Optimierung der Wirksamkeit der COVID-{0}}-Impfung: Wird die Laborverantwortung eine Rolle spielen?

Schlüsselwörter: Coronavirus; COVID-19; Labormedizin; Impfstoff.

Die Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19) gilt heute als eines der tragischsten Ereignisse seit dem Ende des Zweiten Weltkriegs. Angesichts der bislang fast fünf Millionen Todesfälle weltweit und eines epidemiologischen Trends, der immer noch eine enorme Belastung für das Gesundheitswesen, die Gesellschaft und die Wirtschaft auf der ganzen Welt darstellt, ist eine flächendeckende Impfung von größter Bedeutung, um die Auswirkungen der schweren akuten Atemwegsinfektion Coronavirus 2 (SARS-CoV) zu mildern. {4}}) [1]. Ohne Impfung ist die Wahrscheinlichkeit, dass die Ausbreitung dieser lebensbedrohlichen Infektionskrankheit zurückgeht, sehr gering, fast gleich null, und dies macht weiterhin die Notwendigkeit kontinuierlicher restriktiver Maßnahmen wie soziale Distanzierung, Verbot von Massenversammlungen, Verwendung von Gesichtsmasken und die Durchführung wiederholter Diagnosetests erforderlich Und nicht zuletzt die Aufrechterhaltung des Risikos von Quarantäne, Lockdowns und Schließungen, die allesamt dazu beitragen werden, die Weltwirtschaft und das gesellschaftliche Leben weiter zu stören [2].

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Nach Angaben der Weltgesundheitsorganisation (WHO) gilt die Impfung als einfache, sichere und wirksame Möglichkeit, Menschen vor schädlichen Krankheiten zu schützen, insbesondere bevor sie mit dem Krankheitserreger in Berührung kommen. Die enorme Bedeutung der Impfung bei der Verhinderung von Morbidität und Mortalität durch Infektionskrankheiten wurde in einer umfassenden Analyse von Toor und Kollegen [3] hervorragend hervorgehoben, die zu dem Schluss kamen, dass die Impfung gegen die 10 häufigsten Infektionskrankheiten über 50 Millionen Menschenleben gerettet hat letzten zwei Jahrzehnten und wird es darüber hinaus ermöglichen, in den nächsten 10 Jahren noch viele weitere Millionen abzuwenden.

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Im Wesentlichen wirken alle Impfstoffe, indem sie die natürlichen Abwehrkräfte eines Organismus nutzen, um eine anhaltende Resistenz gegen bestimmte Infektionen zu entwickeln und letztendlich das Immunsystem zu stärken, das auf die Impfung reagiert, indem es (i) spezifische Antikörper produziert (d. h. humorale Immunität), (ii) Training von Immunzellen zur Bekämpfung des Krankheitserregers, infizierter Zellen oder zur Erzeugung von Immunmediatoren zur Verstärkung der immunologischen Reaktion (zelluläre Immunität) sowie durch (iii) Auslösen der Bildung von Gedächtniszellen, die insbesondere bei der Bekämpfung wiederkehrender Infektionen hilfreich sein werden (Abbildung 1). ) [4]. Im Allgemeinen kann die Wirksamkeit des Impfstoffs auf zwei Arten beurteilt werden, nämlich durch die Bewertung der klinischen Wirksamkeit auf der Grundlage mehrerer Bereiche und somit einschließlich einer mittel- oder langfristigen prospektiven und/oder retrospektiven Überwachung der Anzahl von Patienten mit Neu- oder Durchbruchinfektionen und der Viruslast (bei infizierten Personen), die Fälle, die einen Krankenhausaufenthalt, mechanische Beatmung, die Einweisung auf die Intensivstation erfordern, sowie eine genaue Erfassung der Anzahl der COVID{4}bedingten Todesfälle (Abbildung 1) [5, 6]. Die Bewertung der biologischen Wirksamkeit ist ein weiterer „Ersatz“-Ansatz zur Vorhersage und Überprüfung der Wirksamkeit von Impfstoffen, der grundsätzlich unter den Oberbegriff „Immunogenität“ fällt und die – wie bereits erwähnt – Bewertung der Produktion neutralisierender Antikörper, der Entwicklung einer zellvermittelten Immunität usw. beinhaltet die Persistenz des immunologischen Gedächtnisses. Alle diese biologischen Wege wirken synergetisch, um ein Subjekt vor einer Infektion oder erneuten Infektion zu schützen und virusbedingte lokale und systemische Verletzungen zu mildern, was zu einem geringeren Risiko für Morbidität, Behinderung und Tod bei einer Infektion führt. Obwohl solche Labormessungen offensichtlich als Ersatzendpunkte für die Wirksamkeit des Impfstoffs gelten, bietet ihre Bewertung einen grundlegenden Vorteil, da sie normalerweise keinen langen prospektiven Überwachungszeitraum erfordert, die Überwachung der Immunogenität des Impfstoffs in der Praxis ermöglicht und „Echtzeit“ liefern kann. Informationen, um Interventionen besser auf Einzelpersonen und die gesamte Bevölkerung zuzuschneiden.

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Die SARS-CoV-2-Serologie gilt heute allgemein als Schlüsselaspekt bei der Beurteilung der Immunogenität von Impfstoffen [7, 8]. Obwohl ein Kaleidoskop von Anti-SARS-CoV-2-Immunoassays kommerzialisiert wurde, deuten mehrere Hinweise darauf hin, dass die Messung der Serumspiegel von Gesamtantikörpern oder Antikörpern der IgG-Klasse gegen das SARS-CoV-2-Spike-Protein oder seinen Rezeptor erforderlich ist Bindungsdomänen (RBD) scheinen besser mit dem endogenen Virusneutralisierungspotential zu korrelieren [9–11]. Kürzlich wurden Beweise dafür veröffentlicht, dass ein Impfdurchbruch, definiert als der Nachweis von SARS-CoV-2-RNA (oder Antigen), mehr als oder gleich 14 Tage nach Erhalt der empfohlenen Dosen zugelassener COVID-19-Impfstoffe möglich ist hängen von der Serumkonzentration von Anti-SARS-CoV-2-Antikörpern ab. In einer Studie, die in einem großen medizinischen Zentrum in Israel durchgeführt wurde [12], in der Mitarbeiter des Gesundheitswesens, die einen mRNA-COVID-19-Impfstoff erhielten, nachuntersucht wurden, wurden die Konzentrationen neutralisierender Anti-SARS-CoV-2-Antikörper ermittelt Anti-SARS-CoV-2-IgG waren bei infizierten Probanden um über 50 % niedriger als bei entsprechenden nicht infizierten Kontrollpersonen. Insgesamt war ein höherer Wert an neutralisierenden Anti-SARS-CoV-2-Antikörpern pro Infektion mit einer geringeren Viruslast verbunden, was sich in höheren Zyklusschwellenwerten widerspiegelte. Ähnliche Beweise wurden in einer anderen Untersuchung gemeldet, bei der festgestellt wurde, dass die Wirksamkeit des Impfstoffs gegen primär symptomatisches COVID-19 in direktem Zusammenhang mit dem Anti-SARS-CoV-2-Spiegel von Anti-Spike-IgG, AntiRBD-IgG und anderen steht neutralisierende Antikörper, die nach Erhalt eines Adenovirus-basierten Impfstoffs erreicht werden [13]. Diese Ergebnisse stimmen darin überein, dass der Durchbruch des Impfstoffs, zumindest im Hinblick auf das Scheitern der Verhinderung der Entwicklung einer aktiven Virusinfektion und/oder einer erneuten Infektion, stark von Anti-SARS-CoV-2-Antikörpern abhängen könnte, so dass nahe ( und möglicherweise) kann eine wiederholte Überwachung von Probanden, bei denen eine geringere Immunogenität zu erwarten wäre, sehr ratsam sein (Tabelle 1). Wichtig ist, dass die Überwachung der Anti-SARS-CoV-2-Antikörperreaktion auch nützlich sein kann, um die Immunogenität und damit die mögliche unterschiedliche Wirksamkeit verschiedener COVID-19-Impfstoffe zu entschlüsseln. Beispielsweise berichtete Schablonen, dass der mRNA-basierte Impfstoff von Moderna im Vergleich zum ähnlichen mRNA-basierten Impfstoff von Pfizer eine deutlich höhere serologische Reaktion hervorrief, und diese erhöhte Reaktion war bei seronegativen Personen zu Studienbeginn deutlicher und über verschiedene Altersgruppen und Geschlechter hinweg konsistent [14]. ]. Ähnliche Beweise wurden von Kaiser et al. bei Dialysepatienten [15], was das Konzept bekräftigt, dass die Überwachung der Immunogenität verschiedener COVID-19-Impfstoffe mittels Messung von Anti-SARS-CoV-2-Antikörpern für die Etablierung einer „Impfstoffverantwortung“ ratsam sein kann.

Abbildung 1: Beitrag der Labormedizin zur Optimierung der Wirksamkeit der COVID-19-Impfung.

Ein weiterer interessanter Aspekt, der in Betracht gezogen werden sollte, ist die Möglichkeit, die Entwicklung der zellulären Immunität bei Empfängern von COVID{0}}-Impfstoffen routinemäßig zu beurteilen. Beispielsweise ist der QuantiFERON SARS-CoV-2-Assay ein Interferon-Gamma-Freisetzungsassay, der auf drei verschiedenen Antigenröhrchen basiert und eine Kombination proprietärer Antigenpeptide verwendet, die für SARS-CoV-2 spezifisch sind und darauf abzielen, die beteiligten Lymphozyten zu stimulieren bei der zellvermittelten Immunität in heparinisiertem Vollblut. Kurz gesagt, das erste der drei Röhrchen enthält CD4+-Epitope der Rezeptorbindungsdomäne, die in der S1-Untereinheit des Spike-Proteins enthalten ist, das zweite Röhrchen enthält CD4+- und CD8+-Epitope des Spike-Proteins S1- und S2-Untereinheiten, und die dritte Röhre enthält CD4+- und CD8+-Epitope von S1 und S2 sowie immundominante CD8+-Epitope, die vom gesamten viralen Genom stammen [16]. Diese Tests wurden bereits zuverlässig zur Überwachung der zellulären Reaktion bei COVID-19-Patienten und zur maßgeschneiderten Behandlung eingesetzt [17], so dass ihre Verwendung zur Beurteilung und Überwachung der zellulären Immunität bei Empfängern von COVID-19-Impfstoffen tatsächlich der Fall zu sein scheint vielversprechend und erfordert eine weitere Prüfung.

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Nicht zuletzt ist die Entschlüsselung der Reaktion der Gedächtnis-B-Zellen ein weiterer wichtiger Aspekt für die Vorhersage der Wirksamkeit des COVID{0}}-Impfstoffs. Jüngste Daten haben gezeigt, dass die Kinetik von Gedächtnis-B-Zellen, die neutralisierende Anti-SARS-CoV-2-Antikörper produzieren, besondere Aufmerksamkeit verdienen könnte. Auch wenn die nachhaltige Erzeugung dieser Zelltypen möglicherweise nicht vollständig wirksam ist, um den Durchbruch des Impfstoffs zu verhindern, kann sie stattdessen dazu beitragen, die Wahrscheinlichkeit einer symptomatischen oder sogar schweren Erkrankung zu verringern, da eine schnellere Antikörperreaktion, insbesondere bei Anti-SARS-Arzneimitteln, erfolgt Der Titer zirkulierender -CoV-2-Antikörper ist deutlich zurückgegangen. Genauer gesagt zeigen die Ergebnisse einer aktuellen Untersuchung, dass selbst wenn der Serum-Anti-SARS-CoV-2-Antikörpertiter fast sieben Monate nach der Verabreichung mRNA-basierter Impfstoffe kontinuierlich gesunken ist, der Wert des Gedächtnis-Anti-Spike-Proteins und Die Zahl der Anti-Rezeptor-Domäne-B-Zellen blieb konstant hoch, was bestätigt, dass das Immunsystem irgendwie auf neue SARS-CoV-2-Infektionen vorbereitet ist, selbst bei neuen Stämmen, einschließlich einiger besorgniserregender Varianten [18].

Tabelle: Aktualisierte Liste der Hauptkorrelate einer geringeren Immunogenität des Impfstoffs (verringerte Bildung von Anti-SARS-CoV-Antikörpern).

Abschließend versucht Abbildung 1, den wichtigen Beitrag zusammenzufassen, den die Labormedizin derzeit leisten kann, um die Wirksamkeit der COVID-19-Impfung in der Praxis zu optimieren. Die Bewertung dieser Ersatzendpunkte basiert im Wesentlichen auf Labortests und umfasst serologische SARS-CoV-2-Immunoassays als Ersatzmaße für humorale Immunität und neutralisierende Antikörper sowie Interferon-Gamma-Freisetzungstests als Ersatztests zur Entschlüsselung und Überwachung zelluläre Immunität sowie Durchflusszytometrietechniken zur Beurteilung des Vorhandenseins und der Anzahl von Gedächtnis-B-Zellen. Insbesondere ist der Wert der Überwachung neutralisierender Anti-SARS-CoV-2-Antikörper in der Literatur gut dokumentiert. In einem wegweisenden Artikel haben Khoury et al. [19] betonten, dass das Anti-SARS-CoV-2-Neutralisierungsniveau den gesamten Immunschutz maßgeblich vorhersagt und somit eine zuverlässige Grundlage für die Optimierung von Impfstrategien zur Bekämpfung von SARS-CoV-2-Ausbrüchen bietet. Umgekehrt sind noch große Anstrengungen erforderlich, um Labortests zur Untersuchung der zellulären Immunität besser zu standardisieren und ihren Gesamtnutzen in der klinischen Praxis zu bewerten [20].

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Derzeit gibt es eine offene Debatte über die Verteilung von COVID{0}}-Impfstoffen auf verschiedene Umgebungen und Länder, wobei ein empfindliches Gleichgewicht zwischen der Verabreichung der ersten Impfdosis an unbedarfte Personen und der Verwendung zusätzlicher Auffrischungsimpfungen zur Vorbeugung hergestellt werden muss das Nachlassen der Immunität bei bereits Geimpften [21]. Während diese Debatte andauert, vertreten wir die Ansicht, dass eine laborgesteuerte Impfstoffverwaltung ein praktikables und potenziell wertvolles Instrument im laufenden und anstrengenden Kampf gegen COVID darstellen könnte-19.

Verweise

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2. Sleator RD, Darby S, Giltinan A, Smith N. COVID-19: In Ermangelung einer Impfung – „maskieren Sie die Nation“. Future Microbiol 2020;15: 963–6.

3. Toor J, Echeverria-Londono S, Li X, Abbas K, Carter ED, Clapham HE, et al. Leben gerettet durch Impfung gegen 10 Krankheitserreger in 112 Ländern in einer Welt vor COVID-19. Elife 2021;10:e67635.

4. Weltgesundheitsorganisation. Impfungen und Immunisierung: Was ist Impfung? Verfügbar unter: https://www.who.int/news-room/qa-detail/vaccines-and-immunization-what-is-vaccination [Zugriff am 3. September 2021].

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8. Lippi G, Sciacovelli L, Trenti T, Plebani M. Vorstand von SIBioC (Società Italiana di Biochimica Clinica e Biologia Molecolare Clinica). Kinetik und biologische Eigenschaften der humoralen Reaktion, die sich nach einer SARS-CoV-2-Infektion entwickelt: Auswirkungen auf die Impfung. Clin Chem Lab Med 2021;59:1333–5.

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