Überexpression des Hypoxie-induzierbaren Faktors 1 bei Hidradenitis suppurativa: Der Zusammenhang zwischen Immunschwäche und Stoffwechsel

Abstrakt

Der Hypoxie-induzierbare Faktor-1 (HIF-1) ist der Haupttranskriptionsfaktor der Glykolyse, der Th17-Zelldifferenzierung und der Unterdrückung regulatorischer T-Zellen. In der Haut und im Serum von Patienten mit Psoriasis vulgaris wurde über eine erhöhte Expression von HIF-1 berichtet, wohingegen die HIF-1-Expression in der Haut und im Serum von Patienten mit Hidradenitis suppurative (HS) noch nicht untersucht wurde . Das Ziel der Studie besteht darin, zu zeigen, ob HIF-1 eine Rolle bei der Pathogenese von Hidradenitis suppurativa spielt und welche Beziehung es zum HS-Schweregrad hat. In die Studie wurden 20 Patienten mit Hidradenitis suppurativa eingeschlossen. Zur Bestimmung der HIF-1-Expression durch immunhistochemische Färbung und der HIF-1-Genexpression durch quantitative Reverse-Transkription-Echtzeit-PCR wurden Stanzbiopsien aus verletzter Haut entnommen. Die Quantifizierung der HIF-1-Proteinkonzentration erfolgte durch einen enzymgebundenen Immunosorbens-Assay. Als Kontrollen dienten 20 soziodemografisch gekreuzte gesunde Freiwillige.

Wir fanden erhöhte Serumspiegel von HIF-1. Aus der Literatur abgeleitete Beweise deuten darauf hin, dass die wichtigsten klinischen Auslöser von HS, Fettleibigkeit und Rauchen mit Hypoxie und einer erhöhten HIF-1-Expression verbunden sind. Proinflammatorische Zytokine wie Tumornekrosefaktor-a steigern durch Hochregulierung des Kernfaktors 휅B die HIF-1-Expression. HIF-1 spielt eine wichtige Rolle bei der Keratinozytenproliferation, insbesondere für Keratinozyten des Anagen-Haarfollikels, die eine reichliche Glykolyse erfordert, um ausreichend Vorläufermoleküle für Biosynthesewege bereitzustellen. Metformin schwächt über die Hemmung von mTORC1 sowie Adalimumab die HIF-1-Expression, den Schlüsselmediator zwischen Th17--bedingter Immundeviation und Keratinozyten-Hyperproliferation. Bei Psoriasis identifiziert unsere Studie HS als HIF-1 -bedingte entzündliche Hauterkrankung und bietet eine neue Begründung für die Prävention und Behandlung von HS durch gezielte Bekämpfung der HIF-1Überexpression.

Erhöhte Serumspiegel bedeuten normalerweise, dass der Körper eine spezifische Immunantwort auslöst. Das Immunsystem produziert Antikörper, um Krankheitserreger wie Viren und Bakterien anzugreifen, die in den Körper eindringen. Wenn der Körper Krankheitserregern ausgesetzt ist, erkennt und produziert das Immunsystem Antikörper, die im Blut freigesetzt werden, die Krankheitserreger angreifen und so verhindern, dass sie den Körper weiter infizieren.

Erhöhte Serumspiegel können daher darauf hindeuten, dass das Immunsystem die Funktion hat, sich gegen eindringende Krankheitserreger zu verteidigen. Zu hohe Serumspiegel können jedoch auch zu Problemen wie Autoimmunerkrankungen führen. Daher müssen bei der Untersuchung des Zusammenhangs zwischen Serumspiegeln und Immunität mehrere Faktoren berücksichtigt und eine umfassende Bewertung vorgenommen werden. Deshalb müssen wir auf die Verbesserung der Immunität achten. Cistanche kann die Immunität deutlich verbessern. Cistanche ist reich an einer Vielzahl antioxidativer Substanzen wie Vitamin C, Carotinoiden usw. Diese Inhaltsstoffe können freie Radikale abfangen, oxidativen Stress reduzieren und die Immunität verbessern. Systemwiderstand.

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Schlüsselwörter

Glykolyse · Hidradenitis suppurativa · Hypoxie-induzierbarer Faktor 1 · Keratinozytenproliferation · Th17-Zellen.

Einführung

Hidradenitis suppurative (HS) ist eine chronisch behindernde entzündliche Hauterkrankung, die durch schmerzhafte, tief sitzende Knötchen, Abszesse, Nebenhöhlen und Narben mit noch ungewisser Ätiopathogenese gekennzeichnet ist [1, 2]. Bei der Mehrzahl der HS-Patienten handelt es sich um sporadische Fälle, wohingegen familiäres HS jeweils 3,2–35,8 Prozent der HS-Patienten ausmacht [3, 4]. Klinische Erfahrungen zeigen, dass HS durch Umweltbelastungen bei genetisch prädisponierten Personen ausgelöst wird. Fettleibigkeit und Zigarettenrauchen gehören zu den wichtigsten auslösenden Faktoren [5]. Eine erhöhte Aktivität des mechanistischen Ziels des Rapamycin-Komplexes 1 (mTORC1) wurde in der Haut von HS [6], Psoriasis-Epidermis [7, 8], Fettleibigkeit und Diabetes mellitus [9, 10] beobachtet und wird als potenziell angesehen Zusammenhang zwischen Stoffwechselstörungen und Immunität bei HS [11–13].

Insbesondere ist der Hypoxie-induzierbare Faktor -1a (HIF-1a) ein nachgeschalteter Effektor von mTORC1 [14]. Eine Überaktivierung von mTORC1 treibt die durch Th17-Zellen induzierte Expression von Interleukin 17 (IL-17) voran [15, 16]. Der IL-17-Signalweg spielt eine Schlüsselrolle bei der Pathogenese von HS und Psoriasis [17–21]. HS ist durch eine Fehlregulation von Th17- und regulatorischen T-Zellen (Treg) gekennzeichnet [21], die auch bei anderen Autoimmun-Komorbiditäten von HS beobachtet wird [19]. Insbesondere fördert HIF-1 direkt die Th17-Entwicklung durch transkriptionelle Aktivierung des Retinsäure-verwandten Orphan-Rezeptors t (ROR t), einem wichtigen Transkriptionsfaktor, der die Differenzierung von Th17-Zellen vorantreibt [22, 23]. Im Gegensatz dazu schränkt HIF-1 die Differenzierung und Funktion von Treg-Zellen ein, indem es an FoxP3 bindet und es gezielt abbaut [22, 23]. HIF-1 spielt eine zentrale Rolle bei der metabolischen Neuprogrammierung bei Entzündungen [24] und steuert die Aktivierung von Makrophagen, Neutrophilen und dendritischen Zellen, wodurch eine entzündungsfördernde Mikroumgebung innerhalb autoinflammatorischer Läsionen entsteht [25].

HIF-1 ist der Haupttranskriptionsfaktor von Hypoxie und Glykolyse [26, 27]. Die Glykolyse ist die bevorzugte Energiequelle und die Verfügbarkeit biosynthetischer Vorläufer für stark proliferierende Zellen, einschließlich Th17-Zellen (28), Psoriasis-Keratinozyten (29, 30) und Anagen-Haarfollikelzellen (31–33). Die periläsionale Haut von HS weist eine leichte psoriasiforme Hyperplasie auf [34]. Bei HS wurde eine übermäßige Proliferation der Keratinozyten der äußeren Wurzelscheide beobachtet [35, 36].

Eine hochregulierte Expression von HIF-1 wurde in der Haut und im Serum von Patienten mit Psoriasis [37, 38] und anderen Th17--vermittelten entzündlichen Erkrankungen [25] festgestellt. Laut HS sind Fettleibigkeit und Rauchen erschwerende Faktoren, die Psoriasis begünstigen [39, 40]. Daher haben wir uns gefragt, ob HIF-1 auch in der Haut und im Serum von Patienten mit HS überexprimiert ist und ob HIF-1 Fettleibigkeit und Rauchen mit Th17-zellbedingten Dysregulationen der Immunität und infundibulärer Keratinozytenhyperproliferation in Verbindung bringen könnte.

Materialen und Methoden

Patienten

Diese Studie umfasste 20 Patienten, die an Hidradenitis suppurativa litten, und 20 soziodemografisch gekreuzte gesunde Kontrollpersonen. Alle Teilnehmer wurden aus der Dermatologischen Ambulanz des Alexandria Main University Hospital rekrutiert. Von allen Patienten und Kontrollpersonen wurde die Genehmigung einer Ethikkommission sowie eine schriftliche Einverständniserklärung eingeholt. Alle Verfahren entsprachen den ethischen Standards des institutionellen und/oder nationalen Forschungsausschusses und der Helsinki-Erklärung von 1964 und waren unter der IRB-Nr.: 00012098 und der FWA-Nr.: 00018699 registriert. Patienten mit anderen begleitenden Läsionen im erkrankten Bereich, Patienten, die dies taten Frauen, die in den letzten 6 Monaten eine HS-Therapie erhielten, sowie schwangere und stillende Frauen wurden ausgeschlossen. Die Patienten wurden einer vollständigen Anamnese sowie einer allgemeinen medizinischen und dermatologischen Untersuchung unterzogen. Der Schweregrad des HS wurde nach dem Hurley-System eingestuft: Stadium I: einzelne oder multiple, isolierte Abszessbildung ohne Narbenbildung oder Nebenhöhlenbahnen; Stadium II: wiederkehrende Abszesse, einzelne oder mehrere weit voneinander entfernte Läsionen mit Bildung von Sinusbahnen; Stadium III: diffuser oder breiter Befall mit mehreren miteinander verbundenen Nebenhöhlengängen und Abszessen [41].

Hautbiopsie

Der Ablauf wurde allen Patienten erklärt. Eine 5-mm-Stanzbiopsie (für die immunhistochemische Studie) und zwei 2,5-mm-Stanzbiopsien (für ELISA und PCR) wurden aus der Läsionshaut der Patienten entnommen. Drei 5-mm-Stanzbiopsien normaler Haut wurden von Kontrollpersonen entnommen, die sich chirurgischen Eingriffen in der Leistengegend unterzogen und aus der Abteilung für plastische Chirurgie rekrutiert wurden.

Histopathologie und Immunhistochemie

Alle Proben wurden für die immunhistochemische Färbung mit dem antihumanen monoklonalen HIF-1-Antikörper der Maus vorbereitet [42]. Die immunhistochemische Färbung wurde mit der Methode des markierten Streptavidin-Biotin-Komplexes durchgeführt. Primärantikörper: HIF-1 -Antikörper (Affinity Biosciences Kat.-Nr. AF1009), Streptavidin-HRP-Konjugat (Epredia™ UltraVision Quanto Detection HRP DAB–Kat.Nr. TL-060-QHD) wurde gemäß hergestellt Gemäß den Anweisungen des Herstellers wurde die DAB-Arbeitslösung aus der eingereichten DAB-Stammlösung (Epredia™ UltraVision Quanto Detection HRP DAB–Cat# TL-060-QHD) in einer Konzentration von 1 mg/ml hergestellt. HIF-1-Positivität wurde berücksichtigt, wenn sowohl nukleare als auch zytoplasmatische Färbungen identifiziert wurden. Eine berechnete Bildanalyse mit Leica Application Suite 4.12.0 (Leica Microsystems CMS, GmbH) zur Halbquantifizierung der Anzahl positiv gefärbter Entzündungszellen in der gesamten Gewebebiopsie über die Gesamtzahl der Entzündungszellen wurde berechnet und als Prozentsatz ausgedrückt.

Die Gesamtfärbungsintensitäten mit monoklonalen HIF{{0}}-Antikörpern wurden mithilfe digitaler Bildanalyse mit einem computergestützten Lichtmikroskop bewertet. Das Bild jedes Objektträgers wurde mit einem 400-fachen Objektiv aufgenommen. Die Bilder wurden mit einem Olympus-Mikroskop (Olympus, Center Valley, PA, USA) betrachtet und aufgezeichnet, das mit einer Spot-Digitalkamera (Spot Imaging Solutions, Sterling Heights, MI, USA) und MATLAB-Software (MathWorks, Natick, MA, USA) ausgestattet war. Die Mittelwerte jeder Reaktion basierten auf der mittleren Pixelzahl. Die Integrität der Farbintensität basierte auf Graustufenübergangswahrscheinlichkeiten in digitalisierten Bildern von dunkel nach hell. Die Gesamtintensität der Färbung von Objektträgern, die mit monoklonalem HIF-1-Antikörper gefärbt waren, wurde entsprechend der nuklearen oder zytoplasmatischen Expression in 0 bewertet, wenn die Intensität der Färbung war<10%,+1 if staining intensity was 10%≤30%,+2 if 31%≤50% and+3 if>50 Prozent Färbeintensität [37].

Enzymimmunoassay

Zur Serumvorbereitung wurde das Vollblut gesammelt und bei Raumtemperatur ungestört gerinnen lassen. Dies dauerte 10–20 Minuten. Das Gerinnsel wurde durch 20-minütiges Zentrifugieren bei 2000–3000 U/min entfernt. Hautbiopsien wurden bei –80 Grad aufbewahrt. Nach der Bestimmung des Probengewichts und der Zugabe von PBS, pH 7,4, wurden die Proben von Hand oder mit Mühlen homogenisiert und schließlich 3 Minuten lang bei einer Geschwindigkeit von 10.000 U/min zentrifugiert, um den Überstand zu entfernen. Das ELISA-Kit (Abcam, ab171571) diente zur Bestimmung der HIF-1-Proteinkonzentrationen in Serum und Gewebe. Mit Enzym markierte Antikörper wurden für eine Inkubationszeit von 60 Minuten bei 37 Grad zugegeben. Nach dem Waschen der Platten und der Zugabe der Chromogenlösungen A und B wurden Werte der optischen Dichte (OD) zur Berechnung der HIF-1-Proteinkonzentrationen der Proben gemessen [37].

Quantitative Reverse-Transkription-Echtzeit-PCR

Die Gesamt-RNA wurde aus 10 mg Hautgewebe nach Lyse und Homogenisierung extrahiert, wobei die Silikatgeltechnik des RNeasy Mini Kit (Qiagen) zum Einsatz kam [43]. Die Konzentration und Reinheit der RNA wurden bei 260, 280 und 230 nm mit dem NanoDrop 2000c-Spektrophotometer (Thermo Scientific, USA) gemessen. Ein Verhältnis von A260/A280=1.8–2.1 und A260/A230=1.8–2.1 weist auf hochreine RNA hin. Die Gesamt-RNA wurde unter Verwendung eines Reverse-Transkriptase-Kits mit hoher Kapazität (Applied Biosystems™, USA, Katalog-Nr. 4368814) revers in cDNA transkribiert. Um die HIF-1-Genexpression in Gewebeproben nachzuweisen, wurden Primer an die mRNA-Sequenzen der Zielgene angepasst (NCBI Blast-Software). GADPH wurde als Haushaltsgen verwendet [44]. Die PCR-Amplifikation wurde in einem Reaktionsvolumen von 25 µl einschließlich SYBR green PCR Master Mix (Applied Biosystems) unter Verwendung des Sequenzdetektors ABI 7900 (Applied Biosystems) durchgeführt. Die Reaktion wurde innerhalb von 10 Minuten nach der Anfangsphase durchgeführt, um die DNA-Polymerase zu aktivieren, gefolgt von 40 Zyklen bei 95 Grad für 15 Sekunden und 60 Grad für 1 Minute. Die Bildung einzelner Produkte wurde durch Schmelzpunktanalyse bestätigt und die vergleichende CT-Methode wurde verwendet, um die relative Genexpression mit GADPH als endogener Kontrolle zu berechnen. Zur statistischen Analyse der CT-Werte wurde die 2−ΔΔCT-Methode für jeden spezifischen Primer und die Echtzeit-PCR angewendet [45].

Ergebnisse

Patientendaten

Die Gruppe der HS-Patienten umfasste 15 Männer und 5 Frauen. Ihr Durchschnittsalter betrug 26,10±6,10 Jahre, während die Kontrollpersonen 14 Männer und 6 Frauen umfassten. Ihr Durchschnittsalter betrug 25,65 ± 4,59 Jahre. Es gab keinen signifikanten Unterschied hinsichtlich Geschlecht und Alter. Die mittlere Krankheitsdauer betrug 12,0 ± 9,86 Monate. Die Patienten hatten im Vergleich zu den Kontrollpersonen einen deutlich höheren BMI. Der mittlere BMI in der HS-Gruppe betrug 29,49 ± 4,56 kg/m2, während der BMI in der Kontrollgruppe 26,74 ± 3,10 kg/m2 betrug (Tabelle 1). Im Hurley-Stadium befanden sich 25 Prozent (5 Patienten) im Stadium I, 45 Prozent (9 Patienten) im Stadium II und 30 Prozent (6 Patienten) im Stadium III. Es wurde festgestellt, dass das klinische HS-Stadium einen signifikanten Zusammenhang mit der Dauer des HS und dem BMI der Patienten aufweist, jedoch keinen signifikanten Zusammenhang mit Geschlecht, Alter oder Rauchen (Tabelle 2).

Immunhistochemischer Nachweis von HIF-1 in läsionaler HS-Haut

Die Fleckenintensität in der HS-Gruppe (35-Prozent-Punktzahl plus 1, 35-Prozent-Punktzahl plus 2, 30 Prozent-Punktzahl plus 3) war im Vergleich zur Kontrollgruppe (20-Prozent-Punktzahl plus 1) deutlich höher (20-Prozent-Punktzahl plus 1). (Tabelle 1). Abbildung 1 und Tabelle 2 zeigen die repräsentative immunhistochemische Expression von HIF-1 im Hurley-Stadium (Abb. 1a–e). Im Hurley-Stadium konnte eine erhöhte HIF-1-Immunfärbung des entzündlichen Infiltrats beobachtet werden, während Abb. 1f eine immunhistochemische Expression von HIF-1 in den Kontrollen darstellt.

HIF-1-Proteinkonzentration in läsionaler HS-Haut

Das kutane HIF{0}}-Protein in der verletzten Haut von HS-Patienten (3205,4 ± 473,2 pg/ml) war im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen (1727,3 ± 482,4 pg/ml) signifikant erhöht (S<0.001) (Table 1). There was a statistically significant correlation between grading of the staining intensity (Table 3) and Hurley staging of HS (Table 4) and HIF-1α serum level (p<0.001) (Fig. 2c).

Serumkonzentrationen von HIF-1

Die mittleren Serum-HIF{0}}-Spiegel bei HS-Patienten (5149,1 ± 587,6 pg/ml) waren im Vergleich zur Kontrollgruppe (2580,4 ± 562,8 pg/ml) signifikant erhöht (S< 0.001) (Table 1). There was also a positive correlation between HIF-1α serum levels with Hurley staging of HS (Table 4) as well as HIF-1α protein expression (Fig. 2c) and immunohistochemical expression in skin biopsies (Table 3).

Diskussion

Unsere Studie ist die erste Untersuchung, die eine erhöhte Expression von HIF-1a in der verletzten Haut von HS-Patienten zeigt. In normaler menschlicher Haut ist die HIF-1a-Proteinexpression gering und konzentriert sich auf die Epidermis, im Gegensatz zu Haarfollikeln, Talgdrüsen und Schweißdrüsen, wo HIF-1 reichlich exprimiert wird [37]. Hochregulierte Expressionen von HIF-1 wurden bei Psoriasis vulgaris [37, 38, 46–48] und anderen autoinflammatorischen Erkrankungen im Zusammenhang mit Th17--vermittelten Entzündungen festgestellt [25, 49–51]. HIF-1 spielt eine zentrale Rolle bei der Differenzierung von Th17-Zellen [22, 23]. HS zeigt eine Hyperproliferation von ORS-Keratinozyten [35, 36] und ist mit Th17--vermittelter Autoimmunität verbunden [17–19, 52, 53].

HIF-1a ist der Schlüsseltranskriptionsfaktor der Glykolyse [54, 55], der für eine beschleunigte Zellproliferation erforderlich ist [26]. HIF-1 --induzierte Glykolyse wurde mit der Keratinozytenproliferation bei Psoriasis vulgaris in Verbindung gebracht [29, 30, 47]. Bemerkenswert ist, dass der menschliche Haarfollikel intensiv an der aeroben Glykolyse beteiligt ist [32, 33] und eine hohe Expression von HIF-1a aufweist [37]. Die pathogene Rolle von HIF-1a bei HS wird durch unsere Beobachtung einer erhöhten Expression von HIF-1a in läsionaler Haut von HS gestützt, die mit einer positiven Korrelation mit dem Hurley-Stadium verbunden ist (Tabelle 2). Analog zur Psoriasis [38] fanden wir auch bei unseren HS-Patienten im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen signifikant erhöhte Serumspiegel von HIF-1a. Bei Psoriasis zeigten hohe Serumspiegel von HIF-1 einen Zusammenhang mit einer Überexpression von IL-6 [38]. IL-6 über die STAT3-Signalisierung verstärkt den HIF-1a-Ausdruck [22].

Bei Psoriasis zeigen menschliche dermale mikrovaskuläre Endothelzellen eine erhöhte Angiogenese und Migration [56]. In der Dermis läsionaler HS-Bereiche mit chronischer Entzündung wurde ebenfalls eine erhöhte Neovaskularisation beobachtet [57, 58]. Bei Psoriasis und HS wurde über eine verstärkte Expression des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF) berichtet [59]. HIF-1 ist ein Hauptregulator der Angiogenese und beteiligt sich an der Gefäßbildung durch synergistische Korrelationen mit anderen proangiogenen Faktoren, einschließlich VEGF [60].

Translationale Beweise deuten darauf hin, dass die Überexpression des HIF{{0}}-Signals mit Fettleibigkeit und Rauchen zusammenhängt, den wichtigsten klinischen Auslösefaktoren von HS. Es wurde gezeigt, dass ein erhöhter Sauerstoffverbrauch von Adipozyten bei Fettleibigkeit die HIF-1-Expression steigert [61]. Im Gegensatz zu erhöhten HIF-1-Proteinspiegeln bei Patienten mit HS beobachteten wir verringerte HIF-1-mRNA-Spiegel, ein unerwarteter Befund, der jedoch gut zu Beobachtungen in menschlichen Endothelzellen passt, die zunehmend chronischer Hypoxie ausgesetzt sind verringert die HIF-1-mRNA, während die HIF-1-Proteinspiegel nach Stunden schnell ihren Höhepunkt erreichen und dann langsam abfallen [62, 63]. Bemerkenswert ist, dass microRNA-21 (miR21) im Fettgewebe von adipösen und diabetischen Personen hochreguliert ist [64–66]. Es wurde eine signifikante Überexpression von miR-21, miR-155, miR-223, miR-31, miR-125b und miR-146a beobachtet in läsionaler HS-Haut im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen [67]. Interessanterweise zielt miR-21 auf die Expression von VHL-mRNA ab und schwächt sie somit ab [68–71]. MiR-146a wird durch NFκB hochreguliert und zielt auf 3'UTRs von Signalproteinen angeborener Immunantworten [72] sowie auf HIF-1-mRNA [73]. MiR-148a ist ein weiteres hochreguliertes miR im Zusammenhang mit Fettleibigkeit und Diabetes [74–78]. Insbesondere ist HIF1AN, das für FIH-1 kodierende Gen, ein direktes Ziel von miR-148a, miR-31 und miR{35}}, die alle HIF-1 hemmen. eine Transaktivierung (TargetScanHuman, Release 8.0).

Chronische Zigarettenrauchexposition (CS) führt zu systemischer Hypoxie [79] CS-Extrakt erhöhte auch die Expression von miR-21 und HIF-1a in menschlichen Bronchialepithelzellen (HBE) [80]. HBE-Zellen setzen miR-21--angereicherte Exosomen nach CS-Exposition frei und verstärken die HIF-1-Signalisierung über die Ausrichtung auf pVHL [81, 82]. Weitere Beweise bestätigen, dass CS HIF-1a aktiviert [83, 84]. Nikotin erhöhte die HIF-1a-Expression in nichtkleinzelligen Lungenkrebszellen [85]. Benzo(a)pyren, ein Bestandteil des CS-Extrakts [86], verstärkt die Bindungsfähigkeit von HIF-1 an das HIF-1-Protein [87]. CS und Hypoxie erhöhen beide den oxidativen Stress und produzieren reaktive Sauerstoffspezies, die autoreaktive proinflammatorische T-Zellen induzieren und die Treg-Zellaktivität reduzieren [88].

Interessanterweise wurde ein Vitamin-D-Mangel bei HS-Patienten wiederholt bestätigt und mit der Schwere der Erkrankung in Zusammenhang gebracht [89–93]. Vitamin D hat eine hemmende Wirkung auf mTORC1 [94, 95], was die Synthese von HIF-1a fördert [14]. Eine Vitamin-D-Supplementierung regulierte die mTORC1-Aktivität herunter und senkte die HIF-1a-mRNA-Spiegel in CD4-plus-T-Zell-Untergruppen von Mäusen, die durch fettreiche Ernährung fettleibig waren [96]. Bemerkenswert ist, dass die Vitamin-D/VDR-Signalübertragung die Transkription von VHL steigert [97].

Proinflammatorische Zytokine wie IL-17A, Tumornekrosefaktor-a (TNF-a) und überwiegend IL-1 sind in der Haut mit HS-Läsionen deutlich erhöht [98]. IL-1 reguliert die HIF-1a- und HIF-1a-abhängige Genexpression hoch [99, 100]. Die Hemmung von IL-1 durch Anakinra zeigte therapeutische Wirkungen bei schwerem HS [101]. In HepG2-Zellen hatte IL-1 keinen Einfluss auf die Reportergenexpression bei Normoxie, wohingegen IL-1 bei Hypoxie die HIF-1-Reportergenaktivität um 25 Prozent im Vergleich zu Hypoxie allein verstärkte [102]. HIF-1a wurde als Zielgen von NF-κB identifiziert, das Hypoxie, Entzündung und oxidativen Stress verknüpft [103–106]. Über TNFa hochreguliertes NF-kB steigert direkt die Expression von HIF-1-mRNA und -Protein auf evolutionär konservierte Weise [107]. Kürzlich wurde bei experimenteller Autoimmunenzephalomyelitis (EAE) gezeigt, dass IL-17A IL-1 -rekrutiert und myeloische Zellen sezerniert, die pathogene δT17- und Th17-Zellen auslösen [108], wohingegen Mäuse mit HIF-1 - Mangelhafte T-Zellen sind resistent gegen die Induktion von Th17-abhängigem EAE [23]. Diese Daten unterstreichen eine enge Wechselwirkung zwischen proinflammatorischen Zytokinen und der HIF-1-Signalübertragung, die auch einen Einfluss auf die HS-Pathogenese haben könnte.

Die Einzelzell-RNA-Sequenzierung zeigt zelluläre und transkriptionelle Veränderungen im Zusammenhang mit der M1-Makrophagenpolarisierung in HS im Zusammenhang mit einer erhöhten Expression von HIF-1a [109]. HIF-1a spielt eine Schlüsselrolle bei der Induktion der Makrophagen-Glykolyse und der Aktivierung der proinflammatorischen M1-Polarisation [110]. In M1-polarisierten Makrophagen ist HIF-1a für die anhaltende Produktion von IL-1 verantwortlich [111].

Jüngste Erkenntnisse deuten darauf hin, dass die Glykolyse sowohl durch Notch- als auch durch HIF-1a-Signale koordiniert wird [112]. Die intrazelluläre Notch-Domäne (ICD) verstärkt die Rekrutierung von HIF-1 a zu seinen Zielpromotoren [113]. HIF-1 stabilisiert die Notch-Signalübertragung [114–116]. Überexprimierte Notch/PI3K/AKT-[3] und mTORC1-Signale in HS [6] können daher die HIF-1-vermittelte Genregulation in HS weiter verbessern.

Infundibuläre Hyperkeratose mit anschließender Follikelverstopfung in intertriginösen Hautbereichen kann zu duktaler Hypoxie führen, einem HIF-1a-induzierten komedogenen Mechanismus, der früher bei der Aknepathogenese vermutet wurde [117, 118]. Die Behandlung mit hyperbarem Sauerstoff (HBOT) verbessert die HS und erhöht die Wirksamkeit von Adalimumab und Ustekinumab [119–121]. In ausgewählten experimentellen Modellen verringerte HBOT die Expression von HIF-1a [122–124].

In jüngster Zeit besteht Interesse am Antidiabetikum Metformin zur Behandlung von HS [125–130]. Metformin schwächt nicht nur die Aktivität von mTORC1 [131], sondern reguliert auch die Expression von HIF-1a herunter [132–137]. Auch die Hemmung von mTORC1 durch Rapamycin (Sirolimus) verbesserte den klinischen Verlauf von HS [138].

Insgesamt liefert unsere Studie Hinweise auf eine erhöhte läsionale HIF-1a-Proteinexpression bei Patienten mit HS, die mit dem Hurley-Stadium korreliert (Tabellen 2, 4). Durch die Autoimmunpathogenese der Psoriasis [37] beobachteten wir eine erhöhte HIF-1a-Proteinexpression in HS, die beide Anteile die HIF-1a- und IL-17-Signalisierung verstärkten (Abb. 3). Es gibt überzeugende Beweise dafür, dass HIF-1a ein fehlregulierter Haupttranskriptionsfaktor der HS-Pathogenese ist, was (1) eine verstärkte HIF-1a-gesteuerte Glykolyse mit Keratinozyten-Hyperproliferation und (2) einen erhöhten HIF-1 erklärt. a/ROR t-vermittelte Th17-Zelldifferenzierung mit erhöhter IL-17-Produktion, (3) verringerte Treg-Zelldifferenzierung durch HIF-1a-vermittelten Abbau von FoxP3, (4) HS-Verschlimmerung durch Fettleibigkeit und Rauchen, Schlüsselfaktoren von HS, die die HIF-Signalübertragung verstärken. Läsionale Ungleichgewichte in der HIF-1-Signalübertragung stehen im Mittelpunkt der gestörten infundibulären Keratinozyten- und Th17-Zellproliferation bei der Pathogenese von HS. Pharmakologisches Targeting von HIF-1a könnte ein vielversprechender Ansatz zur Behandlung von HS sein, wie bereits für Psoriasis und andere Autoimmunerkrankungen vorgeschlagen [48, 50, 139, 140].

Autorenbeiträge

BM hat die Studie entworfen und die Forschungsfrage beantwortet. BM und NA haben das Manuskript geschrieben. OS, RG, DM, SA, NE und NA trugen gleichermaßen zur Probenverarbeitung, Immunfluoreszenzmarkierung und statistischen Analyse der Daten bei. Alle Autoren stimmten der endgültigen Fassung des Manuskripts zu.

Finanzierung

Die Open-Access-Finanzierung erfolgt durch die Science, Technology & Innovation Funding Authority (STDF) in Zusammenarbeit mit der Egyptian Knowledge Bank (EKB). Keiner.

Datenverfügbarkeit

Alle in dieser Studie analysierten Daten sind im veröffentlichten Artikel als Datensatz S1 und Datensatz S2 enthalten.

Verweise

1. Kozera EK, Frew JW (2022) Die Pathogenese der Hidradenitis suppurativa: sich entwickelnde Paradigmen bei komplexen Erkrankungen. Dermatol Rev 3:39–49

2. Wolk K, Join-Lambert O, Sabat R (2020) Ätiologie und Pathogenese der Hidradenitis suppurativa. Br J Dermatol 183:999–1010

3. Hessam S, Gambichler T, Skrygan M et al (2021) Erhöhtes Expressionsprofil von NCSTN, Notch und PI3K/AKT3 bei Hidradenitis suppurativa. J Eur Acad Dermatol Venereol 35:203–210

4. Vural S, Baumgartner M, Lichtner P et al (2021) Die Untersuchung von Mutationen des Gamma-Sekretase-Genkomplexes in der deutschen Bevölkerung mit Hidradenitis suppurativa weist auf ein komplexes polygenes Erbe hin. J Eur Acad Dermatol Venereol 35(6):1386–1392

5. Garg A, Zema C, Kim K et al (2022) Entwicklung und erste Validierung des HS-IGA: eine neuartige globale Bewertung für Hidradenitis suppurativa-spezifische Forscher zur Verwendung in interventionellen Studien. Br J Dermatol. https://doi.org/10.1111/bjd.21236

6. Lembo S, Fabbrocini G (2016) Säugetierziel von Rapamycin, Insulinresistenz und Hidradenitis suppurativa: eine mögliche Stoffwechselschleife. J Eur Acad Dermatol Venereol 30:1631–1633

7. Balato A, Lembo S, Ayala F et al (2017) Das mechanistische Ziel des Rapamycin-Komplexes 1 ist an Psoriasis beteiligt und wird durch Anti-TNF-Behandlung reguliert. Exp Dermatol 26:325–327

8. Buerger C (2018) Die epidermale mTORC1-Signalübertragung trägt zur Pathogenese der Psoriasis bei und könnte als therapeutisches Ziel dienen. Front Immunol 9:2786

9. Ali M, Bukhari SA, Ali M et al (2017) Upstream-Signalisierung von mTORC1 und seine Hyperaktivierung bei Typ-2-Diabetes (T2D). BMB Rep 50:601–609 (Erratum in: BMB Rep 51:45-53)

10. Cota D (2009) Säugetierziel des Rapamycin-Komplexes 1 (mTORC1) Signalübertragung im Energiehaushalt und bei Fettleibigkeit. Physiol Behav 97:520–524

11. De Vita V, Melnik BC (2018) Aktivierte mTORC1-Signalisierung: die gemeinsame treibende Kraft von Typ-2-Diabetes und Hidradenitis suppurativa. J Am Acad Dermatol 78:e121

12. De Vita V, Melnik BC (2019) mTORC1 an der Schnittstelle von Stoffwechsel und Immunität bei Hidradenitis suppurativa. J Eur Acad Dermatol Venereol 33:e107

13. Linke M, Fritsch SD, Sukhbaatar N et al (2017) mTORC1 und mTORC2 als Regulatoren des Zellstoffwechsels in der Immunität. FEBS Lett 591:3089–3103

14. Laplante M, Sabatini DM (2013) Regulierung von mTORC1 und ihre Auswirkungen auf die Genexpression auf einen Blick. J Cell Sci 126:1713–1719

15. Nagai S, Kurebayashi Y, Koyasu S (2013) Rolle von PI3K/Akt- und mTOR-Komplexen bei der Differenzierung von Th17-Zellen. Ann NY Acad Sci 1280:30–34

16. Ren W, Yin J, Duan J, et al (2016) mTORC1-Signalisierung und IL-17-Expression: Definition von Signalwegen und möglichen therapeutischen Zielen. Eur J Immunol 46:291–299

17. Fletcher JM, Moran B, Petrasca A et al (2020) IL-17 bei entzündlichen Hauterkrankungen Psoriasis und Hidradenitis suppurativa. Clin Exp Immunol 201:121–134

18. Frew JW (2022) Autoantikörper-vermittelte Makrophagenreaktionen stellen das fehlende Bindeglied zwischen angeborener und adaptiver Immunschwäche bei Hidradenitis suppurativa dar. J Invest Dermatol 142:747–749

19. Melnik BC, John SM, Chen W et al (2018) Helfer-17-Zell-/regulatorisches T-Zell-Ungleichgewicht bei Hidradenitis suppurativa/Akne inversa: der Zusammenhang mit Haarfollikeldissektion, Fettleibigkeit, Rauchen und Autoimmunkomorbiditäten. Br J Dermatol 179:260–272

20. Monfrecola G, Balato A, Caiazzo G, et al (2020) IL-17 bei entzündlichen Hauterkrankungen Psoriasis und Hidradenitis suppurativa. Clin Exp Immunol 201:121–134

21. Moran B, Sweeney CM, Hughes R et al (2017) Hidradenitis suppurativa ist durch eine Fehlregulation der Th17:Treg-Zellachse gekennzeichnet, die durch eine Anti-TNF-Therapie korrigiert wird. J Invest Dermatol 137:2389–2395

22. Dang EV, Barbi J, Yang HY et al (2011) Kontrolle des T(H)17/T(reg)-Gleichgewichts durch Hypoxie-induzierbaren Faktor 1. Cell 146:772–784

23. Shi LZ, Wang R, Huang G et al (2011) Der HIF1alpha-abhängige glykolytische Weg orchestriert einen metabolischen Kontrollpunkt für die Differenzierung von TH17- und Treg-Zellen. J Exp Med 208:1367–1376

24. Corcoran SE, O'Neill LA (2016) HIF1 und metabolische Neuprogrammierung bei Entzündungen. J Clin Invest 126:3699–3707

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