Onkolytische Immunvirotherapie für hochgradige Gliome: Eine neuartige und sich weiterentwickelnde Therapieoption

Das Glioblastom ist einer der am schwierigsten zu behandelnden Tumortypen und weist mit den verfügbaren Therapien (Operation, Strahlentherapie und Chemotherapie) eine hohe Morbidität und Mortalität auf. Immuntherapeutika wie onkolytische Viren (OVs), Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICIs), T-Zellen mit chimären Antigenrezeptoren (CAR) und natürliche Killerzellen (NK) werden mittlerweile in großem Umfang als experimentelle Therapien bei der Behandlung von Glioblastomen eingesetzt.

Das Glioblastom ist ein häufiger Hirntumor, der das Leben der Patienten häufig beeinträchtigt, insbesondere wenn er auftritt und eine Reihe neurologischer Symptome verursacht. Daher müssen wir bei der Behandlung von Glioblastomen verschiedene Faktoren berücksichtigen, darunter die Immunität.

Unter Immunität versteht man den Abwehrmechanismus des Körpers, der dem Eindringen pathologischer Faktoren wie Viren, Bakterien und Tumoren widerstehen kann. Bei Glioblastom-Patienten kann eine schwache körpereigene Immunität den Behandlungseffekt und die Genesungsgeschwindigkeit beeinträchtigen. Daher müssen wir die Immunität der Patienten auf verschiedene Weise verbessern, damit sie die Krankheit besser überwinden können.

Zunächst einmal sind eine vernünftige Ernährung und eine ausgewogene Ernährung für die Verbesserung der Immunität sehr wichtig. Patienten sollten Lebensmittel mit höherem Proteingehalt wie Fisch, Fleisch, Milchprodukte usw. wählen und mehr Obst und Gemüse essen, um eine ausreichende Versorgung des Körpers mit Vitaminen und Mineralstoffen sicherzustellen.

Zweitens können ausreichend Ruhe und angemessene körperliche Aktivität ebenfalls zur Stärkung der Immunität beitragen. Patienten können an leichten Übungen wie Gehen, Yoga, Tai Chi usw. teilnehmen, um körperliche Müdigkeit zu lindern und ihre Immunität zu stärken.

Schließlich spielt eine gute Stimmung auch eine wichtige Rolle bei der Verbesserung der Immunität. Patienten sollten versuchen, Ängste und Anspannung abzubauen, eine gute Stimmung zu bewahren und sich auf natürliche Weise zu entspannen, um körperlichen Stress zu reduzieren und das Immunsystem zu stärken.

Kurz gesagt, das Glioblastom ist eine allgegenwärtige Krankheit und Patienten müssen ihre Immunität auf verschiedene Weise verbessern, um die Krankheit wirksamer bekämpfen zu können. Wir sollten positiv sein und den Patienten in jeder Hinsicht Hilfe und Unterstützung bieten, damit sie mit dem Licht des Lebens erstrahlen können. Es ist ersichtlich, dass wir unsere Immunität verbessern müssen. Cistanche kann die Immunität erheblich verbessern, da Fleisch reich an einer Vielzahl antioxidativer Substanzen wie Vitamin C, Carotinoiden usw. ist. Diese Inhaltsstoffe können freie Radikale abfangen und oxidativen Stress reduzieren, wodurch die Widerstandskraft des Immunsystems verbessert wird.

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Die onkolytische Virotherapie ist eine neue Form der Krebstherapie, bei der natürliche Wirkstoffe eingesetzt werden, um Gliomzellen anzugreifen und zu zerstören. Mehrere onkolytische Viren haben die Fähigkeit gezeigt, Gliomzellen zu infizieren und zu lysieren, indem sie Apoptose induzieren oder eine Antitumor-Immunantwort auslösen. In dieser Kurzübersicht diskutieren wir die Rolle der OV-Therapie (OVT) bei malignen Gliomen und konzentrieren uns in den folgenden Abschnitten auf laufende und abgeschlossene klinische Studien sowie die daraus resultierenden Herausforderungen und Perspektiven.

SCHLÜSSELWÖRTER:

Immunvirotherapie, onkolytisches Virus, hochgradig, Gliome, Antitumorimmunität.

Einführung

Das Glioblastom (GBM) ist der häufigste primäre Hirntumor bei Erwachsenen und zeichnet sich durch aggressives Verhalten, allgegenwärtiges Fortschreiten und tödliche Folgen bei den meisten Patienten aus, trotz aggressiver Behandlungsstrategien, einschließlich Operation, Strahlentherapie und Chemotherapie (1).

In den letzten Jahren haben sich ausgefeilte, personalisierte und zielgerichtete immuntherapeutische Ansätze als neue Therapeutika im Rüstzeug gegen Glioblastome herauskristallisiert. Dies ist auf die allmähliche Erosion der kanonischen Annahme zurückzuführen, dass das Gehirn ein immunprivilegiertes Organ ist (2). Zu den weit verbreiteten Immuntherapie-Behandlungen gehören monoklonale Antikörper, Checkpoint-Blockade-Inhibitoren, Krebsimpfstoffe, adoptiver Zelltransfer, Impfstoffe gegen dendritische Zellen und CAR-T-Zellen. Allerdings weisen Gliome typischerweise immunologisch kalte Signaturen auf, da nur begrenzte Immunzellen zur Verfügung stehen, die für einen Immunangriff auf den Tumor benötigt werden (3). Folglich führten die anfänglichen ermutigenden Daten in randomisierten Studien nicht zu Überlebensvorteilen (4) und dämpften den anfänglichen Optimismus deutlich. Diese Rückschläge treiben die Entwicklung neuer immuntherapeutischer Ansätze voran, die das richtige Gleichgewicht zwischen Wirksamkeit und Toxizität finden. Die onkolytische Virotherapie (OVT) ist ein spannender neuer Ansatz in der personalisierten Gliomtherapie.

Onkolytische Viren

Onkolytische Viren sind im Labor gezüchtete, abgeschwächte Viren, die die Fähigkeit aufweisen, Tumorzellen anzugreifen und auszurotten und gleichzeitig natürliche Wachstumsprozesse nachzuahmen. Ein künstlich abgeschwächtes replikationskompetentes Virus wurde durch die Kombination moderner Strategien, einschließlich molekularer, zellulärer und Klontechnik, mit einem besseren Verständnis der genetischen Ausstattung von Viren möglich (5).

Durch kontinuierliche Verbesserungen der Wirksamkeits- und Sicherheitsprofile können Viren zur Behandlung von Krebs eingesetzt werden. Diese speziell hergestellten Viren sind so konzipiert, dass sie nicht pathogen sind und über Rezeptoren in die Wirtsumgebung gelangen und gezielt Krebszellen angreifen können. Nach dem Eintritt werden krebsbekämpfende Immunantworten und die Tumorlyse aktiviert (Abbildung 1). Diese Viren können Warnsignale aussenden, die das körpereigene Immunsystem dazu veranlassen, Antitumorreaktionen einzuleiten. Der Ex-vivo-Charakter der Immunmodulation gepaart mit der Verfügbarkeit geeigneter Vektoren mit Neurotropismus machen Gliome zu einer attraktiven Option für OVT. Darüber hinaus bietet OVT zusätzliche Vorteile gegenüber aktuellen Gliomtherapien, einschließlich der Fähigkeit zur direkten Invasion neuronaler Zellen, der Apoptose-unabhängigen Zelllyse, der Aktivierung und der Rekrutierung von Immunzellen im Gehirn. In den folgenden Abschnitten werden kurz verschiedene Aspekte der OVT sowie aktuelle und zukünftige Perspektiven in dieser Hinsicht erörtert.

Onkolytische Viren zur gezielten Anti-Gliom-Therapie

Replikationskompetente Viren werden derzeit in der Anti-Gliom-Therapie eingesetzt. Replikationskompetente Viren üben ihre therapeutische Wirkung durch direkte Wirkung durch Lyse von Tumorzellen oder durch indirekte Wirkung durch Modulation von Gliom-bezogenen apoptotischen Signalwegen aus (6). Darüber hinaus werden replikationskompetente Viren gentechnisch so verändert, dass sie sich bedingt nur in der Tumorzelle replizieren und vermehren, ohne dass es zu einer produktiven Infektion normaler Zellen kommt (Abbildung 1A). Darüber hinaus weisen die replikationskompetenten OVs eine hohe Transduktionseffizienz auf (7).

Die hervorstechenden Eigenschaften des onkolytischen Virus machen sie zu einem attraktiven Kandidaten für die Anti-Gliom-Immuntherapie

Onkolytische Viren (OVs) weisen bestimmte inhärente Merkmale auf, die sie zu attraktiven Optionen für die De-novo-Immuntherapie bei GBM machen. Zu diesen Merkmalen gehören:

1. Nicht pathogener Charakter mit einem günstigen Sicherheitsprofil als genetischer Veränderungsvektor.

2. Weitreichende Infektiosität von Tumorzellen.

3. Gute Patientenverträglichkeit mit hoher Fähigkeit zur intratumoralen Replikation.

4. Breite Anwendbarkeit bei mehreren Tumorarten.

5. Synergistische und kumulative Effekte mit konventionellen und anderen immuntherapeutischen Ansätzen.

5. Einfache Modifikation zur therapeutischen Verbesserung.

6. Günstige Veränderung der Tumormikroumgebung (TME).

7. Gleichzeitige Behandlung mehrerer Tumorherde als lokale und systemische Therapie.

Synthese und Augmentation von OVs

Natürlich vorkommende Viren verfügen als Erbmaterial über DNA oder RNA mit Einzel- oder Doppelsträngen. Die Größe des genomischen Materials reicht von 2 bis 300 kbps und weist positive oder negative Sense-Stränge auf. Dies ermöglicht es ihm, die Transgene von anderen Spezies wie Mikroorganismen, Menschen oder Mäusen usw. zu halten oder zu integrieren. Die Größe des Transgens variiert stark zwischen 100 Basenpaaren und mehreren Kilobasenpaaren, um zusätzliche attraktive Eigenschaften zu verleihen und ihre Anwendbarkeit im Bereich der Onkologie zu verbessern.

Onkolytische Viren werden hauptsächlich gentechnisch verändert, modifiziert und umprogrammiert, um den tumorspezifischen Tropismus zu verbessern und die Immunevasion und die Antitumorwirksamkeit zu steigern, wobei das Ziel darin besteht, infizierte und nichtinfizierte Tumorzellen anzugreifen, ohne der normalen Population unbeteiligter Zellen Schaden zuzufügen (8 ).

Antikrebsmechanismus von OVs

Der Antikrebsmechanismus des OV umfasst sowohl direkte Onkolyse als auch indirekte Onkolyse (Abbildungen 1B, C). Durch direkte Onkolyse vermehren sich onkolytische Viren selektiv in Krebszellen und verursachen Entzündungen und sogar den Tod von Krebszellen, was aufgrund der krebsassoziierten Antigenexposition zu Immunreaktionen des Wirts führt (9) (10). Der indirekte antineoplastische Mechanismus kann durch Bystander-Effekte induziert werden, die zur Zerstörung von Blutgefäßen führen, oder durch Immunmodulation innerhalb des Tumors (Abbildung 2) (11).

Direkte Wirkung durch Lyse von Gliomzellen

Für die Virusreplikation in neoplastischen Zellen sind eine geeignete Umgebung oder besondere Bedingungen erforderlich. Sobald sich die Viren in die Gliomzelle integrieren, entziehen sie der Tumorzelle ihre Wachstumsnährstoffe, indem sie die Proteinfabrik der Tumorzelle kapern. Danach werden die normalen physiologischen Prozesse der Tumorzelle zerstört. Infizierte neoplastische Zellen sind durch dysfunktionale Typ-I-IFN-Signalelemente und geringe Mengen an Proteinkinasen R (PKR) gekennzeichnet. Unter diesen Umständen repliziert sich das Virus am effizientesten in Tumorzellen. Bei der Tumorzelllyse werden verschiedene Moleküle freigesetzt, darunter lösliche Tumorantigene und gefährliche molekulare Faktoren. Diese Faktoren verstärken die tumorspezifische Immunität weiter, indem sie Immunzellen stimulieren (12).

Indirekte Wirkung: Modulation der OV-vermittelten Immunantwort des Wirts

Onkolytische Viren haben das Potenzial, immunologisch stille oder kalte Tumoren in heiße Tumoren umzuwandeln und so die Empfindlichkeit von Behandlungsstrategien zu erhöhen (13). Dies kann durch funktionelle Aktivierung des Lysezyklus des onkolytischen Virus erreicht werden, der den Zerfall der extrazellulären Matrix, die Störung der Tumormikroumgebung und die Freisetzung tumorassoziierter Antigene (TAAs) beinhaltet, gefolgt von der Aktivierung des angeborenen und adaptiven Immunsystems Immunreaktionen (Abbildung 2). Die Aktivierung pathogenassoziierter molekularer Mustersensoren und Toll-like-Rezeptoren ruft als primäre Reaktion angeborene Immunzellen hervor, darunter natürliche Killerzellen (NK), Granulozyten, Neutrophile und Antigen-präsentierende Zellen (APCs). Das adaptive Immunsystem wird auch durch mit TAAs geprimte dendritische Zellen ausgelöst. Darüber hinaus wird die Infiltration von T-Zellen in den Tumor durch die Freisetzung tumorspezifischer Antigene erleichtert (14, 15). Die durch OVs induzierte Nekrose kann auch zur Freisetzung von schadensassoziierten molekularen Mustern (DAMPs) führen, die dendritische Zellen und erworbene Immunantworten stimulieren (16).

Onkolytische Viren manipulieren die immunsuppressive Mikroumgebung des Tumors, bewirken die Zerstörung von Tumorzellen, helfen bei der tumorassoziierten Antigenpräsentation gegenüber dendritischen Zellen sowie beim Transport und Überleben von Effektor-T-Zellen an der Tumorstelle und lösen dadurch die De-novo-Antitumorreaktion von aus T-Zellen und stimulieren das angeborene und adaptive Immunsystem erneut (17). Das OV nutzt verschiedene Strategien, um die immunsuppressive Umgebung zu zerstören, indem es mit immunmodulierenden Genen ausgerüstet wird, einschließlich Genen, die Inhibitoren von Immun-Checkpoints, Tumorantigenen und Zielen für chimäre Antigenrezeptor-T-Zellen kodieren, um die allgemeine Immunantwort, insbesondere bei immunologisch bedingten, weiter zu verbessern. „kalte“ Tumoren. OVs können so konstruiert werden, dass sie modulatorische Moleküle exprimieren, die auf die Struktur der Tumormikroumgebung abzielen, um Tumorzellen zu zerstören und die Unterstützung des Tumorwachstums zu beeinträchtigen.

Augmentation durch Transgen-Expression

1. Die Expression immunmodulatorischer Transgene wie IL-2 erhöht die Antitumorwirksamkeit und das Überleben (18). Darüber hinaus besitzt IL-12 auch eine krebshemmende Wirkung und hemmt die Tumorangiogenese. Zytokine, die für onkolytische Viren kodieren, werden für ihre lokale Produktion entwickelt, diese virusexprimierenden Zytokine sind jedoch als Monotherapie nicht wirksam. Darüber hinaus wurde in Mausmodellen eine duale Kombination von OHSV G47D, das murines IL-12 (G47D-mIL12) exprimiert, zusammen mit den Antikörpern gegen Immun-Checkpoints (CTLA-4, PD-1, PD-L1 ), zeigte Überlebensvorteile bei Mäusen. Allerdings heilte die Dreifachkombination von G47D-mIL12 Anti-CTLA-4 und Anti-PD-1 die meisten Mäuse in zwei Gliommodellen. Daher ist ein kombinatorischer Ansatz unter Verwendung von OVs, die für Zytokine kodieren, und einer Immuntherapie einschließlich Immun-Checkpoint-Inhibitoren erforderlich, um die Antitumorwirksamkeit zu verbessern (19–21).

2. Die Expression zytolytischer und immunmodulatorischer Transgene. Die Einführung von IL-15 wird durchgeführt, um die Lyse von Tumorzellen zu vermitteln, die Tumorgröße weiter zu verringern und angeborene und adaptive Effektor-Immunantworten zu induzieren (22).

3. Die Expression der Immunstimulanzien OX40 und Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor (GM-CSF) wird verwendet, um die Immunantwort gegen den Tumor zu verstärken (23–25).

Indirekte Wirkung: Zielt auf das Tumorgefäßsystem bei Glioblastomen

OVs können auch Tumorblutgefäße zerstören, wodurch die Blutversorgung des Tumors verringert oder sogar unterbrochen wird, was zu Tumorhypoxie und Nährstoffmangel führt (26, 27). Die direkte Interaktion von OV mit Tumorblutgefäßen, hauptsächlich Neovaskulaturen, führt zu massivem Zelltod. Die daraus resultierende Abtötung innerhalb des Tumors ist durch eine irreparable Schädigung des Tumorgefäßsystems gekennzeichnet, die durch die Einleitung einer Fibrinakkumulation und Mikrothromben in den Blutgefäßen verursacht wird, die durch Neutrophile ausgelöst werden. Der ausgedehnte Zelltod, der durch die Bildung von Blutgerinnseln verursacht wird, beschränkt sich auf die Tumorbetten. Eine Studie zeigte die Rolle der intravaskulären Gerinnselbildung bei der Auslösung einer robusten Antitumorwirksamkeit durch die Apoptose von Tumorzellen und eine verringerte Zellproliferationsrate (28).

OVs regen Chemokine an, die durch Interferon induziert werden, die wiederum Endothelzellen aktivieren und es Immunzellen ermöglichen, in die Blut-Hirn-Schranke einzudringen (29). Der Synergismus mehrerer Antitumorpfade legt nahe, dass OVs effektiv an der Anti-Gliom-Aktivität beteiligt sein und einen Bestandteil intensiver kombinatorischer Anti-Gliom-Strategien bilden können.

Onkolytische Viren vermittelten klinische Studien zur Behandlung hochgradiger Gliome

Onkolytische Viren wurden zur Behandlung solider Tumoren, vor allem Glioblastomen, eingesetzt, mit ersten ermutigenden Ergebnissen. Zu den wichtigsten Virenklassen, die zur GBM-Behandlung eingesetzt werden, gehören Adenoviren, Herpes-simplex-Viren (HSV) und Polioviren. Für Adenovirus, HSV und Poliovirus werden zahlreiche abgeschlossene und laufende onkolytische Virustherapiestudien erwähnt (Tabelle 1). OV wird sowohl als Monotherapie als auch als kombinatorischer Ansatz mit anderen Therapien eingesetzt, um die Wirksamkeit und Antitumoraktivität weiter zu verbessern. Hier diskutieren wir kurz einige der interessanten Merkmale, den klinischen Status und die Ergebnisse einiger OVs für Glioblastome (Tabelle 2).

Erste ermutigende Ergebnisse der onkolytischen Virotherapie

DNX-2401

Die US-amerikanische Food and Drug Administration hat die Entwicklung eines Adenovirus namens DNX-2401 (D-24-RGD oder Tasadenoturev) für Patienten mit malignem Gliom beschleunigt, da bei rezidivierten oder progressiven Gliomen nur wenige praktikable Behandlungsmöglichkeiten zur Verfügung stehen Krankheit. Das Virus weist eine Deletion von 24 Basenpaaren in einem entscheidenden Gen E1A und eine Insertion des Arg-Gly-Asp (RGD)-Motivs in ein virales Kapsidprotein auf, wodurch die Spezifität des Tumorzell-Targetings und die Affinität für aV-Integrin erhöht werden. DNX-2401 zeigte einen virusvermittelten Mechanismus der Tumorzellnekrose (48).

A phase I, dose-escalation clinical trial was the first to demonstrate the direct oncolysis by adenovirus in brain tumors. Post-treatment, 20% of patients survived more than 3 years and three had a dramatic response with >95-prozentige Reduzierung der Tumorgröße mit Langzeitüberleben nach Behandlung mit DNX2401 (49). Auch in Kombination mit ICIs wurden ermutigende erste Ergebnisse erzielt (50). Ermutigende Ergebnisse wurden auch in Kombination mit Strahlentherapie (RT) beim diffusen intrinsischen pontinen Gliom (DIPG) bei Kindern erzielt, mit einer mittleren Überlebenszeit von 17,8 Monaten, allerdings mit einer erheblichen Toxizitätsbelastung, die gemildert werden muss.

Zu den am häufigsten beobachteten unerwünschten Ereignissen gehörten eine neurologische Verschlechterung, Kopfschmerzen und Erbrechen bei jeweils 9 Patienten, Müdigkeit bei 8 Patienten und Fieber bei 6 Patienten. Die meisten beobachteten Ereignisse waren vom Schweregrad -1 (14/19 Ereignisse), 4/19 Ereignisse hatten den Schweregrad -2, während unerwünschte Ereignisse vom Schweregrad -3 nur bei einem Patienten beobachtet wurden . In der Studie wurden keine Nebenwirkungen vom Grad -4 und 5 beobachtet (51). Mehrere laufende klinische Studien untersuchen seine Wirksamkeit in Kombinationstherapien, und die Forscher sind diesbezüglich sehr optimistisch.

PVSRIPO

Forscher der Duke University untersuchten den therapeutischen Wert von PVSRIPO, einem chimären abgeschwächten Lebendimpfstoff gegen Poliovirus Typ 1 (Sabin). PVSRIPO wurde 61 Patienten mit rezidivierenden supratentoriellen malignen Gliomen des Grades IV verabreicht und in der Phase-II-Studie wurde eine sichere Dosis von 5,0 x 107 TCID50 ermittelt. Intrakranielle Blutungen vom Grad -4 wurden als dosislimitierendes unerwünschtes Ereignis bei einer Dosisstufe (1010 TCID50) beobachtet. Um in Phase II die optimale Dosis zu erreichen, wurde die Dosis deeskaliert, um die lokoregionäre Entzündung des Tumors zu reduzieren. Ein PVSRIPO-bedingtes unerwünschtes Ereignis vom Grad 3 oder höher trat bei 19 Prozent der Patienten während der Dosiserweiterungsphase auf. Bei einer Nachbeobachtungszeit von 24 Monaten erreichten Patienten, die PVSRIPO erhielten, ein Gesamtüberleben (OS) von 21 Prozent (95 Prozent KI-11-33), das bis zu 36 Monate anhielt. Bei intratumoraler Infusion von PVSRIPO gab es keine Berichte über eine Virusausscheidung oder neuropathogene Veränderungen (52).

G207

G207, ein gentechnisch verändertes Herpes-Simplex-Virus (HSV) Typ 1, zeigte in Kombination mit niedrigen Dosen von RT ermutigende Reaktionen, eine erhöhte Infiltration von Immunzellen und eine günstige Toxizität bei rezidivierenden oder progressiven pädiatrischen hochgradigen Gliomen (PHGG). Für eine Phase-I-Studie mit G207 wurden zwölf Patienten im pädiatrischen und jugendlichen Alter (7 bis 18 Jahre) mit einem durch Biopsie nachgewiesenen rezidivierenden und progressiven supratentoriellen Hirntumor rekrutiert. Diese Phase-I-Studie umfasste vier Dosiskohorten. G207 (107 oder 108 Plaque-bildende Einheiten) wurde intrakraniell durch kontrollierte Infusion über einen Zeitraum von 6 Stunden verabreicht. Innerhalb von 24 Stunden nach der Verabreichung von G207 erhielten die Kohorten 3 und 4 eine Strahlentherapie (5 Gy) bis zum Bruttotumorvolumen. Die Ergebnisse der Studie zeigten, dass im Zusammenhang mit G207 keine dosislimitierenden Toxizitäten oder signifikanten unerwünschten Ereignisse auftraten. Zwanzig ungünstige Vorfälle der Güteklasse -1, die G207 zugeschrieben werden, wurden dokumentiert. Es wurden keine Anzeichen einer Virusausscheidung beobachtet. Elf Patienten zeigten radiologische, neuropathologische und klinische Reaktionen. Das mittlere OS betrug 12,2 Monate (95 Prozent KI-8-16,4 Monate) und 4 von 11 Patienten lebten länger als 18 Monate nach der G207-Therapie (53).

VERZÖGERUNG

DELYTACT (G47D; teserpaturev), eine Dreifachmutante und ein onkolytisches Virus der dritten Generation, mit Deletionen des a47-Gens und überlappendem US11-Promotor aus dem parentalen G207, einem onkolytischen HSV der zweiten Generation-1 mit Deletionen in beiden Kopien des g34.5-Gen und Inaktivierung des ICP6-Gens (54). Es war das erste onkolytische Virus der Welt, das für Patienten mit verbleibendem oder rezidivierendem Glioblastom zugelassen wurde. Präklinische Beweise zeigten, dass G47D über zwei verschiedene Mechanismen wirksam ist: eine direkte onkolytische Wirkung, eine sofortige Wirkung durch Virusvermehrung und eine verzögerte Wirkung, die eine Antitumorimmunität zeigt. Die ermutigenden präklinischen Ergebnisse führten die Forscher dazu, eine erste Studie am Menschen mit mehreren intratumoralen G47D-Infusionen (zweimal innerhalb von zwei Wochen) bei Patienten durchzuführen, bei denen ein rezidivierendes Glioblastom diagnostiziert wurde. Das Sicherheitsprofil wurde analysiert und G47D OV wurde als sicher erachtet. Anschließend wurde in einer separaten Phase-2-Studie dieses onkolytische HSV-1 19 erwachsenen Patienten mit persistierendem oder rezidivierendem supratentoriellem Glioblastom verabreicht. Delytact wurde nach Bestrahlung und Temozolomid-Behandlung bis zu sechs Zyklen lang intratumoral verabreicht. Die Ergebnisse der Phase--2-Studie zeigten ein ausgezeichnetes Ansprechen mit einer Gesamtüberlebenszeit von 1-Jahren bei 84 Prozent der Patienten und einer mittleren Gesamtüberlebenszeit von 20,2 Monaten nach Beginn der OVT (16,8–23,6) (55). Die Behandlung war auch mit einem günstigen Sicherheitsprofil verbunden (56).

Andere vielversprechende Agenten

ParvOryx

ParvOryx kann sich im Tumor ausbreiten, indem es die Blut-Hirn-Schranke passiert. Darüber hinaus aktiviert es dosisabhängig die Antikörperbildung, was zu T-Zell-Antworten führt. Das onkolytische H-1-Parvovirus (ParvOryx) wurde in einer dosissteigernden Phase-I/IIa-Studie an 18 Patienten mit rezidivierendem GBM untersucht. In Arm 1, einschließlich der Gruppen 1 und 3, wurde ParvOryx als erste Dosis für die Behandlung intratumoral injiziert. In Arm 2 mit Gruppe 2 erhielten die Patienten fünf intravenöse Dosen des Virus über einen Zeitraum von 1 bis 5 Tagen der Infusion. Patienten aus allen Gruppen wurden am 10. Tag einer Tumorresektion unterzogen, gefolgt von einer Virusinfusion um die Resektionshöhle. Die pharmakokinetische Analyse zeigte das Vorhandensein viraler Genome (Vg) und infektiöser Partikel im Blut in messbaren Konzentrationen. Während jeder postintravenösen Infusion wurde ein kontinuierlicher Anstieg der Vg-Werte im Blut beobachtet. 22 Stunden nach der Infusion sanken die Vg-Werte um zwei Größenordnungen. ParvOryx-Transkripte wurden in den resezierten Tumoren bei 4 von 6 Patienten, die intravenöses ParvOryx erhielten, nachgewiesen, was auf die Fähigkeit des Virus hindeutet, die Blut-Hirn-/Tumorschranke zu überwinden. Unabhängig vom Entbindungsweg wurde ein mittleres Überleben von 15,5 Monaten beobachtet. Darüber hinaus infiltrierten CD8-plus- und CD4-plus-T-Zellen erfolgreich Tumore, wie in Biopsieproben von 6 Patienten untersucht (57).

Toca 511

Vocimagene amiretrorepvec, ein Maus-Leukämievirus, exprimiert ein Hefe-Gen, das für Cytosin-Desaminase kodiert und ein Antimykotikum, 5-Fluorcytosin (5-FC), in 5-Fluorouracil, ein Antimetabolit-Medikament, umwandelt. Patienten mit HGG, die nach einer Standardtherapie erneut auftraten, wurden in dieser Phase-I-Studie mit aufsteigender Dosis von Toca 511 (NCT01470794) chirurgisch reseziert. Toca 511 wurde in die Wand der Resektionshöhle injiziert und anschließend wurden Toca FC-Zyklen oral eingenommen. Bei 21 Prozent der Patienten wurde ein dauerhaftes Ansprechen beobachtet, und die Patienten mit dauerhaftem Ansprechen zeigten eine robuste Überlebenszeit von 33,9 bis 52,2 Monaten nach der Toca-511-Infusion (58). Für multizentrische Phase-II/III-Studien, die in 58 Zentren durchgeführt wurden, wurden 403 Patienten zur Untersuchung der Wirksamkeit und 400 Patienten für Sicherheitsstudien rekrutiert. Toca 511 wurde intraoperativ in die Resektionshöhlenwand der Patienten injiziert, gefolgt von einer oralen Toca FC-Dosis für sechs Wochen nach der Operation. Der primäre Endpunkt der Studie, ein verbessertes OS, konnte nicht erreicht werden. Das OS betrug 11,1 Monate. Die Sicherheitsstudien zeigten jedoch sein Sicherheitsprofil. Es brachte keine zusätzlichen Überlebensvorteile gegenüber der Standardversorgung oder -behandlung (59).

Humanes karzinoembryonales Antigen des Masernvirus

Der Masernstamm Edmonston wurde entwickelt, um ein Reportertransgen zu exprimieren, das für das menschliche karzinoembryonale Antigen kodiert. In einer Phase, die ich an 23 Patienten untersuche, zeigte MV CEA, das a priori vor der En-Block-Tumorresektion oder in der Resektionshöhle intratumoral verabreicht wurde, ein mittleres OS von 11,4 bzw. 11,8 Monaten (60).

Hindernisse bei der klinischen Umsetzung der onkolytischen Virustherapie bei hochgradigen Gliomen

Die onkolytische Virustherapie bei Gliomen entwickelt sich weiter. Sowohl präklinische als auch klinische Phase-II-Studien zeigen eine signifikante Wirksamkeit und günstige Sicherheitsprofile. Trotz mehrerer klinischer Studien, die den Einsatz von OVs bei Gliomen untersuchen, gibt es immer noch besondere grundlegende Herausforderungen bei der Umsetzung der vielversprechenden Ergebnisse in frühen klinischen Studien. Zu diesen Herausforderungen gehören:

1. Modulation der OVs-vermittelten Immunantwort des Wirts und der lang anhaltenden Anti-Tumor-Reaktion.

2. Fehlen erkennbarer Merkmale der radiologischen Reaktion auf eine durch die OV-Therapie induzierte Pseudoprogression im Vergleich zur tatsächlichen Krankheitsprogression.

3. Suche nach geeigneten Markern für die therapeutische Wirksamkeit.

4. Überwindung bestehender Hindernisse bei der Entbindung von OVs durch minimalinvasive Verabreichung.

5. Physische Barrieren in und um die Mikroumgebung des Tumors behindern eine ineffektive Replikation des Virus im Tumor, was zu einer ineffizienten Abtötung von Tumorzellen führt. Transportproteine ​​und immunstimulierende Faktoren können Immunantworten hervorrufen (69).

Gut konzipierte klinische Studien, einschließlich einer synergistischen Kombination von OVT und Immuntherapie, werden den Weg für wirksame und spezifische Behandlungen von OV-Gliomen ebnen.

Abschluss

Es hat sich gezeigt, dass Viren vielfältige tumorabtötende Mechanismen besitzen. Sie erweisen sich nun als vielversprechende Wirkstoffe zur Modulation der Immunantwort innerhalb des Tumors, indem sie die Strategien umsetzen, Viren mit der Fähigkeit, die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden, und/oder durch direkte Tumorinjektion zur Verbesserung der Sicherheit und der tumorspezifischen Replikation zu nutzen Stärkung des Immunsystems durch den Einsatz verschiedener Gen-Editing-Strategien. Es sind auch Modifikationen erforderlich, um nicht nur die Nebenwirkungen und die behandlungsbedingte Toxizität zu reduzieren, sondern auch die Remissionsraten bei Gliompatienten zu verbessern.

Verschiedene präklinische und klinische Studien wurden konzipiert, in denen onkolytische Virustherapien als Monotherapie oder als Kombinationsansatz eingesetzt wurden, einschließlich Immun-Checkpoint-Inhibitoren oder adoptiver Zelltherapie oder Zytokinen. Diese kombinatorischen Strategien werden in verschiedenen klinischen Studien untersucht, um die Überlebensergebnisse bei hochgradigen Gliomen zu verbessern. Die potenzielle Anwendung von OVs entweder als Monotherapie oder als kombinatorische Therapie sollte in klinischen Studien eingehend auf ihre klinische Wirksamkeit und ihr Sicherheitsprofil bei hochgradigen Gliomen untersucht werden, um diese neuartige Behandlungsplattform in die routinemäßige klinische Praxis umzusetzen.

Autorenbeiträge

SA und AC – haben den Artikel konzipiert, geschrieben und überprüft. JG – leistete wesentliche Beiträge zur Konzeptualisierung, zum Schreiben und zur Redaktion des Artikels. SY und GC haben Beiträge zu Tabellen und Abbildungen geleistet. RP betreute, konzipierte und redigierte den Artikel. Alle Autoren haben zum Artikel beigetragen und die eingereichte Version genehmigt.

Interessenkonflikt

Die Autoren erklären, dass die Forschung in Abwesenheit jeglicher kommerzieller oder finanzieller Beziehungen durchgeführt wurde, die als potenzieller Interessenkonflikt ausgelegt werden könnten.

Anmerkung des Herausgebers

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