Teil 1: Der Cannabinoidrezeptor Typ 2 fördert die Nierenfibrose durch die Orchestrierung von -Catenin-Signalen

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Shan Zhou, et al

State Key Laboratory of Organ Failure Research, National Clinical Research Center ofNiereErkrankung, Division of Nephrology, Nanfang Hospital, Southern Medical University, Guangzhou, China;' Department of Nephrology, Affiliated Hospital of Youjiang Medical University for Nationalities, Baise, Guangxi, China;>Abteilung für Nephrologie, Huadu District People's Hospital, Southern Medical University, Guangzhou, China; Abteilung für Pathologie, University of Pittsburgh School of Medicine, Pittsburgh, Pennsylvania, USA; und Bioland Laboratory (Guangzhou Regenerative Medicine and Health, Guangdong Laboratory), Guangzhou. China

Das Endocannabinoid-System hat mehrere Wirkungen. Durch die Interaktion mit den Cannabinoidrezeptoren Typ 1 und Typ 2 kann dieses System den Krankheitsverlauf stark beeinflussen.

Cistanche kann Nierenerkrankungen behandeln

Zuvor haben wir gezeigt, dass aktivierter Cannabinoidrezeptor Typ 2 (CB2) vermitteltNiereFibrose. Die zugrunde liegenden Mechanismen bleiben jedoch unterbestimmt. Hier berichten wir, dass CB2 überwiegend in hochreguliert wurdeNiereröhrenförmigEpithelzellen in einseitigen Harnverschluss- und Ischämie-Reperfusions-Verletzungsmodellen bei Mäusen und bei Patienten mit einer Vielzahl vonNiereKrankheiten. Die CB2-Expression korrelierte eng mit dem Fortschreiten der Nierenfibrose und wurde von der Aktivierung von -Catenin begleitet.

Darüber hinaus induzierte CB2 die Bildung eines -Arrestin 1/Src/ -Catenin-Komplexes, der die Kerntranslokation von -Catenin weiter auslöste und eine fibrotische Schädigung verursachte. Die Inkubation mit XL-001, einem inversen Agonisten von CB2, oder der Knockdown von -Arrestin 1 hemmte die CB2--ausgelöste Aktivierung von -Catenin und fibrotische Verletzungen. Bemerkenswerterweise verstärkte CB2 die Wnt1--induzierte Aktivierung von -arrestin 1/ -catenin und verstärkte die Pathogenese vonNiereFibrosebei Mäusen mit einseitiger Ischämie-Reperfusionsverletzung oder Folsäure-induzierter Nephropathie. Knockdown von -arrestin 1 hemmte die CB2-Agonist-AM1241--induzierte -catenin-Aktivierung undNiereFibrose. Durch Promotorsequenzanalyse wurden mutmaßliche Transkriptionsfaktor-Bindungsstellen für T-Zell-Faktor/Lymphoid-Enhancer-Faktor unabhängig von der Spezies in den Promotorregionen des CB2-Gens gefunden. Die Überexpression von -catenin induzierte die Bindung von T-Zellfaktor/Lymphoid-Enhancer-Faktor-1 an diese Stellen, förderte die Expression von CB2, -arrestin 1 und dem Proto-Onkogen Src und löste deren Akkumulation aus. Somit scheint der CB2/-Catenin-Weg eine reziproke Aktivierungsrückkopplungsschleife zu schaffen, die eine zentrale Rolle in der Pathogenese von spieltNiereFibrose.

Übersetzungserklärung

Cannabinoid-Rezeptoren sind an Gewebefibrose beteiligt. Obwohl berichtet wurde, dass die Aktivierung des Cannabinoid-Rezeptors Typ 1 Nierenfibrose vermittelt, muss die Rolle des Cannabinoid-Rezeptors Typ 2 (CB2) noch im Detail nachgewiesen werden. Diese Studie liefert Beweise für die nachteilige Rolle von CB2 bei der Pathogenese der Nierenfibrose. Die Ergebnisse heben einen neuartigen CB2/-Catenin-Weg hervor, der Nierenfibrose fördert. Die Blockade von CB2 ist eine potenzielle therapeutische Intervention zur Verhinderung von Nierenfibrose bei einer Vielzahl von Nephropathien. Die Ergebnisse bieten auch Gesundheitswarnungen für die schnell wachsende Gruppe von Endocannabinoid-Konsumenten, sowohl für Freizeit- als auch für medizinische Zwecke.

Das Endocannabinoid-System spielt eine entscheidende Rolle bei kardiovaskulären, neurodegenerativen und Stoffwechselerkrankungen. Durch die Wechselwirkung mit den Cannabinoid-Rezeptoren Typ 1 (CB1) und Typ 2 (CB2) könnte das Endocannabinoid-System auch die Prognose von beeinflussenNiereKrankheiten. CB1 spielt eine schädliche Rolle bei der Nierenfibrose. Die Rolle von CB2 bei der Nierenfibrose bleibt jedoch schwer fassbar.

Es wurde zuvor berichtet, dass CB2 am Immunsystem beteiligt ist. „Kürzlich wurde festgestellt, dass CB2 in Nieren exprimiert wird.5,1-1 Bei früher diabetischer Nephropathie und Podozyten spielt CB2 eine schützende Rolle bei der Zellintegrität Bei fibrotischen Verletzungen wird CB2 in tubulären Zellen hochreguliert und ist an fibrogenen Reaktionen beteiligt, wie in unserer früheren Arbeit berichtet wurde. CB2 wird auch in interstitiellen Fibroblasten und Makrophagen exprimiert und vermittelt deren Aktivierung. Bemerkenswert sind die Spiegel von 2-arachidonoylglyceril (2-AG), der endogene Hauptligand von CB2, sind ebenfalls bei obstruktiver Aktivität erhöhtNieren. Obwohl eine frühere Studie darauf hinwies, dass die Aktivierung

Abbildung 1| Cannabinoidrezeptor Typ 2 (CB2) wird zeitabhängig in verletzten Nieren induziert und mit Fibrogenese in Verbindung gebracht. (a) Repräsentative mikroskopische Aufnahmen, die die CB2-Expression und die Kollagenablagerung in den Nieren nach einer Ischämie-Reperfusionsverletzung (IR1) zeigen. Bei Mäusen wurde eine IRI-Operation durchgeführt, und die Mäuse wurden zu den angegebenen Zeitpunkten getötet. Kryoschnitte wurden einer Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH)-Färbung für CB2 (oben) unterzogen, und Parattin-Schnitte wurden einer Masson-Trichrom-Färbung für die Kollagenablagerung unterzogen (unten). Pfeile zeigen eine positive Färbung an. Für die CB2-FISH-Färbung Balken =75 um; für Masson-Trichrom-Färbung, Balken=50 um. (b, C) Lineare Regression, die zeigt, dass renales CB2 positiv mit dem Ausmaß der Fibrose oder der neutrophilen Gelatinase-assoziierten Lipocalin (NGAL)-Expression im IR1-Mausmodell korreliert. Die Mäuse wurden 3 oder 7 Tage nach IRI getötet. Renale mRNA-Spiegel von CB2 und NGAL wurden durch quantitative Polymerase-Kettenreaktion bewertetNiereFibrose wurde durch Quantifizierung der Trichrom-Färbung nach Masson analysiert. Der Spearman-Korrelationskoeffizient (Rs) und der P-Wert werden angezeigt. (dg) Repräsentativer Western Blot und quantitative Daten, die die renale Expression von Fibronektin, G-Smooth Muscle Actin (SMA) und Nierenverletzungsmolekül -1 (Kim-1) zu den angegebenen Zeitpunkten nach IR1 zeigen. Zahlen (1-3) geben jedes einzelne Tier in einer bestimmten Gruppe an.**S<0.01 versus="" the="" sham="" control="" group;=""><><0.001 versus="" the="" iri="" 3d="" group="" (n="5-6).">