Teil 1: Die Starmen-Studie zeigt, dass die abwechselnde Behandlung mit Kortikosteroiden und Cyclophosphamid der sequentiellen Behandlung mit Tacrolimus und Rituximab bei primärer membranöser Nephropathie überlegen ist
Mar 11, 2022
Teil 1: Die STARMEN-Studie weist darauf hin, dass bei primärer membranöser Nephropathie eine abwechselnde Behandlung mit Kortikosteroiden und Cyclophosphamid der sequentiellen Behandlung mit Tacrolimus und Rituximab überlegen ist
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Gema Ferna´ndez-Jua´rez und ect.
Ein zyklisches Kortikosteroid-CyclophosphamidTherapie wird für Patienten mit empfohlenprimäre membranöse Nephropathiemit hohem Progressionsrisiko. Wir stellten die Hypothese auf, dass eine sequentielle Therapie mit Tacrolimus undRituximabist der zyklischen Wechselbehandlung mit überlegenKortikosteroideundCyclophosphamidbei der Induktion einer anhaltenden Remission bei diesen Patienten. Dies wurde in einer randomisierten, offenen, kontrollierten Studie mit 86 Patienten mit getestetprimäre membranöse Nephropathieund persistierendes nephrotisches Syndrom nach sechsmonatiger Beobachtung und zugewiesen 43 jeweils sechsmonatige zyklische Behandlung mit Kortikosteroiden undCyclophosphamidoder sequentielle Behandlung mitTacrolimus(volle Dosis für sechs Monate und Ausschleichen für weitere drei Monate) undRituximab(ein Gramm im sechsten Monat). Der primäre Endpunkt war eine vollständige oder teilweise Remission des nephrotischen Syndroms nach 24 Monaten. Dieses zusammengesetzte Ergebnis trat bei 36 Patienten (83,7 Prozent) in der Kortikosteroid-CyclophosphamidGruppe und 25 Patienten (58,1 Prozent) in derTacrolimus-RituximabGruppe (relatives Risiko 1,44; 95-Prozent-Konfidenzintervall 1,08 bis 1,92). Eine vollständige Remission nach 24 Monaten trat bei 26 Patienten (60 Prozent) in der Corticosteroid-Cyclophosphamid-Gruppe und bei 11 Patienten (26 Prozent) in der Corticosteroid-Cyclophosphamid-Gruppe aufTacrolimus-RituximabGruppe (2,36; 1,34 bis 4,16). Die Anti-PLA2R-Titer zeigten eine signifikante Abnahme in beiden Gruppen, aber der Anteil der Anti-PLA2R-positiven Patienten, die eine immunologische Reaktion (Abbau von Anti-PLA2R-Antikörpern) erreichten, war nach drei und sechs Monaten in der Kortikosteroid-Gruppe signifikant höher.CyclophosphamidGruppe (77 Prozent bzw. 92 Prozent), verglichen mit derTacrolimus-RituximabGruppe (45 Prozent bzw. 70 Prozent). Rückfälle traten bei einem Patienten in der Kortikosteroid-CyclophosphamidGruppe und drei Patienten in derTacrolimus-RituximabGruppe. Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse waren in beiden Gruppen ähnlich. So führte die Behandlung mit Kortikosteroid-Cyclophosphamid zu einer Remission bei einer signifikant größeren Anzahl von Patientenprimäre membranöse NephropathiealsTacrolimus-Rituximab.
Kidney International (2021) 99, 986–998;
j.kint.2020.10.014
Zistanchebehandeln kannNiereErkrankungverbessernNierenfunktion
SCHLÜSSELWÖRTER:Nierenfunktion, Nierenerkrankung, Nierenerkrankung im Endstadium, akute Nierenschädigung, chronisches Nierenleiden, primäre membranöse Nephropathie, Rituximab, Kortikosteroide, Cyclophosphamid
Copyright ª 2020, Internationale Gesellschaft für Nephrologie. Veröffentlicht von Elsevier Inc. Dies ist ein Open-Access-Artikel unter der Lizenz CC BY-NC-ND
Primäre membranöse Nephropathie(PMN) ist eine der häufigsten Ursachen des nephrotischen Syndroms bei Erwachsenen.1In 70 bis 80 Prozent der Fälle wird die Krankheit durch Autoantikörper vermittelt, die auf den in Podozyten exprimierten Phospholipase-A2-Rezeptor (PLA2R) abzielen, und in 3 bis 5 Prozent der Fälle auf Autoantikörper gegen die Thrombospondin-Typ-1-Domäne, die 7A (THSD7A) enthält.2–4 Spontanremission tritt bei einem Drittel der Patienten auf,5Daher wird eine Beobachtungsdauer von mindestens 6 Monaten empfohlen.6–8Umgekehrt schreiten etwa 50 Prozent der Fälle mit persistierendem nephrotischem Syndrom schließlich fortNierenerkrankung im Endstadium, und für diese Patienten wird eine immunsuppressive Therapie empfohlen.
Die Kontroverse über die wirksamste Art der immunsuppressiven Therapie hält an. Das 2012Nierenerkrankung: Improving Global Outcomes (KDIGO)-Richtlinien für Glomerulonephritis empfahlen eine 6--monatige zyklische Behandlung mit alternierenden Alkylierungsmitteln (üblicherweise Cyclophosphamid) plusKortikosteroidefür Patienten mit hohem Progressionsrisiko, da es das einzige Regime war, das sich als wirksam zur Vorbeugung erwiesen hatNierenerkrankung im Endstadium. 8–12Angesichts der beträchtlichen Anzahl schwerwiegender unerwünschter Ereignisse im Zusammenhang mit kumulativen Dosen von Alkylierungsmitteln wurden jedoch Behandlungsalternativen eingeführt. Calcineurin-Inhibitoren (sowohl Cyclosporin als auchTacrolimus) haben bei etwa 70 Prozent der Patienten eine Wirksamkeit bei der Induktion einer Remission des nephrotischen Syndroms gezeigt.13,14Die Haupteinschränkung dieser Medikamente ist jedoch die hohe Rückfallrate nach Absetzen. Eine Beobachtungsstudie fand eine Verringerung der Rückfallraten, wennRituximabwurde zum Zeitpunkt des Ausschleichens von Cyclosporin oder verabreichtTacrolimus, 15 und eine Pilotstudie berichtete über ermutigende Ergebnisse einer Kombinationstherapie mit Ciclosporin plusRituximabbei Hochrisiko-PMN-Patienten.16
Eine immunsuppressive Therapie wird empfohlenNierenerkrankung im Endstadiumundprimäre membranöse Nephropathie.
In jüngerer Zeit wurde die Wirksamkeit vonRituximabDie Monotherapie hat große Beachtung gefunden.17 Eine Einzeldosis vonRituximabwurde als wirksam zur Induktion einer Remission in einer Beobachtungskohorte vorgeschlagen,18 obwohl in jüngsten klinischen Studien höhere Dosen für eine optimale Wirksamkeit erforderlich waren.19–21Tatsächlich ist die überlegene Wirksamkeit vonRituximabgegenüber Cyclosporin in der jüngsten MENTOR (Membranöse NephropathieVersuch vonRituximab)-Studie wurde mit einer Gesamtdosis von 4 g erreichtRituximab.20
Die Notwendigkeit von Kopf-an-Kopf-Studien zum Vergleich der 6-monatigen zyklischen Wechselbehandlung mitKortikosteroideundCyclophosphamidmit den neueren therapeutischen Alternativen (Calcineurin-Inhibitoren,Rituximab) wurde kürzlich auf einer KDIGO-Konferenz betont.22 Wir haben den STARMEN (Sequential Treatment withTacrolimusundRituximabIm Gegensatz zu abwechselndKortikosteroideundCyclophosphamidin PMN) Studie zum Vergleich der zyklischen Wechselbehandlung vonKortikosteroideundCyclophosphamidmit einer sequentiellen Behandlung vonTacrolimusundRituximabbei der Induktion und Aufrechterhaltung einer Remission des nephrotischen Syndroms für bis zu 24 Monate. Darüber hinaus untersuchten wir das Auftreten von Schüben nach Remission und die Rolle von Anti-PLA2R-Autoantikörpern für die Behandlung.
ERGEBNISSE
Patienten
Von Juni 2014 bis Juni 2017 wurden 130 Patienten auf Eignung geprüft, von denen 44 (33 Prozent) von der Studie ausgeschlossen wurden. Die Hauptgründe für das Scheitern des Screenings waren die Nichterfüllung der Eignungskriterien (21 Patienten), die fehlende Bereitschaft zur Teilnahme an der Studie (14 Patienten) und die Diagnose einer sekundären Ursache vonmembranöse Nephropathie(9 Patienten). Die verbleibenden 86 Patienten, die die Eignungskriterien erfüllten, wurden nach dem Zufallsprinzip dem zugewiesenKortikosteroid-CyclophosphamidGruppe (43 Patienten) oder dieTacrolimus-RituximabGruppe (43 Patienten) (Abbildung 1). Wie in Tabelle 1 dargestellt, wurden zu Studienbeginn keine signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen beobachtet. Bei 69 Patienten waren zu Studienbeginn gelagerte Serumproben verfügbar, und Anti-PLA2R war bei 53 (77 Prozent) positiv. Sensitivitätsanalysen zeigten zu Studienbeginn keine Unterschiede zwischen Anti-PLA2R-positiven und Anti-PLA2R-negativen Patienten oder zwischen Patienten mit oder ohne Anti-PLA2R-Bestimmungen zu Studienbeginn (Ergänzungstabellen S1 und S2). Ein Patient war anti-THSD7A-positiv. Nierenbiopsien wurden 8 (Bereich 6–18) Monate vor der Randomisierung durchgeführt. Dreiundsiebzig Patienten (85 Prozent) hatten de novo PMN und 13 (15 Prozent) rezidivierende PMN (Tabelle 1).
Alle Patienten erhielten mindestens 1 Monat lang die zugewiesene therapeutische Intervention. Zwei Patienten imKortikosteroid-CyclophosphamidGruppe (4,6 Prozent) und 6 (13,9 Prozent) in derTacrolimus-RituximabGruppe beendete die Intervention (Abbildung 1). Die restlichen 41 in derKortikosteroid-CyclophosphamidGruppe und 37 in derTacrolimus-RituximabGruppe) erhielten die vollständige Intervention. Patienten zugeordnetKortikosteroid-CyclophosphamidGruppe erhielt eine mediane orale Methylprednisolondosis von {{0}},49 ± 0,05 mg/kg/Tag in den Monaten 1, 3 und 5 mit einer kumulativen Gesamtdosis von 3,4±0,9 g. Die kumulative Gesamtdosis von intravenösem Methylprednisolon betrug 8,2 ± 1,4 g. Die kumulative Gesamtdosis vonCyclophosphamidbetrug 10 ± 3,5 g. Dosen und Blutspiegel vonTacrolimusin demTacrolimus-RituximabGruppe sind in der Ergänzungstabelle S3 dargestellt. Drei Patienten in dieser Gruppe erhielten eine zweite Dosis vonRituximab(0,5 g bei 2 Patienten, 1 g bei 1 Patient) in den Monaten 12, 12 bzw. 18, und 2 weitere erhielten zusätzliche Dosen vonTacrolimusüber den 9. Monat hinaus.
Während der Nachbeobachtungszeit nach Ende der zugewiesenen Intervention wurden 5 Patienten in jeder Gruppe aufgrund mangelnder Wirksamkeit der zugewiesenen Behandlung auf eine studienfremde Intervention umgestellt. In demKortikosteroid-CyclophosphamidGruppe, 2 Patienten wurden mit behandeltRituximabin Monat 14 erhielten 2 PatientenTacrolimusab dem 18. Monat und 1 Patient Cyclosporin ab dem Monat16. In demTacrolimus-RituximabGruppe erhielten die 5 Patienten eine 6--monatige zyklische Behandlung mit Kortikosteroiden undCyclophosphamidin Monat 12 (2 Patienten), Monat 14 (2 Patienten) oder Monat 21 (1 Patient). Alle Patienten, die auf eine Intervention außerhalb der Studie umgestellt wurden, wurden als Non-Responder betrachtet (Abbildung 1). Die Nachsorge war bei allen in 86 eingeschlossenen Patienten abgeschlossen.
Primärer Endpunkt Sechsunddreißig Patienten (83,7 Prozent) in derKortikosteroid-CyclophosphamidGruppe und 25 Patienten (58,1 Prozent) in derTacrolimus-RituximabGruppe hatte einen primären Endpunkt einer vollständigen/teilweisen Remission nach 24 Monaten (relatives Risiko [RR] 1,44, 95-Prozent-Konfidenzintervall [KI] 1,08 bis 1,92) (Tabelle 2; Abbildung 2a). Die Per-Protocol-Analyse bestätigte signifikante Unterschiede beim primären Ergebnis zwischen den Gruppen: 35 von 41 (85 Prozent) imKortikosteroid-CyclophosphamidGruppe und 22 von 37 (59 Prozent) in derTacrolimus-RituximabGruppe (RR 1,44, 95-Prozent-KI 1,07 bis 1,93) (Tabelle 2). Der Unterschied in der Anzahl der Patienten mit vollständiger oder teilweiser Remission in beiden Gruppen war bereits in Monat 3 signifikant und blieb während der gesamten Studie erhalten (Tabelle 2; Abbildung 2a).
Wie in Tabelle 3 und Abbildung 2b gezeigt, 26 Patienten (60 Prozent) in derKortikosteroid-CyclophosphamidGruppe erreichte eine vollständige Remission nach 24 Monaten. In demTacrolimus-RituximabGruppe erreichten 11 Patienten (26 Prozent) eine komplette Remission nach 24 Monaten (RR 2,36, 95 Prozent CI 1,34 bis 4,16).
Eine Tendenz zu größerer Wirksamkeit derKortikosteroid-CyclophosphamidDie Behandlung wurde in verschiedenen nicht vorab festgelegten Untergruppen gefunden, die durch Ausgangswerte von Proteinurie, Serumalbumin, Serumkreatinin und Anti-PLA2R-Spiegeln definiert wurden. und Alter, obwohl bei weiblichen Patienten keine Unterschiede festgestellt wurden (ergänzende Abbildung S1). Beim Vergleich der Baseline-Eigenschaften der Patienten zwischen denen, die eine vollständige/teilweise Remission erreichten, und denen ohne Ansprechen, wurde ein signifikant höherer Anteil an Männern (80 Prozent gegenüber 57 Prozent) und eine signifikant höhere Proteinurie bei Non-Respondern beobachtet (Ergänzungstabelle S4).
Sekundäre Ergebnisse
Die Proteinurie nahm von einem Median von 7,4 g/24 h (Interquartilbereich 4,8–11,3) zu Studienbeginn auf 0,35 g/24 h (0,2–9) nach 24 Monaten abKortikosteroid-CyclophosphamidGruppe und von 7,4 g/24 h (6,7–11,6) zu Studienbeginn auf 1 g/24 h (0,3–3,3) nach 24 Monaten in derTacrolimus-RituximabGruppe (Unterschied zwischen den Gruppen P ¼ 0.005) (Abbildung 3a; Ergänzungstabelle S5). Serumalbumin stieg von durchschnittlich 2,6 ± 0,1 g/dl zu Studienbeginn auf 4 ± 0,1 g/dl nach 24 Monaten in der Kortikosteroid-CyclophosphamidGruppe und von 2,6 ± 0,1 g/dl zu Studienbeginn auf 3,9±0,1 g/dl nach 24 Monaten imTacrolimus-RituximabGruppe (Unterschied zwischen den Gruppen P ¼ 0,2) (Abbildung 3b; Ergänzungstabelle S5). Es gab einen nicht signifikanten Trend für höhere Werte der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) in derKortikosteroidCyclophosphamidGruppe als in derTacrolimus-RituximabGruppe während des gesamten Follow-up (Abbildung 3c; Ergänzungstabelle S6). Nach 24 Monaten lag die Anzahl der Patienten mit einem Anstieg des Serumkreatinins um mehr als oder gleich 50 Prozent bei 1 (2 Prozent).Kortikosteroid-CyclophosphamidGruppe und 5 (12 Prozent) in derTacrolimus-RituximabGruppe (P ¼ 0.2). Die Anzahl der Patienten mit erhaltenNierenfunktion(eGFR größer oder gleich 45 ml/min pro 1,73 m2) nach 24 Monaten waren 40 (93 Prozent) in derKortikosteroid-CyclophosphamidGruppe und 37 (86 Prozent ) in derTacrolimus-RituximabGruppe (P ¼ 0.48). Der einzige Patient, der sich entwickelt hatNierenerkrankung im Endstadiumwar ein 73--jähriger Mann, der dem zugewiesen worden warKortikosteroid-CyclophosphamidGruppe. Drei Monate nach Abschluss der Behandlung wurde er wegen anhaltender massiver Proteinurie und Verschlechterung aus der Studie ausgeschlossenNierenfunktionund umgeschaltetRituximab(2 Dosen von 1 g im Abstand von 15 Tagen). Es wurde kein Ansprechen beobachtet und 16 Monate nach der Randomisierung wurde eine chronische Dialyse eingeleitet.
Anti-PLA2R-Spiegel zeigten eine signifikante Abnahme in beiden Gruppen (Tabelle 4; Abbildung 3a). Der Anteil der Anti-PLA2R-positiven Patienten, die nach 3 und 6 Monaten eine immunologische Reaktion erreichten, war signifikant höher in derKortikosteroidCyclophosphamidGruppe (77 Prozent bzw. 92 Prozent) als in derTacrolimus-RituximabGruppe (45 Prozent bzw. 70 Prozent) (Tabelle 4). Die meisten Patienten (8 0 Prozent), die während der Studie eine immunologische Reaktion erreichten, zeigten nach 24 Monaten eine Remission des nephrotischen Syndroms. Die immunologische Reaktion nach 3 Monaten (P=0,036) und 6 Monaten (P=0,005) war mit einer Remission nach 24 Monaten verbunden. Nicht ansprechende Patienten zeigten einen langsameren Rückgang der Anti-PLA2R-Spiegel und einen signifikant geringeren Anteil an immunologischen Reaktionen im Vergleich zu Patienten, die eine vollständige oder teilweise Remission des nephrotischen Syndroms erreichten (Ergänzungstabelle S7).
Einer von 36 Patienten (2,7 Prozent) in derKortikosteroidCyclophosphamidGruppe und 3 von 25 Patienten (12 Prozent) in derTacrolimus-RituximabGruppe, die eine teilweise Remission erreicht hatte, zeigte einen Rückfall (Ergänzungstabelle S8). Die 3 Rückfälle in derTacrolimus-RituximabGruppe trat bei Monat 12, 3 Monate danach aufTacrolimusEinstellung. Zwei davon traten bei Anti-PLA2R-positiven Patienten auf, die nach 6 Monaten eine immunologische Reaktion erreicht hatten und nicht von einem erneuten Auftreten von Anti-PLA2R-Antikörpern begleitet waren. Der verbleibende Rückfall trat bei einem Patienten auf, bei dem zu Studienbeginn keine Anti-PLA2R-Antikörper gemessen worden waren.Tacrolimuswurde bei 2 Patienten neu gestartet und der andere wurde mit behandeltRituximab. Der Rückfall in dieKortikosteroid-Cyclophosphamid-Gruppe trat in Monat 9 bei einem Anti-PLA2R-positiven Patienten auf, der in Monat 3 eine immunologische Reaktion erreicht hatte. In diesem Fall wurde der Rückfall von einem erneuten Auftreten von Anti-PLA2R-Antikörpern begleitet, und der Patient wurde mit behandeltTacrolimus.
Nebenwirkungen Alle Patienten außer 6 (1 von denKortikosteroid-CyclophosphamidGruppe und 5 aus derTacrolimus-RituximabGruppe) hatten mindestens 1 unerwünschtes Ereignis (Tabelle 5). Die meisten unerwünschten Ereignisse waren jedoch von geringem (345, 84 Prozent) oder mittlerem (56, 13 Prozent) Schweregrad17 (4 Prozent) waren ernst. Es gab mehr unerwünschte Ereignisse und mehr unerwünschte Ereignisse pro Patient in derKortikosteroid-CyclophosphamidGruppe als in derTacrolimus-RituximabGruppe (P ¼ 0.04). Mehr Patienten im KortikosteroidCyclophosphamidGruppe hatte Leukopenie und Cushing-Syndrom, währendakute Nierenschädigung, Hyperkaliämie, Durchfall und distaler Tremor waren häufiger in derTacrolimus-RituximabGruppe. Es gab einen statistisch signifikanten Zusammenhang zwischen dem Vorhandensein von Leukopenie und der Entwicklung von Infektionen, sowohl in der gesamten Studienkohorte als auch in jeder Behandlungsgruppe (P < 0,0001="" für="" die="" gesamtgruppe="" und="">CyclophosphamidGruppe, P ¼ 0.041 für den Tacrolimus/RituximabGruppe). Die meisten unerwünschten Ereignisse traten innerhalb der ersten 9 Monate der Studie auf (304 von 409, 74 Prozent), aber nur 5 der 17 schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse traten in diesem Zeitraum auf.
Es gab keine statistisch signifikanten Unterschiede in der Häufigkeit schwerwiegender unerwünschter Ereignisse zwischen den Gruppen. Der einzige Fall von Ernstakute Nierenschädigungereignete sich in derTacrolimus-RituximabGruppe, während 4 der 5 ernsten Infektionen in der auftratenKortikosteroid-CyclophosphamidGruppe. Es wurden drei Krebsfälle gemeldet, von denen jedoch kein Zusammenhang mit der erhaltenen Behandlung vermutet wurde. Zwei Krebserkrankungen traten in der aufKortikosteroidCyclophosphamidGruppe (Adenokarzinom des Magens und Mammakarzinom, erkannt nach 12 bzw. 11 Monaten) und 1 in derTacrolimus-RituximabGruppe (Rektalkarzinom, erkannt nach 1 Monat). Anti-PLA2R war bei den 3 Krebspatienten zu Studienbeginn positiv. Zum Zeitpunkt der Tumorerkennung waren die 2 Patienten in derKortikosteroid-CyclophosphamidGruppe befanden sich in klinischer Remission.
CistancheKann profitierenprimäre membranöse Nephropathie.
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