Die Rolle der Paraoxonase bei neurodegenerativen Erkrankungen des Menschen, Teil 2

Apolipoproteine ​​wurden mit neurodegenerativen Erkrankungen in Verbindung gebracht, Tabelle 1. Die geringe Aktivität von PON1 wurde auch mit mehreren neurodegenerativen Erkrankungen sowie Lipidveränderungen und Demyelinisierungsprozessen (in einem Tiermodell) in Verbindung gebracht [38,40,88,89].

In den letzten Jahren haben immer mehr wissenschaftliche Untersuchungen herausgefunden, dass ein spezielles Protein im menschlichen Körper, das Apolipoprotein, eng mit unserem Gedächtnis zusammenhängt. Apolipoprotein ist ein vom menschlichen Körper natürlich produziertes Protein. Seine Hauptfunktion besteht darin, dem Körper dabei zu helfen, Lipidsubstanzen wie Fettsäuren und Cholesterin zu verschiedenen Organen im Körper zu transportieren. Gleichzeitig spielen Apolipoproteine ​​aber auch eine wichtige Rolle im menschlichen Nervensystem.

Im menschlichen Gehirn kommen Apolipoproteine ​​hauptsächlich in Zellmembranen, Synapsen und Gliazellen vor. An diesen Orten werden im menschlichen Gehirn wichtige Informationen übermittelt und Erinnerungen gebildet. Daher begannen Forscher sich zu fragen, ob Apolipoproteine ​​das menschliche Gedächtnis beeinflussen könnten.

Nach einer Reihe von Experimenten und Beobachtungen entdeckten Wissenschaftler, dass Apolipoprotein nicht nur im menschlichen Gehirn existiert, sondern auch das menschliche Gedächtnis beeinflussen kann. In einer Studie mit älteren Erwachsenen fanden Forscher heraus, dass diejenigen mit höheren Apolipoproteinspiegeln im Blut im Vergleich zu ihrem Alter ein besseres Gedächtnis und bessere kognitive Fähigkeiten hatten. In ähnlicher Weise haben andere Studien herausgefunden, dass Bewegung, gute Schlafgewohnheiten und gesunde Ernährungsgewohnheiten den Apolipoproteinspiegel im Körper erhöhen und sich dadurch positiv auf das Gedächtnis auswirken können.

Darüber hinaus haben einige Studien herausgefunden, dass Injektionen von Apolipoproteinen oder die Modulation ihrer Spiegel zu positiven kognitiven Effekten führen können. Dies deutet darauf hin, dass die Erhöhung der Apolipoproteine ​​ein sehr sicherer und wirksamer Weg sein könnte, das Gedächtnis und die kognitiven Fähigkeiten von Menschen zu verbessern.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass Apolipoproteine ​​eng mit dem menschlichen Gedächtnis verbunden sind. Angesichts der kontinuierlichen Weiterentwicklung von Wissenschaft, Technologie und Medizin glauben wir, dass es in Zukunft mehr wissenschaftliche Forschung geben wird, um dieses Gebiet zu erforschen und uns eine bessere Gesundheit und ein besseres Leben zu ermöglichen. „Lebe, bis du alt bist, und lerne, bis du alt bist.“ Wir sollten von nun an damit beginnen, auf unseren Körper und unsere Gesundheit zu achten, ihn zu erforschen und mehr Wissen über ihn zu erlernen, um unser Leben gesünder und besser zu machen. Es ist ersichtlich, dass wir das Gedächtnis verbessern müssen, und Cistanche deserticola kann das Gedächtnis erheblich verbessern, da Cistanche deserticola antioxidative, entzündungshemmende und Anti-Aging-Wirkungen hat, die dazu beitragen können, Oxidations- und Entzündungsreaktionen im Gehirn zu reduzieren und so das Gehirn zu schützen Gesundheit des Nervensystems. Darüber hinaus kann Cistanche deserticola auch das Wachstum und die Reparatur von Nervenzellen fördern und so die Konnektivität und Funktion neuronaler Netzwerke verbessern. Diese Effekte können dazu beitragen, das Gedächtnis, das Lernen und die Denkgeschwindigkeit zu verbessern und können auch die Entwicklung kognitiver Dysfunktionen und neurodegenerativer Erkrankungen verhindern.

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Hier überprüfen wir die Studien am Menschen zum Zusammenhang zwischen PON1 und vier neurodegenerativen Erkrankungen: Multiple Sklerose, amyotrophe Lateralsklerose, Alzheimer-Krankheit und Parkinson-Krankheit.

3.1. Multiple Sklerose

Multiple Sklerose (MS) ist eine chronische, entzündliche und autoimmun-neurodegenerative Erkrankung, die zu einer Demyelinisierung der ZNS-Axone und einer Beeinträchtigung der Bewegungsfähigkeit führt. Das Fortschreiten der Krankheit ist langsam und die Überlebenszeit von Patienten mit MS ist lang.

Weltweit leiden etwa zwei Millionen Menschen an MS [117]. MS ist eine heterogene Erkrankung, an der mehrere immunvermittelte Stoffwechselwege beteiligt sind, die mit genetischen, epigenetischen und umweltbedingten Faktoren verbunden sind. Das Kleinhirn ist der Teil des Gehirns, in dem aufgrund von MS pathologische Veränderungen auftreten. Allerdings sind symptomatische Veränderungen im Frühstadium der MS schwer zu erkennen. Signifikante MS-Symptome beginnen, wenn der Neurodegenerationsprozess fortschreitet und mit einer übermäßigen Entzündung im ZNS einhergeht [118–121]. Der Neurodegenerationsprozess ist durch das pathologische Vorhandensein von Demyelinisierungsherden oder Plaques gekennzeichnet.

In der betroffenen Region bricht die BHS zusammen und ermöglicht die Infiltration von Zellen, hauptsächlich B-Lymphozyten, Zellen des Monozyten-Phagozytensystems und dendritischen Zellen. Dann aktivieren diese Zellen Signalkaskaden, die die Differenzierung von Gedächtnis-T-Lymphozyten in proinflammatorische Hilfs-T-Lymphozyten induzieren, hauptsächlich die Zellen T-Helfer 1 und T-Helfer 17. Darauf folgt ein intensiver Entzündungsprozess, der mit einer Zunahme von Effektorzellen im ZNS-Parenchym einhergeht ein Anstieg der Entzündungsmediatoren, die Rekrutierung von Leukozyten und eine erhöhte Expression von Endotheladhäsionsmolekülen.

Die proinflammatorische Stimulation von Mikrogliazellen führt zur Zerstörung der Myelinscheide in Neuronen, die in der weißen und grauen Substanz vorhanden sind, was mit Veränderungen im ZNS-Lipidstoffwechsel einhergeht [120,122–127]. Der Zusammenhang zwischen oxidativem Schaden und PON1-Aktivität wurde erstmals bei MS von Ferretti et al. untersucht. [128]. Die Autoren beobachteten einen Zusammenhang zwischen erhöhten Spiegeln von Cholesterinesterhydroperoxiden (CE-OOH), einem Produkt der Oxidation von lipoproteinhaltigem Cholesterin, und einer verringerten Plasmaparaoxonaseaktivität bei 24 Personen mit MS.

Tatsächlich haben Jamroz-Wisniewska et al. [129] haben beobachtet, dass die PON1-Aktivität bei Patienten mit rezidivierend-remittierender Multipler Sklerose (RRMS) im Rückfall im Vergleich zu anderen MS-Typen (RRMS-Patienten in Remission und progressive Patienten mit RRMS) signifikant geringer war und dass bei Patienten mit MS eine Hypercholesterinämie beobachtet wurde. Moghtaderiet al. [130] haben gezeigt, dass sich die Serumparaoxonase- und Arylesteraseaktivitäten von PON1 zwischen Patienten mit rezidiviertem RRMS und gesunden Personen nicht unterschieden und dass es keinen Unterschied in der Verteilung von SNP Q192R gab.

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Oxidativer Stress trägt zur Pathogenese von Multipler Sklerose bei und ist mit einer erhöhten Demyelinisierung von Motoneuronen verbunden [131–133]. Bei Patienten mit RRMS wurde beobachtet, dass die Serumaktivitäten von PON1 und der Gesamtantioxidantienstatus niedrig waren, während der Gesamtoxidantienstatus hoch war [134].Palavra et al. [135] untersuchten das Vorhandensein kardiovaskulärer Risikofaktoren bei 30 RRMS-Personen mit klinischer Aktivität der Krankheit (bewertet anhand der erweiterten Behinderungsstatusskala (EDSS)). Personen mit RRMS zeigten erhöhte Serumtriglyceride, ein erhöhtes Ox-LDL- und Ox-LDL/LDL-Verhältnis sowie verringerte HDL-Spiegel.

Die Konzentration von Ochsen-LDL korrelierte mit EDSS und dem vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF). Die PON1-Aktivität veränderte sich nicht und war mit keinem Lipidmarker verbunden [135]. Homocysteinhiolacton (HTL) ist ein zyklischer Homocysteinthioester (Hcy). HTL reagiert spontan mit Lysin-Proteinresten und verändert dabei die physiologischen und strukturellen Funktionen von Proteinen. PON1 kann den Lactonring in Thiolacton-Homocystein zum Thioester-Homocystein hydrolysieren [8,36]. Jamroz–Wi´sniewska et al. [136] untersuchten den Spiegel von Plasma-Hcy, HTL und Autoantikörpern gegen N-Homocystein-Proteine ​​sowie die PON1-Aktivität bei 61 Patienten mit MS im Ausbruchs-Remissions- (n=25) und im sekundär-progressiven Typ (n {{13}). }).

Die Ergebnisse wurden mit einer gesunden Gruppe bestehend aus 44 Personen verglichen. Der Homocysteinspiegel war in beiden Gruppen mit MS höher. Bei Patienten mit Ausbruchsremission war die HTL-Konzentration tendenziell erhöht. Allerdings war der Anti-N-Homocystein-Antikörpertiter in den Gruppen ähnlich. Die PON1-Aktivität war bei Patienten mit sekundär-progredienter Multipler Sklerose im Vergleich zu den anderen Gruppen geringer. Cladribin ist ein von Purin abgeleitetes Analogon, das zur Behandlung der wiederkehrenden Form von Multipler Sklerose eingesetzt wird. Die Behandlung mit Cladribin verringert die Anzahl der B- und T-Lymphozyten, insbesondere T CD4 + und T CD8 +, um Entzündungen zu lindern und Infiltration von Lymphzellen im ZNS [137].

Jamroz–Wi´sniewska et al. [138] zeigten, dass die Behandlung mit subkutanem Cladribin keine der Aktivitäten von PON1 (Paraoxonase, Arylesterase und Lactonase) veränderte, selbst bei einem Rückgang der Hcy-Spiegel [139]. In einer kleinen Studie mit 27 Personen mit Multipler Sklerose, die einen Isokaloricand erhielten Bei einer viermonatigen ketogenen Mittelmeerdiät konnte ein Anstieg der PON1-Aktivität beobachtet werden [140].

Darüber hinaus wurde in einer Beobachtungsstudie (n=57) gezeigt, dass die Nährstoffaufnahme von Patienten mit MS zu einem Ungleichgewicht der Makronährstoffe führt, das Bauchfettleibigkeit begünstigt, verbunden mit einer erhöhten Konzentration von proinflammatorischem Interleukin6 [141] Die PON1-Aktivität war reduziert, es korrelierte jedoch nicht mit hohen proinflammatorischen Werten [141]. Sidoti et al. [142] untersuchten den Zusammenhang zwischen Polymorphismen der Enzyme PON1 (Q192R und L55M) und Glyoxalase I (GI) (GI A111E) mit der Anfälligkeit für MS bei 209 Personen mit RRMS gepaart mit 213 klinisch gesunden Personen. Die Häufigkeit des heterozygoten LM-Genotyps (SNP L55M PON1) war bei Personen mit RRMS hoch (ungefähr 50 %) [142].

Darüber hinaus führte das Vorhandensein des homozygoten MM-Genotyps (SNP L55M PON1) zu einer etwa 2,8-fachen Erhöhung des MS-Risikos. Der Zusammenhang zwischen L55M- und A11E-Polymorphismen hat gezeigt, dass Glo1EE/PON1 55MM und Glo1AE/PON1 55LM zu einer mittleren und hohen Risikoanfälligkeit für MS in einer italienischen Bevölkerung beitragen können [142].

Eine an einer spanisch-kaukasischen Bevölkerung bestehend aus 228 Personen mit Multipler Sklerose und 220 gesunden Kontrollpersonen durchgeführte Studie ergab jedoch keine Unterschiede in der Häufigkeitsverteilung der PON1-Genotypen (Q192R und L55M) [143]. Die PON1-55Land PON1-192R-Allele waren nicht mit dem Risiko für die Entwicklung von MS verbunden [143]. Darüber hinaus wurde kein Unterschied in der Häufigkeit von L55M-, Q192R- und A-162G-Polymorphismen im PON1-Gen und im C311S-PON2-Genpolymorphismus in der polnischen Bevölkerung mit Multipler Sklerose beobachtet [144].

3.2. Amyotrophe Lateralsklerose

Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) ist eine neurodegenerative Erkrankung mit einer der schlimmsten bekannten medizinischen Prognosen aufgrund von Degeneration, Funktionsverlust und Tod von Motoneuronen in der Großhirnrinde, im Hirnstamm und im Rückenmark, die die Bewegungen willkürlicher Muskeln steuern . Der fortschreitende Verlust von Neuronen führt zu einer schwächenden motorischen Schwäche und einer zunehmenden Lähmung. [145–147].

Die Überlebenszeit ist sehr kurz, etwa 2–5 Jahre nach Beginn der motorischen Symptome. Derzeit wird ALS aufgrund seiner Ätiologie in zwei Formen eingeteilt: familiäre und sporadische. Die familiäre Form ist durch eine autosomal-dominante Mutation im Gen, das für das antioxidative Enzym SOD1 kodiert, gekennzeichnet. Diese Veränderung tritt weltweit in etwa 20 % der mit ALS diagnostizierten Fälle auf.

Bei diesen Patienten kommt es zu einem erheblichen Anstieg des oxidativen Stresses. Die Ursache für die Entstehung sporadischer ALS bleibt jedoch unbekannt [145–147]. Obwohl einige Studien darauf hinweisen, dass die Exposition gegenüber Pestiziden in Nutzpflanzen und in der ländlichen Umgebung als Risikofaktoren für sporadische ALS gilt; B. berufsbedingter Exposition gegenüber Schwermetallen wie Cadmium und toxischen Produkten, Rauchen und anderen, gibt es noch keine eindeutigen Belege dafür, welcher Risikofaktor für die Entwicklung von ASL entscheidend ist [22,147–151].

Es ist möglich, dass der Zusammenhang einer Reihe von Faktoren, Mutationen, epigenetischen Veränderungen und Polymorphismen zu einer Verschlechterung der Motoneuronen und einer Dysfunktion der Astrozyten führen kann. Tatsächlich spielt oxidativer Stress im ZNS eine zentrale Rolle in der Pathophysiologie von ALS [22,147–150]. Der Zusammenhang zwischen PON1-Polymorphismen und der Entwicklung von ALS begann nach der Beobachtung der hohen Inzidenz sporadischer ALS bei jungen Golfkriegsveteranen [152]. .

Tatsächlich waren Veteranen während des Golfkrieges Organophosphat-Pestiziden, Nervengiften, dem Insektenschutzmittel DEET (N,N'-Diethyl-3-methylbenzamid) und der Verwendung von Pyridostigmin ausgesetzt. Alle diese Faktoren tragen zur Zunahme chronischer Erkrankungen bei [153]. Darüber hinaus wurde festgestellt, dass die Häufigkeit des R-Allels (QR oder RR) des Q192R-PON1-Polymorphismus bei Veteranen höher war, die klinische Symptome im Zusammenhang mit einer psychoneurologischen Dysfunktion aufwiesen. Daher korrelierte die niedrige Arylesteraseaktivität von PON1 Typ Q bei Veteranen mit einer fortgeschrittenen akuten Toxizität nach der Einnahme von Pyridostigmin [154].

Typ Q ist das POase-AREase-Allozym, das Oxonverbindungen leicht hydrolysiert [154]. Darüber hinaus wurde der Q192R-PON1-Polymorphismus bei 116 Patienten mit geschlechtsangepasstem sporadischem ALS mit 437 gesunden Merkmalen untersucht. Bei Patienten mit sporadischer ALS wurde eine höhere Häufigkeit des R-Allels beobachtet; Das Risiko, an sporadischer ALS zu erkranken, war bei Personen mit dem R-Allel 1,8-mal höher. Es wurde jedoch kein Zusammenhang zwischen SNP Q192R und anderen klinischen Variablen von ALS beobachtet [155]. ALS ist eine multifaktorielle Erkrankung, die durch Funktionsstörungen der Gehirnzellen und mitochondriale Veränderungen gekennzeichnet ist.

Es ist mit einer fortschreitenden Zunahme von Neuroinflammationen, allgemeinem oxidativem Stress und Stoffwechselveränderungen verbunden [156,157]. Saeed et al. [158] haben einen signifikanten Zusammenhang zwischen den im PON-Gen vorhandenen Polymorphismen und ALS gezeigt. Die Autoren haben ein starkes Bindungsungleichgewicht in den PON2- und PON3-Genen sowie das Vorhandensein des Polymorphismus rs10487132 (INS2 + 3651A > G) identifiziert. in PON3 und rs11981433(T > C/G) in PON2. Das G-Allel von PON3 (INS2 + 3651A > G) war bei Nachkommen derselben Familie mit sporadischen ALS assoziiert [158].

Das C-Allel des C311S-PON2- und R-Allel des Q192R-PON1-Polymorphismus waren mit sporadischer ALS assoziiert. Das Vorhandensein des RC-Haplotyps wurde mit der Entwicklung von ALS in Verbindung gebracht [155]. Darüber hinaus war die Expression der Messenger-RNA des PON2-Gens im Rückenmark und Rumpfgewebe von Patienten mit ALS verringert und PON1 war nicht nachweisbar [159]. Morahan et al. [160] untersuchten die Gen-Umwelt-Interaktion zwischen sieben PON1-Polymorphismen bei 143 Patienten mit sporadischer ALS gepaart mit 143 Kontrollpersonen.

In dieser Studie wurden die kodierenden Polymorphismen PON1 L55M, Q192R und I102V sowie die Polymorphismen der Promotorregion bewertet, die die Expression von PON1 verändern können: C909G, G-832A, G-162A, und C-108T. Interessanterweise zeigte die Analyse der Autoren, dass die Exposition gegenüber Pestiziden ein Risiko für die Entwicklung von ALS darstellt. Wenn jedoch zusätzlich zum Suszeptibilitätsallel eine Exposition vorhanden war, erhöhte sich die Wahrscheinlichkeit, an der Krankheit zu erkranken, für die SNPs G-832A, G-162A und C-108T um etwa das Zweifache in niedrigen Dosen von Pestiziden ist der SNP: G-162A.

Andererseits stellte Q192R nur bei Personen ein höheres Risiko für ALS dar, die hohen Dosen von Herbiziden oder Pestiziden in Verbindung mit dem R-Allel ausgesetzt waren. Es ist wichtig zu beachten, dass diese Studie einen Zusammenhang zwischen Allel und Anfälligkeit für ALS ergab. Es gab keine Wechselwirkung zwischen Genotyp und/oder Haplotyp bei sporadischer ALS. In dieser Studie war L55M-SNP nicht mit der Wahrscheinlichkeit der Entwicklung von ALS verbunden [160].

Umstritten ist, dass in einer irischen Bevölkerung ein Zusammenhang zwischen SNP L55MPON1 (55M) und PON3 (INS2 + 3651 G) mit sporadischer ALS gefunden wurde [161]. Darüber hinaus untersuchten Diekstra et al. [162] den Zusammenhang zwischen ländlicher und städtischer Umgebung mit SNPL55M PON1 bei 98 Personen mit ALS [162]. Sie haben einen Zusammenhang zwischen der Expositionsumgebung und dem SNP L55M beobachtet. Personen mit ALS-Bewohnern im ländlichen Gebiet zeigten eine höhere Häufigkeit des M-Allels und eine geringere Überlebensrate im Vergleich zu Bewohnern des städtischen Gebiets [162].

Darüber hinaus haben Wills et al. [163] beobachteten eine hohe Häufigkeit des R-Allels (Q192R) bei Personen mit ALS. Es gab jedoch keinen Unterschied in den PON1-Proteinspiegeln oder den Paraoxonase-, Arylesterase- oder Diazoxonase-Aktivitäten, und die Raten der Organophosphathydrolyse hatten keinen Einfluss auf das Überleben von Patienten mit ALS. Landers et al. [164] beschrieben die Polymorphismen rs987539 (C > T) im PON2-Gen und rs2074351 (G > A) im PON1-Gen, die mit sporadischer ALS assoziiert sind. Darüber hinaus identifizierten die Autoren das Vorhandensein der Haplotypsequenz GACGT in den Polymorphismen (rs854565 (A > C/G/T), rs2299261 (A > G), rs705381 (T > C), rs705382 (C > A/G) und rs4141217 (C > T)) stellen ein Risiko für die Entwicklung sporadischer ALS dar [164].

Valdmanis et al. [165] führten eine Studie in drei verschiedenen Ländern (Frankreich, Kanada und Schweden) durch, um die Assoziation des PON-Genclusters mit AAnS zu überprüfen. Im C-terminalen Teil von PON2 wurde ein SNP-Haplotyp gefunden, der die Veränderung der Aminosäuren PON2 C311S in der französischen und kanadischen Population sowie in den anderen kombinierten Populationen umfasste.

Die kasuistische Stratifizierung hat gezeigt, dass diese Veränderung unabhängig von der Nationalität des Patienten einen relevanten Risikofaktor für die Entwicklung von ALS darstellte [165]. Darüber hinaus wurden sieben Mutationen im PON-Gen bei Patienten mit familiärer und sporadischer ALS beobachtet [166]. Allerdings waren in einer italienischen Population die SNPs L55M, Q192R in PON1 und C311S in PON2, sowohl Genotyp als auch Haplotyp, nicht mit ALS assoziiert [167].

Darüber hinaus wurde in einer Studie mit neun Polymorphismen im PON-Gencluster Q192R; L55M; C-162T;rs705382(C > A/G); rs854548(A > C/G/T) und rs757158 (C > T) im PON1-Gen, rs7493(G > C) und rs11981433 (T > C, G) im PON2-Gen und INS2+3651A > G in PON3-Gen, in der chinesischen Bevölkerung wurde kein Zusammenhang zwischen diesen SNPs und sporadischen ALS gefunden [168].

Ähnliche Ergebnisse wurden in einer niederländischen Bevölkerung beobachtet [169]. Zwei Metaanalysen [170,171], eine davon stratifiziert für die europäische Bevölkerung [171], bestätigten jedoch nicht den Zusammenhang zwischen SNPs (PON1 Q192R), (PON1 L55M), (INS2+3651A > G(PON3) ) und ALS. Diese Ergebnisse unterstreichen den Bedarf an umfangreicheren und fundierteren Forschungsarbeiten sowie zum Zusammenhang genetischer Determinanten und ihrer Wechselwirkung mit der Umwelt bei der Anfälligkeit für ALS [172,173].

Kürzlich haben Verde et al. [174] beschrieben, dass der SNP Q192R PON1 als Modifikator des sporadischen ALS-Phänotyps wirken kann. Personen mit dem homozygoten Genotyp RR und heterozygotem GQ hatten im Vergleich zum homozygoten Genotyp QQ eine geringere Überlebensrate. Darüber hinaus war das Allel R mit dem Bulbusbeginn verbunden.

3.3. Alzheimer-Krankheit

Demenz ist durch einen fortschreitenden Rückgang der kognitiven Funktionen gekennzeichnet. Von den bei älteren Menschen diagnostizierten Demenzerkrankungen entsprechen etwa 80 % der Alzheimer-Krankheit (AD).

Personen, bei denen AD diagnostiziert wurde, weisen Veränderungen im Hippocampus und kortikalen Strukturen auf, mit einer Dysregulation des cholinergen Systems im ZNS [175–177]. Derzeit gibt es zwei Formen der AD: Die Familienform mit frühem Beginn (<65 years) and the form of late-onset, or sporadic. The definitive diagnosis of AD is performed in post-mortem histological examinations [178,179]. In histopathological analysis, the presence of amyloid plaques in the extracellular region and/or throughout the brain tissue is observed due to deposition and aggregation of the β-myeloid peptide (Aβ) (Aβ1–40 and Aβ1–42) [180,181]. 

Im intrazellulären Medium von Neuronen kommt es aufgrund einer fehlerhaften Faltung und Hyperphosphorylierung des Tau-Proteins zur Ablagerung von neurofibrillären Knäueln (NFT). Die Zunahme seniler Plaques stört das synaptische Signal und die Neuron-Neuron-Kommunikation. Tau-Verklumpungen blockieren den Transport von Nährstoffen und verändern die intrazelluläre Signalübertragung. Beide Prozesse führen zum Verlust der Zellfunktion, gefolgt vom Absterben von Neuronen [180–183].

Etwa 1 % der diagnostizierten AD-Fälle stehen im Zusammenhang mit genetischen Mutationen. Daher sind die häufigsten Mutationen mit dem Amyloid-Vorläuferprotein (APP)-Gen und den Genen für die Proteine ​​Presenilin 1 und Presenilin 2 verbunden.

Personen mit Mutationen in einem dieser drei Gene entwickeln wahrscheinlich vor dem 65. Lebensjahr Alzheimer-Symptome. Darüber hinaus sind die Isoformen des Apo-E-Gens (ε2, ε3 und ε4) mit Krankheiten verbunden, hauptsächlich mit den Isoformen ε4 [184–187]. Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Veränderungen des Fettstoffwechsels sind Prädiktoren für die Entwicklung der Alzheimer-Krankheit. Der Zusammenhang zwischen dem PON1-Enzym und der Entstehung von AD wurde Ende der 1990er Jahre beschrieben [188,189]. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass die Behandlung mit Statinen die kognitive Funktion bei Patienten mit AD verbessert [190–193].

Paraoxonasen-1 und -2 werden im menschlichen Frontalcortex exprimiert [194]. Die PON2-mRNA-Spiegel werden bei AD im Vergleich zu Kontrollen ohne Demenz positiv reguliert [194]. Darüber hinaus wurde ein Synergismus zwischen den SNPs PON1 Q192R und L55M und Apolipoprotein E (Apo-E) hinsichtlich der Anfälligkeit für AD sowie vaskulärer Demenz (VD) beobachtet [195].

Es wurde ein interaktiver Zusammenhang zwischen dem Vorhandensein des Allels S (SNP C311S PON2) und dem ε4-Allel von Apolipoprotein-E bei AD und VD beschrieben [196]. Es gibt jedoch Unterschiede zwischen den Studien, die diesen SNP mit Demenz in Verbindung bringen [197]. In der chinesischen Bevölkerung mit AD war die Häufigkeit des PON2-C-Allels höher und es gab keine Assoziation mit dem Apo-Eε4-Allel von Apolipoprotein-E [198].

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