Teil 1: Polyphenole und visuelle Gesundheit: Mögliche Auswirkungen auf degenerative Netzhauterkrankungen
Mar 23, 2022
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Abstrakt: DiätPolyphenolesind eine Gruppe natürlicher Verbindungen, die positive Auswirkungen auf die menschliche Gesundheit haben sollen. Sie wurden zuerst für ihre bekanntAntioxidansEigenschaften, aber mehrere Studien im Laufe der Jahre haben gezeigt, dass diese Verbindungen Schutzwirkungen gegen chronische Krankheiten ausüben können. Dennoch sind die Mechanismen, die diesen potenziellen Vorteilen zugrunde liegen, noch ungewiss, und es wurden widersprüchliche Wirkungen berichtet. In diesem Übersichtsartikel analysieren wir die potenziellen Wirkungen von Polyphenolverbindungen auf einige Sehstörungen, mit besonderem Schwerpunkt auf degenerativen Erkrankungen der Netzhaut. Derzeit fehlen wirksame Therapien zur Behandlung solcher Netzhauterkrankungen, und es müssen neue Strategien entwickelt werden. Aus diesem Grund besteht derzeit ein erneutes Interesse daran, neue Liganden (oder bekannte Liganden mit zuvor unerwarteten Eigenschaften) zu finden, die an retinale Photorezeptoren binden und ihre molekularen Eigenschaften modulieren könnten. Einige Polyphenole, besondersFlavonoide(z. B. Quercetin und Gerbsäure) könnten lichtinduzierte Rezeptorschäden abschwächen und Vorteile für die visuelle Gesundheit fördern. Jüngste Erkenntnisse deuten darauf hin, dass bestimmte Flavonoide dazu beitragen könnten, die korrekt gefaltete Konformation des visuellen Photorezeptorproteins Rhodopsin zu stabilisieren und die schädliche Wirkung von Retinitis-Pigmentosa-Mutationen auszugleichen. In diesem Zusammenhang wurde in experimentellen In-vitro-Studien gezeigt, dass bestimmte Polyphenole, wie die zuvor erwähnten Flavonoide, die Stabilität, Expression, Regeneration und Faltung von Rhodopsin-Mutanten verbessern. Darüber hinaus scheinen diese Verbindungen die Integration des Rezeptors in die Zellmembran zu verbessern und gleichzeitig oxidativem Stress entgegenzuwirken. Wir gehen davon aus, dass Polyphenolverbindungen verwendet werden können, um auf visuelle Photorezeptorproteine wie Rhodopsin auf eine erst kürzlich vorgeschlagene Weise abzuzielen, und dass diese in neuartigen Ansätzen zur Behandlung von degenerativen Netzhauterkrankungen wie Retinitis pigmentosa eingesetzt werden können; Studien auf diesem Gebiet sind jedoch begrenzt und es bedarf weiterer Forschung, um die Wirkungen dieser Verbindungen auf degenerative Netzhauterkrankungen durch die vorgeschlagenen Mechanismen richtig zu charakterisieren.
Schlüsselwörter: Flavonoide; degenerative Erkrankungen der Netzhaut; Retinitis pigmentosa; Proteinfaltung; Ligandenbindung; Rhodopsin
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1. Einleitung
Verschiedene Studien haben diese Ernährung berichtetPolyphenoleeine schützende und wohltuende Wirkung gegen chronische Krankheiten wie neurodegenerative und kardiovaskuläre Erkrankungen, Krebs und Diabetes ausüben [1]; Die Mechanismen, die diesen Vorteilen zugrunde liegen, sind jedoch noch lange nicht vollständig verstanden, und es bedarf weiterer Forschung, um sie zu definieren. Trotz aller Vorteile, die Polyphenole bieten können, gibt es einige wichtige Aspekte, die bei der Erörterung ihrer physiologischen Wirkungen berücksichtigt werden müssen. Diese Verbindungen haben eine geringe orale Bioverfügbarkeit und andere Eigenschaften wie ihre physikalisch-chemische Stabilität, gastrointestinale Absorption und Metabolisierung sind wichtig, um eine effektive Wirkung sicherzustellen [2,3].
Trotz der bestehenden Wissenslücken bezüglich ihres Wirkungsmechanismus hat die Weltgesundheitsorganisation empfohlen, die Aufnahme von Obst, Gemüse und Ballaststoffen aufgrund der hohen Anzahl von pflanzlichen Bestandteilen zu erhöhen [4], wobei Polyphenole eine wichtige Rolle spielen, da dies möglicherweise der Fall ist gesundheitliche Vorteile im Zusammenhang mit nicht übertragbaren Krankheiten (NCDs) verleihen [5,6]. Obwohl es schwierig ist, Polyphenole mit bestimmten Krankheiten in Verbindung zu bringen [7], wurden in verschiedenen Beobachtungsstudien zu Polyphenolen und bestimmten nichtübertragbaren Krankheiten [8,9], einschließlich einiger Sehstörungen, einige vielversprechende Ergebnisse erzielt. Aus diesem Grund muss die Auswirkung von Polyphenolen auf Gesundheits- und Krankheitszustände untersucht und aufgrund der erwarteten positiven Auswirkungen auf die menschliche Gesundheit besser definiert werden.
Der Hauptzweck dieser Übersicht besteht darin, einen zusammenfassenden Überblick über einige der potenziellen gesundheitlichen Vorteile zu geben, die Polyphenole haben können, um die menschliche Lebensqualität zu verbessern und das Fortschreiten einiger Krankheiten zu lindern, mit besonderem Schwerpunkt auf Sehstörungen. Die Verwendung einer Reihe allgegenwärtiger polyphenolischer Verbindungen wird hier als potenzielle Behandlungen für ein breites Spektrum pathologischer Zustände untersucht. Hier konzentrieren wir uns auf die Auswirkungen dieser Verbindungen auf die Netzhautfunktion und insbesondere auf ihre potenzielle Verwendung, um retinalen Proteinmutationen entgegenzuwirken, wie sie mit degenerativen Erkrankungen der Netzhaut wie Retinitis pigmentosa (RP) verbunden sind. Es besteht ein eindeutiger Bedarf an mehr klinischen Studien, um ihre physiologische Bedeutung aufzudecken, da nur eine kleine Anzahl von Studien zu den Auswirkungen von Polyphenolen auf das menschliche Sehvermögen durchgeführt wurde und ihre Ergebnisse einer weiteren Validierung bedürfen.
2. Methoden
Dieser Artikel ist eine Literaturübersicht über die Wirkung, die Polyphenole auf einige Sehstörungen ausüben können, insbesondere ihre Auswirkungen auf degenerative Erkrankungen der Netzhaut. Angesichts der neuen Eigenschaften, die Polyphenolen im Laufe der Jahre verliehen wurden, besteht der Hauptzweck unserer Forschung darin, zu zeigen, dass diese Verbindungen positive Auswirkungen auf die menschliche Sehkraft haben können, und Forscher zu ermutigen, sich mit diesem Bereich zu befassen. Die verschiedenen Studien in diesem Review (randomisierte Kontrollstudien, Metaanalysen, Reviews sowie experimentelle und Beobachtungsstudien) wurden durch Durchsuchen der PubMed- und Cochrane-Datenbanken bis einschließlich Februar 2021 identifiziert. Die folgenden medizinischen Schlagwörter wurden verwendet: „polyphenols “, „Flavonoide“, „retinale degenerative Erkrankungen“ und „Retinitis pigmentosa“. Relevante Artikel wurden unabhängig voneinander von zwei Autoren gemäß den Einschlusskriterien identifiziert und ausgewählt, dh Original-Volltextartikel, die in englischer Sprache verfasst wurden (einschließlich klinischer und präklinischer Studien). Andererseits umfassten die Ausschlusskriterien Arbeiten und Artikel, die in anderen Sprachen als Englisch verfasst wurden.
3. Polyphenole als umfunktionierte Arzneimittel
Polyphenole oder diätetische phenolische Verbindungen sind als die größte Gruppe von sekundären Pflanzenstoffen bekannt [10] und sind eine Gruppe natürlicher Verbindungen mit gemeinsamen strukturellen Merkmalen (Abbildung 1). Derzeit besteht ein erneutes Interesse an dieser breiten Familie natürlicher Verbindungen aufgrund der potenziellen Rolle in Bezug auf die menschliche Gesundheit und Krankheitszustände. Verschiedene Evidenzlinien, die aus nachhaltiger Arbeit der letzten Jahre stammen, unterstützen die wichtige Rolle von Polyphenolen sowohl bei der Aufrechterhaltung eines gesunden Lebensstils als auch bei der Prävention weit verbreiteter Krankheiten wie Krebs, kardiovaskulärer und neurodegenerativer Erkrankungen [11-13 ]. Insbesondere haben mehrere Studien darauf hingewiesen, dass der Verzehr verschiedener Polyphenole aus natürlichen Quellen wie Obst und Gemüse zur Erhaltung des Sehvermögens beitragen und bei bestimmten Sehstörungen sogar die Sehbehinderung rückgängig machen kann [14,15].
![es of representative and abundant polyphenols from different subfamilies. Quercetin is a typical flavonoid found in many products. Resveratrol is a natural polyphenolic phytoalexin. Curcumin is derived from the rhizome of turmeric and is usually found in its keto form. Finally, daidzein is one of the most common isoflavones. The polyphenol superfamily includes a large number of sub-families, among which we can find flavonoids, phenolic acids, stilbenes, and lignans [16]. In fact, they constitute a group of natural products in the plant kingdom that is one of the most numerous and ubiquitously distributed. One of the most studied groups, from these different sub-classes, is that of flavonoids, comprising over 4000 members [17]. Flavonoids have a characteristic structure of a 15-carbon skeleton of a chromane ring attached to another aromatic ring [18]. The biosynthesis of these complex polyphenols is linked to primary metabolism [10]. Flavonoids are stored, in their native state, in plants as glycoside and non-glycosylated conjugates and can be absorbed by the small intestine and readily metabolized, once ingested, by phase II enzymes. After this biochemical process, the resulting moieties can enter systemic circulation [19,20]. It should be noted that not all flavonoids are absorbed by the small intestine. A large number of them enter the large intestine, where the deconjugated metabolites are degraded by the colonic microbiota into molecules like phenolic acids that can be easily absorbed [19]. One of the main proposed biological actions of polyphenols is associated with their antioxidant power within living cells; however, detailed investigations indicate that these effects, in many tissues, may not be as relevant as previously suggested. This is due to the fact that in many tissues it is difficult for these compounds to reach the threshold concentration needed to exert any significant biological effect [21,22]. Nonetheless, recent studies have suggested that polyphenols may have significant effects on human health, such as anti-inflammatory, anti-microbial, and tumor-suppressing properties [23–25]. The diversity of polyphenolic compounds of natural origin, their chemical lability, and their complex bioavailability patterns consequently necessitates stringent evaluation of the physiological effects of these compounds, and such evaluations are not always available. These evaluations are absolutely needed for later use in therapeutic applications. 4. Implications and Potential Benefits of Polyphenols on Human Health As already discussed, polyphenols have been well characterized for their antioxidant effects, but their physiological relevance has been questioned due to the limited bioavailability that renders relatively low concentrations which may hamper achieving significant Figure 1. Structures of representative and abundant polyphenols from different subfamilies. Quercetin is a typical flavonoid found in many products. Resveratrol is a natural polyphenolic phytoalexin. Curcumin is derived from the rhizome of turmeric and is usually found in its keto form. Finally, daidzein is one of the most common isoflavones](/Content/uploads/2022842169/20220323103717b1b02e19a56a4000a29040e34368b70b.png "es of representative and abundant polyphenols from different subfamilies. Quercetin is a typical flavonoid found in many products. Resveratrol is a natural polyphenolic phytoalexin. Curcumin is derived from the rhizome of turmeric and is usually found in its keto form. Finally, daidzein is one of the most common isoflavones. The polyphenol superfamily includes a large number of sub-families, among which we can find flavonoids, phenolic acids, stilbenes, and lignans [16]. In fact, they constitute a group of natural products in the plant kingdom that is one of the most numerous and ubiquitously distributed. One of the most studied groups, from these different sub-classes, is that of flavonoids, comprising over 4000 members [17]. Flavonoids have a characteristic structure of a 15-carbon skeleton of a chromane ring attached to another aromatic ring [18]. The biosynthesis of these complex polyphenols is linked to primary metabolism [10]. Flavonoids are stored, in their native state, in plants as glycoside and non-glycosylated conjugates and can be absorbed by the small intestine and readily metabolized, once ingested, by phase II enzymes. After this biochemical process, the resulting moieties can enter systemic circulation [19,20]. It should be noted that not all flavonoids are absorbed by the small intestine. A large number of them enter the large intestine, where the deconjugated metabolites are degraded by the colonic microbiota into molecules like phenolic acids that can be easily absorbed [19]. One of the main proposed biological actions of polyphenols is associated with their antioxidant power within living cells; however, detailed investigations indicate that these effects, in many tissues, may not be as relevant as previously suggested. This is due to the fact that in many tissues it is difficult for these compounds to reach the threshold concentration needed to exert any significant biological effect [21,22]. Nonetheless, recent studies have suggested that polyphenols may have significant effects on human health, such as anti-inflammatory, anti-microbial, and tumor-suppressing properties [23–25]. The diversity of polyphenolic compounds of natural origin, their chemical lability, and their complex bioavailability patterns consequently necessitates stringent evaluation of the physiological effects of these compounds, and such evaluations are not always available. These evaluations are absolutely needed for later use in therapeutic applications. 4. Implications and Potential Benefits of Polyphenols on Human Health As already discussed, polyphenols have been well characterized for their antioxidant effects, but their physiological relevance has been questioned due to the limited bioavailability that renders relatively low concentrations which may hamper achieving significant Figure 1. Structures of representative and abundant polyphenols from different subfamilies. Quercetin is a typical flavonoid found in many products. Resveratrol is a natural polyphenolic phytoalexin. Curcumin is derived from the rhizome of turmeric and is usually found in its keto form. Finally, daidzein is one of the most common isoflavones")
Die Polyphenol-Superfamilie umfasst eine große Anzahl von Unterfamilien, unter denen wir Flavonoide, Phenolsäuren, Stilbene und Lignane finden können [16]. Tatsächlich stellen sie eine Gruppe von Naturstoffen im Pflanzenreich dar, die zu den zahlreichsten und am weitesten verbreiteten gehört. Eine der am besten untersuchten Gruppen aus diesen verschiedenen Unterklassen ist die der Flavonoide, die über 4000 Mitglieder umfasst [17].Flavonoidehaben eine charakteristische Struktur eines 15--Kohlenstoffskeletts eines Chromanrings, der an einen anderen aromatischen Ring gebunden ist [18] Die Biosynthese dieser komplexen Polyphenole ist mit dem Primärstoffwechsel verbunden [10]. Flavonoide werden in ihrem natürlichen Zustand in Pflanzen als Glykoside und nicht-glykosylierte Konjugate gespeichert und können vom Dünndarm absorbiert und nach der Einnahme leicht durch Phase-I-Enzyme metabolisiert werden. Nach diesem biochemischen Prozess können die resultierenden Einheiten in den systemischen Kreislauf gelangen [19,20].
Zu beachten ist, dass nicht alle Flavonoide vom Dünndarm aufgenommen werden. Eine große Anzahl von ihnen gelangt in den Dickdarm, wo die dekonjugierten Metaboliten von der Darmmikrobiota zu Molekülen wie Phenolsäuren abgebaut werden, die leicht absorbiert werden können [19].
Eine der hauptsächlich vorgeschlagenen biologischen Wirkungen von Polyphenolen ist mit ihrer antioxidativen Kraft in lebenden Zellen verbunden; detaillierte Untersuchungen weisen jedoch darauf hin, dass diese Wirkungen in vielen Geweben möglicherweise nicht so relevant sind, wie zuvor angenommen. Dies liegt daran, dass es für diese Verbindungen in vielen Geweben schwierig ist, die Schwellenkonzentration zu erreichen, die erforderlich ist, um eine signifikante biologische Wirkung auszuüben [21,22]. Dennoch deuten neuere Studien darauf hin, dass Polyphenole erhebliche Auswirkungen auf die menschliche Gesundheit haben können, wie z. B. entzündungshemmende, antimikrobielle und tumorunterdrückende Eigenschaften [23-25]. Die Vielfalt der polyphenolischen Verbindungen natürlichen Ursprungs, ihre chemische Labilität und ihre komplexen Bioverfügbarkeitsmuster erfordern folglich eine strenge Bewertung der physiologischen Wirkungen dieser Verbindungen, und solche Bewertungen sind nicht immer verfügbar. Diese Auswertungen werden für den späteren Einsatz in therapeutischen Anwendungen zwingend benötigt.
4. Auswirkungen und potenzielle Vorteile von Polyphenolen auf die menschliche Gesundheit
Wie bereits erwähnt, wurden Polyphenole hinsichtlich ihrer antioxidativen Wirkungen gut charakterisiert, aber ihre physiologische Relevanz wurde aufgrund der begrenzten Bioverfügbarkeit in Frage gestellt, die zu relativ niedrigen Konzentrationen führt, die das Erreichen signifikanter In-vivo-Wirkungen behindern können [21,22]; es wurden jedoch verschiedene alternative molekulare Mechanismen identifiziert, bei denen Polyphenole eine Rolle zu spielen scheinen, und dies ergibt diese Verbindungen
eine weitere Reihe von Eigenschaften, die Vorteile für die menschliche Gesundheit darstellen können. Dazu gehören verschiedene Wirkungen sowohl auf der Ebene der intra- als auch der interzellulären Signalwege, wie zum Beispiel die Regulierung von nukleären Transkriptionsfaktoren und des Fettstoffwechsels und die Modulation der Synthese von Entzündungsmediatoren wie Zytokinen, Tumornekrosefaktor x, Interleukin-1 und Interleukin-6 [26,27]. Als allgemeinen Überblick wurde gezeigt, dass verschiedene untersuchte Flavonoide unterschiedliche Rollen in zellulären Prozessen spielen, wie z. B. die Erhöhung der Insulinsekretion, die Verringerung der Apoptose, die Förderung der Zellproliferation und die Verringerung von Entzündungen und oxidativem Stress in einigen Zellen [28]. Alle diese Wirkungen spielen eine Rolle bei verschiedenen Prozessen, wie z. B. der Glukoregulation, und zeigen, dass Flavonoide positive Auswirkungen auf die Prävention und Kontrolle von Diabetes und Fettleibigkeit haben können [29-31].
Trotz aller bisher vorgeschlagenen möglichen vorteilhaften Wirkungen von Polyphenolen ist ein wichtiger Aspekt, der berücksichtigt werden muss, die effektive Konzentration dieser Verbindungen im menschlichen Körper und die Menge an natürlicher Nahrung, die verzehrt werden muss, um eine solche Konzentration zu erreichen. In vielen Fällen kann die erforderliche Polyphenolmenge, die zur Ausübung einer bestimmten physiologischen Funktion benötigt wird, durch den Verzehr üblicher Lebensmittel in angemessenen Mengen im Rahmen einer normalen Ernährung erreicht werden, und in solchen Fällen wird eine Toxizität vermieden. In anderen Fällen, in denen die möglichen positiven Auswirkungen vorhersehbar sind, muss der Verzehr von polyphenolhaltigen Lebensmitteln erhöht werden, und im Prinzip sind keine negativen Auswirkungen zu erwarten, wenn diese Erhöhung sorgfältig geplant wird. Wenn schließlich die physiologisch aktive Konzentration mit der üblichen Nahrungsaufnahme nicht erreicht werden kann, können Nahrungsergänzungsmittel oder pharmakologische Ansätze erforderlich sein. Dies kann zu einer Zunahme unerwünschter Nebenwirkungen führen, die eine strenge Überwachung der Einnahme und eine angemessene Kontrolle des Dosierungsschemas erfordern würden [30].
Polyphenole werden hauptsächlich durch die Aufnahme verschiedener Nahrungsquellen wie Kaffee, Tee, Kakao und Äpfel bereitgestellt und sie wurden mit mehreren potenziellen gesundheitlichen Vorteilen in Verbindung gebracht [56,11,14,32-36]. Tatsächlich sind Polyphenole unter anderem mechanistisch am Glukosestoffwechsel, der Blutplättchenfunktion, der Endothelfunktion, dem Blutdruck, der Entzündung und dem Cholesterinspiegel beteiligt [37,38]. Diese Vielzahl von Zellfunktionen, die durch die Wirkung von Polyphenolen beeinträchtigt werden können, bietet eine hervorragende Plattform für die Entwicklung wirksamer Gesundheitspräventionsstrategien sowie neuartiger therapeutischer Ansätze, nicht nur für weit verbreitete nichtübertragbare Krankheiten, sondern sogar für genetisch erbliche seltene pathologische Zustände [5,6] . Einige der Beweise für die positive Wirkung von Polyphenolen auf die menschliche Gesundheit stammen aus Beobachtungsstudien, und dies impliziert die Berücksichtigung mehrerer Faktoren, wenn bei der Interpretation experimenteller Daten aussagekräftige Schlussfolgerungen gezogen werden. Beispielsweise kann eine hohe Aufnahme von Polyphenolen aus verschiedenen Lebensmitteln durch eine reduzierte Aufnahme von ansonsten potenziell schädlichen Lebensmitteln tierischen Ursprungs ausgeglichen werden; Beobachtungsstudien können jedoch in vielen Fällen hilfreich sein, z. B. bei der Formulierung von Hypothesen, die dann in kontrollierte Interventionsstudien einfließen. Tatsächlich sollten Beobachtungsstudien zu diesem Thema durch rigorose und umfassende klinische Studien ergänzt und unterstützt werden, die die Hypothese bewerten, dass diätetische Phenole eine positive Rolle bei der Verbesserung der menschlichen Gesundheit und der Vorbeugung von Krankheitszuständen spielen [28].
Zusätzlich zu all den Auswirkungen auf die kardiometabolische Gesundheit wird angenommen, dass Polyphenole auch eine positive Rolle bei der kognitiven Funktion spielen. Beispielsweise zeigen einige Längsschnittstudien, dass der regelmäßige Verzehr von Schokolade das Risiko eines kognitiven Verfalls verringern kann 39,40. Studien zu anderen Nahrungsquellen wie Tee zeigen, dass sein Konsum dazu beitragen kann, das Risiko einer kognitiven Beeinträchtigung zu senken, das Risiko einer Depression zu verringern und eine schützende Wirkung gegen einige Krankheiten wie die Parkinson-Krankheit zu haben [41-44].
Von allen Polyphenoltypen können diätetische Flavonoide auch vorteilhafte Wirkungen bei degenerativen Netzhauterkrankungen wie Retinitis pigmentosa haben, bei denen Mutationen in retinalen Proteinen den Tod von Photorezeptorzellen und Sehverlust verursachen können, was schließlich zu Erblindung führen kann. Tatsächlich wurde festgestellt, dass das Flavonoid Quercetin eine Wirkung auf die Konformationsstabilität und Funktion des visuellen G-Protein-gekoppelten Rezeptors (GPCR) Rhodopsin (Rho) hat[45]. Diese Ergebnisse legen nahe, dass Quercetin einen positiven Effekt auf die Stabilität und Konformationseigenschaften der G90V-Rho-RP-Mutante haben kann. Diese Ergebnisse unterstreichen, dass für Flavonoide und andere Polyphenole zusätzlich zu ihrer etablierten antioxidativen Wirkung andere Rollen ins Auge gefasst werden können. Die Wirkung auf das retinale Rho legt eine Wirkung auf Rezeptorebene nahe, die weitere Untersuchungen verdient. Diese Ergebnisse eröffnen neue Möglichkeiten zur Verwendung dieses und anderer Flavonoide, möglicherweise in Kombination mit spezifischen Retinoiden, um die mit RP verbundene Netzhautdegeneration zu behandeln. Diese Strategie könnte auch verwendet werden, um den Mutationseffekt zu überwinden, der mit verschiedenen pathologischen Zuständen bei anderen Mitgliedern der GPCR-Superfamilie verbunden ist [45].
Polyphenolverbindungen und insbesondere Flavonoide sind gute Aussichten für die Behandlung oder Linderung des Fortschreitens menschlicher Krankheiten, zusätzlich zu ihrem nachgewiesenen antioxidativen Potenzial, das als Teil eines gesunden Lebensstils als wichtig angesehen wird.
