wobei die SIRT1-Transkription unverändert bleibt, und die Hemmung des autophagischen Abbaus stellt die SIRT1-Häufigkeit wieder her [49]. Ähnliche Ergebnisse wurden von Jeng und Mitarbeitern erzielt, die beobachteten, dass menschliche CD8-Plus-Gedächtnis-T-Zellen und, noch wichtiger, terminal differenzierte CD8*CD28-T-Zellen dramatisch verringerte SIRT1-Proteinspiegel (aber nicht SIRT6 oder SIRT7) aufweisen, ohne dass sich dies verändert seine Genexpression. Mechanistisch verstärkt der Verlust von SIRT1 den proteasomalen Abbau seines Ziels FOXOl und erhöht dadurch die glykolytische Kapazität und die zytotoxischen Effektorfunktionen dieser Gedächtnis-T-Zellen (Abbildung 6A)[102]. Tatsächlich wurde kürzlich berichtet, dass FOXOl die Seneszenz verhindert und die Aktivierung und terminale Differenzierung in CD8-plus-T-Zellen negativ reguliert [114]. Daher könnte der SIRT1-Verlust während der letzten Stadien der Differenzierung von CD8 plus T-Zellen zur Entzündung beitragen, indem er die Akkumulation aktiver und hochgradig zytotoxischer CD8t-T-Zellen fördert. Im Gegensatz zu den entzündungshemmenden Rollen, die Sirtuinen im Allgemeinen zugeschrieben werden, trägt SIRT1 nachweislich zu einem allgemeinen entzündungsfördernden Phänotyp bei, indem es die Treg-Aktivität unterdrückt. Dies ist relevant, da sich aktivierte Tregs bei älteren Personen an der Peripherie ansammeln, wahrscheinlich aufgrund des altersbedingten entzündungsfördernden Kontexts [45,15,16]. FOXP3-Deacetylierung durch SIRT1 macht es anfälliger für proteasomalen Abbau, wodurch die unterdrückende Treg-Funktion in In-vitro-Suppressionsassays reduziert wird. Umgekehrt erhöht die Sirtuin-Hemmung mit NAM die Häufigkeit und Funktion von Treg-Zellen in vitro signifikant (Tabelle 1)[43,44]. Darüber hinaus erhöht die spezifische Deletion von Sirtl in FOXP3-Plus-Zellen die FCXP3-Spiegel und die Treg-Funktion in vivo, wodurch das Überleben bei Allotransplantat-Transplantaten verbessert wird [118]. Als weiterer Beweis dafür, dass SIRT1 entzündungsfördernde T-Zell-Phänotypen fördert, wurde festgestellt, dass SIRT1 an der Differenzierung von Th17-Zellen beteiligt ist. Dies sind CD4 plus T-Zellen, die eine wichtige Entzündungsfunktion bei Bakterien- und Pilzinfektionen haben und die mit mehreren entzündungsassoziierten Erkrankungen in Verbindung gebracht wurden. SIRT1 wird während der Th17-Differenzierung hochreguliert und deacetyliert den zentralen Th17-Transkriptionsfaktor RORyt, um seine Transkriptionsaktivität zu optimieren, also die SIRT1-Hemmung unterdrückt sowohl die Differenzierung als auch die Funktion von Th17 [101]. Umgekehrt reguliert 5SIRT1 die STAT3-Acetylierung, um seine zelluläre Verteilung zu bestimmen. Die SIRT1-Aktivierung mit verschiedenen Agonisten (Tabelle 1) reduziert die STAT3-Translokation zum Kern und beeinträchtigt wiederum die Transkription des STAT3-Ziels RORC (das für RORy kodiert), wodurch die Th17-Differenzierung blockiert wird [41]. SIRT1 reguliert dann die RORy-Spiegel negativ und erhöht gleichzeitig seine transkriptionelle Aktivität. Ob diese beiden gegensätzlichen Funktionen ausgeglichen werden müssen, um die Th17-Erzeugung zu kontrollieren, und ob dies kontextabhängig ist, bleibt unerforscht. Schließlich wurde auch beschrieben, dass SIRT1 die Differenzierung von CD4t-T-Zellen in Th9-Zellen über einen mechanistischen Angriffspunkt von Rapamycin (mTOR)-HIF1 --abhängigen Mechanismus negativ reguliert [103]. Obwohl die Rolle von SIRT1 in Effektor-Helfer-T-Zellen während des Alterns noch nicht untersucht wurde, legt die etablierte Bedeutung von SIRT1 bei Schicksalsentscheidungen während der Differenzierung von Helfer-T-Zellen nahe, dass die deregulierte Expression und Aktivität von SIRT 1- wahrscheinlich das Ungleichgewicht in CD4 plus T beeinflusst Zellsubpopulationen, die zu Beginn von Alterung und Krankheit beobachtet werden.

In einem Artikel, der die während der Immunseneszenz bei Ratten auftretenden Veränderungen der Genexpression untersuchte, wurde festgestellt, dass die SIRT2-Proteinspiegel in der Milz und, noch deutlicher, im Thymus alter Ratten signifikant erniedrigt waren. Dies stand im Gegensatz zu der Tatsache, dass alter Thymus auch reduzierte Spiegel des SIRT2-Ziels H4K16Ac aufwies [18]. Allgemeiner wurde H4K16Ac-Hypoacetylierung zuvor mit replikativer Seneszenz in Verbindung gebracht und in mehreren gealterten murinen Geweben als relativ schwach befunden. Die Autoren schlugen eine plausible Erklärung für die niedrigeren Spiegel von SIRT2 und H4K16Ac vor, wobei die schwächere Assoziation von MOF, der wichtigsten H4K16--Acetyltransferase, mit der Kernlamina für die Hypoacetylierung von H4K16 verantwortlich war [119].

Veränderungen der DNA-Methylierung und der Verlust stiller Heterochromatin-Regionen während des Alterns und insbesondere der Immunseneszenz sind die epigenetischen Störungen, die am häufigsten als mit fortschreitendem Alter auftretend erkannt werden. In diesem Zusammenhang ist bekannt, dass die Heterochromatin-Markierung H3K9me3 bei älteren Menschen schwächer ist. Obwohl seine altersabhängigen Veränderungen kontext- und artabhängig zu sein scheinen, werden niedrigere H3K9me3-Spiegel auch in der Milz alter Ratten beobachtet, die gleichzeitig eine Abnahme der Spiegel der H3K9-Methyltransferase SUV39H1 aufweisen [118]. Tatsächlich rekapituliert der doppelte Knockout von Sua39hl und Suv39h2 viele Defekte der Immunseneszenz bei Mäusen, einschließlich Thymusinvolution, verringerter Lymphozytenproduktion, höherem Gedächtnis/naiven Zellverhältnis und mehr HSC-Priming in Richtung der myeloiden Linie. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass die Regulierung von H3K9me3 durch SUV39H1 Schicksalsentscheidungen in naiven CD8 plus T-Zellen bestimmt. In Abwesenheit von SUV39H1 sind CD8 plus T-Zellen nicht in der Lage, Gedächtnis-Transkriptionsprogramme zu unterdrücken und beeinträchtigen daher die Fähigkeit, Effektorfunktionen zu erwerben. Stattdessen entwickelt sich ein höherer Prozentsatz von CD8 plus T-Zellen zu Gedächtnis-T-Zellen, was zu einem anhaltenden Überleben und einem verbesserten Langzeitgedächtnis führt. Daher scheint das durch SUV39H1- vermittelte H3K9me3 wichtig zu sein, um Gedächtnisprogramme bei der Aktivierung in T-Zellen zum Schweigen zu bringen, was möglicherweise die während des Alterns beobachtete Abnahme des naiven Repertoires beeinflusst [120].

Von den vielen Rollen, die Sirtuine bei der Aufrechterhaltung von Heterochromatin in Nicht-Immunzellen spielen, ist SUV39Hl ein Schlüsselziel von SIRT6 und SIRT1, was darauf hindeutet, dass sie auch für die Regulierung von H3K9me3 in Immunzellen wichtig sein könnten. SIRT6 vermittelt die Monoubiquitinierung von SUV39H1, was dessen Bindung an Chromatin und damit seine H3K9-Methylierungsaktivität verhindert [68]. Umgekehrt reguliert SIRT1 direkt die SUV39H1-Funktion durch Deacetylierung. In Abwesenheit von SIRT1 ist die SUV39H1-Aktivität dramatisch beeinträchtigt, was zu einem Verlust von H3K9Ac- und Heterochomatin-Protein-1 (HPlo)-Foci und damit zu einer Heterochromatin-Destabilisierung führt [11].

Schließlich ist SIRT6 auch an Immunseneszenz und Entzündungen beteiligt, da es Entzündungsreaktionen von T-Zellen reguliert. Bahnbrechende Studien zur Rolle von SIRT6 beim Altern zeigten, dass Sirt6/Mäuse einen schweren progeroiden Phänotyp mit ausgeprägter Lymphopenie aufwiesen und innerhalb des ersten Lebensmonats starben. Sirt6/Lymphozyten entwickelten sich jedoch normalerweise in kompetitiven Transplantationsassays, was auf einen zellextrinsischen Phänotyp hinweist [25]. Eine nachfolgende Studie berichtete von einer massiven Entzündung mehrerer Organe bei Sirt6/Mäusen, am deutlichsten in ihren Lebern. Die histologische Analyse zeigte eine starke Infiltration von CD3 plus T-Zellen und in geringerem Ausmaß von F4/80 plus Makrophagen [121]. In dieser Studie rekapitulierte die gezielte Deletion von Sirt6 in T-Zellen oder in der myeloiden Linie, aber nicht in Hepatozyten, den entzündlichen und fibrotischen Phänotyp in der Leber, was darauf hindeutet, dass SIRT6 Entzündungen auf immunzellautonome Weise reguliert. Obwohl SIRT7 nicht explizit im Zusammenhang mit der Immunseneszenz untersucht wurde, berichteten Huo und Mitarbeiter, dass ein hohes Maß an SIRT7-Expression in Brustkrebszellen mit einer schlechten Prognose, T-Zell-Erschöpfung und Infiltration des proinflammatorischen M1--Typs korreliert Makrophagen[122], was darauf hindeutet, dass die SIRT7-Aktivität zu Entzündungen beitragen und die T-Zell-Homöostase während des Alterns beeinträchtigen kann.

Dieser Artikel ist ein Auszug aus Genes 2021, 12, 1856. https://doi.org/10.3390/genes12121856 https://www.mdpi.com/journal/genes