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Entschlüsselung neuronaler Gedächtniscodes im Schlaf Zhe Chen1," und Matthew A. Wilson2,"

1Abteilung für Psychiatrie, Abteilung für Neurowissenschaften und Physiologie, New York University School of Medicine, New York, NY 10016, USA

2Department of Brain and Cognitive Sciences, Picower Institute for Learning and Memory, Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, MA 02139, USA

Abstrakt

Erinnerungenvon Erfahrungen werden in der Großhirnrinde gespeichert. Schlaf ist entscheidend für die Konsolidierung des HippocampusErinnerungvon Wacherlebnissen in den Neokortex. Das Verständnis der Repräsentationen neuronaler Codes von hippocampal-neokortikalen Netzwerken während des Schlafs würde wichtige Schaltkreismechanismen aufdeckenErinnerungKonsolidierung,und bieten neue Einblicke inErinnerungund Träume. Obwohl die schlafassoziierte Ensemble-Spike-Aktivität untersucht wurde, bleibt die Identifizierung des Gedächtnisinhalts im Schlaf eine Herausforderung. Hier greifen wir wichtige experimentelle Befunde zum Thema Schlaf aufErinnerung(dh neuronale Aktivitätsmuster im Schlaf, die die Gedächtnisverarbeitung widerspiegeln) und Überprüfung von Computeransätzen zur Analyse schlafassoziierter neuraler Codes (SANC). Wir konzentrieren uns auf zwei Analyseparadigmen für Schlaf-assoziierteErinnerungund einen neuen Rahmen für unbeaufsichtigtes Lernen vorschlagen ("Erinnerungzuerst, also später") für die unvoreingenommene Einschätzung von SANC.

Schlüsselwörter

Schlaf-assoziiertErinnerung; Gedächtniskonsolidierung; Erinnerung wiedergeben; neuronale Repräsentation; Populationsdecodierung; Funktionelle Bildgebung

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Gedächtnis, Schlaf und neuronale Codes

Als Gedächtnis wird die Fähigkeit eines Organismus bezeichnet, Informationen zu codieren, zu speichern, zu behalten und abzurufen. Es kann als dauerhafte Spur vergangener Erfahrungen angesehen werden, die aktuelles oder zukünftiges Verhalten beeinflusst. Das Gedächtnis definiert auf einzigartige Weise ein Gefühl der Selbstidentität und umfasst alle Informationen darüber, „wer“, „was“, „wann“ und „wovon“ unsere Lebenserfahrungen in der Vergangenheit und Gegenwart, fern oder kürzlich. Der Zeitraum, über den Informationen im Gedächtnis verfügbar bleiben, variiert von Sekunden (Kurzzeitgedächtnis) bis zu Jahren (Langzeitgedächtnis). Das Langzeitgedächtnis wird oft in zwei Arten unterteilt: explizites oder deklaratives Gedächtnis („wissen was“) und implizites oder prozedurales Gedächtnis („wissen wie“). Das deklarative Gedächtnis umfasst auch das episodische Gedächtnis (siehe Glossar), das semantische Gedächtnis (Wissen) und autobiografisches Gedächtnis.

Das episodische Gedächtnis speichert Details bestimmter Ereignisse in Raum und Zeit, die jeweils mit einem einzigartigen multimodalen, multidimensionalen Informationsinhalt verbunden sind. Der Hippocampus spielt eine zentrale Rolle im räumlichen und episodischen Gedächtnis [1]. Schlaf ist wichtig für Lernen und Gedächtnis [2–6]. Im Durchschnitt verbringt der Mensch etwa ein Drittel seines Lebens im Schlaf, während Nagetiere 12–14 Stunden am Tag schlafen. Die Gedächtniskonsolidierung findet im Schlaf statt, währenddessen ein Kurzzeitgedächtnis in ein Langzeitgedächtnis umgewandelt werden kann. Schlafentzug verschlechtert die Leistung bei Gedächtnistests und wirkt sich negativ auf Aufmerksamkeit, Lernen und viele andere kognitive Funktionen aus [6,7]. Eine grundlegende Aufgabe bei der Untersuchung des Gedächtnisses ist es, die Repräsentation schlafassoziierter neuronaler Codes (SANC) zu verstehen, die die Gedächtnisverarbeitung unterstützen. Einfach gesagt, wie kann es mit dem Gedächtnis während des Schlafes sein? Da das schlafassoziierte Gedächtnis von WAKE-Erfahrungen beeinflusst wird, wie identifizieren und interpretieren wir gedächtnisbezogene neuronale Präsentationen während des Schlafs auf unvoreingenommene Weise?

Um diese Fragen zu beantworten, zeichnen Neurowissenschaftler die Aktivität des neuronalen Ensembles aus Hippocampus und Neokortex in Schlafsitzungen vor und nach einer Verhaltenssitzung auf. In Tierversuchen werden "neuronale Codes" durch die Implantation von Multielektroden-Arrays erworben, um die Spike-Aktivität des extrazellulären neuronalen Ensembles in vivo aufzuzeichnen [8–12]. In Studien am Menschen werden Messungen von Gehirnsignalen durch nicht-invasive EEG- oder fMRI-Aufzeichnungen erfasst [13–16]. Für diesen Artikel werden wir wichtige Arbeiten in beiden Forschungsbereichen überprüfen, wobei wir uns mehr auf Nagetierstudien konzentrieren.

Auf der Ebene des neuronalen Ensembles bleibt die Rechenaufgabe, gedächtnisbezogene neuronale Repräsentationen von Populationscodes (dh neuronale Aktivitätsmuster, die die Gedächtnisverarbeitung widerspiegeln) im Schlaf zu identifizieren, aus mehreren wichtigen Gründen eine Herausforderung: Erstens, obwohl lokale Feldpotentiale (LFPs) wichtig sind Informationen von Schaltkreisen im makroskopischen Maßstab fehlt ihnen die zelluläre Auflösung, um Schlafgedächtnisinhalte aufzudecken. Zweitens sind schlafassoziierte Ensemble-Spike-Aktivitäten spärlich (geringe Häufigkeit) und zeitlich fragmentiert. Drittens folgt die Größe der neuralen Populationssynchronität, gemessen als Spiking-Anteil aller aufgezeichneten Neuronen während jedes Netzwerk-Bursts, einer lognormalen Verteilung: Stark synchronisierte Ereignisse sind unregelmäßig zwischen vielen mittelgroßen und kleinen Ereignissen verteilt [17]. Schließlich erschwert der Mangel an Ground Truth die Interpretation und Bewertung gedächtnisbezogener neuronaler Repräsentationen. Obwohl in den letzten zwei Jahrzehnten mehrere systematische Studien den Gedächtnisinhalt im SCHLAF im Vergleich zum WACH untersucht haben, blieben viele gedächtnisbezogene Forschungsfragen schwer fassbar. Im nächsten Abschnitt betrachten wir einige experimentelle und rechnerische Strategien zur Beantwortung dieser Fragen.

Hippocampus-neokortikale Schaltkreise im Schlaf

Während des Schlafs wird das Gehirn in einen "Offline"-Zustand geschaltet, der sich sowohl auf mikroskopischer (Spike-Timing) als auch auf makroskopischer (z. B. neokortikale EEG-Oszillationen) Ebene vom Wachzustand unterscheidet. In verschiedenen Schlafstadien, wie Slow-Wave-Sleep (SWS) und Rapid-Eye-Movement-Schlaf (REM), variiert die Gehirnaktivität und die Großhirnrinde zeigt ein breites Spektrum an oszillierenden Aktivitäten (Kasten 1) [18]. Während SWS ist bekannt, dass der Neocortex zwischen UP- und DOWN-Zuständen oszilliert [19]. Während neokortikaler UP-Zustände wird eine erhöhte Populationssynchronität von Pyramidenzellen in Hippocampus-neokortikalen Netzwerken von hippocampalen Sharp-Wave-Wellen begleitet (SWRs, Box 1, Abbildung 1b) [20,21]. Die meisten Tierstudien zu Gedächtnis und Schlaf verwenden das Nagetiermodell. Ein weit verbreitetes Paradigma des räumlichen Gedächtnisses besteht darin, Nagetiere in einer geschlossenen Umgebung frei nach Futter suchen zu lassen. Während der aktiven Exploration zeigen viele Hippocampus-Pyramidenneuronen eine lokalisierte räumliche Abstimmung oder platzieren rezeptive Felder (RFs) [22]. Bemerkenswerterweise sind viele Hippocampus-Pyramidenneuronen auch für die nichträumliche Sequenzkodierung [23,24] sowie für die konjunktive Kodierung sowohl räumlicher als auch nichträumlicher Erinnerungen verantwortlich [25]. Während des Schlafs wird das hippocampale Netzwerk in Abwesenheit externer sensorischer Eingaben oder Hinweise in einen Zustand geschaltet, der hauptsächlich von internen Berechnungen angetrieben wird.

In einer wegweisenden Studie berichteten Pavlides und Winson [8] erstmals, dass die Aktivität von Ratten-Hippokampuszellen im Wachzustand die Feuerungscharakteristik (z. B. Feuerungsrate und Burstrate) in nachfolgenden Schlafepisoden beeinflusst. Wilson und McNaughton [9] erweiterten die statistische Analyse erster Ordnung auf die statistische Analyse zweiter Ordnung und zeigten, dass Hippocampuszellen von Ratten, die während der räumlichen Navigation koaktiv waren, eine erhöhte Tendenz zeigten, während des anschließenden Schlafs gemeinsam zu feuern, während Neuronen, die aktiv waren, dies jedoch taten nicht überlappende Orts-RFs zeigten keinen solchen Anstieg. Dieser Effekt nahm während jeder Schlafsitzung nach RUN allmählich ab. Kudrimoti et al. [11] und Nádasdy et al. [12] untersuchten weiter Spike-Muster mit Multi-Neuronen-Mustern (z. B. Triplett) während des Schlafs. Diese Studien zeigten die zeitliche Beziehung zwischen Hippocampus-Wiederholungen und SWRs [12] sowie die Abklingzeit der Gedächtnisspur [11]. Zusätzliche Studien zeigten auch, dass die räumlich-zeitlichen Muster des Hippocampus von Nagetieren in SWS die Aktivierungsmuster oder die zeitliche Reihenfolge widerspiegelten, in der die Neuronen während der räumlichen Navigation feuerten [10, 12, 26, 27]. Insbesondere feuern Teilmengen von Hippocampus-Neuronen in einer schnelleren Zeitskala innerhalb von SWRs in geordneter Weise, entweder in derselben oder in umgekehrter Reihenfolge wie bei der aktiven Navigation. In einer linearen Spurumgebung können solche Populations-Burst-Ereignisse je nach ihrem Inhalt als „Vorwärts“- oder „Rückwärts“-Wiedergabe kategorisiert werden – bezeichnet als reaktivierte Hippocampus-Sequenzen der Laufbahn (Abbildung 1c). Solche Wiederholungsereignisse im Hippocampus sind bei SWS [26], ruhigem Wachzustand [28,29] und „lokalem Schlaf“ (auch als „Sekundenschlaf“ bekannt) weit verbreitet – ein Phänomen, bei dem Neuronen in einem kortikalen Bereich offline gehen, aber in anderen noch nicht schlafähnlicher Zustand) [30], obwohl die funktionellen Rollen in jedem dieser Zustände höchstwahrscheinlich unterschiedlich sind. Das Engagement des Wiedergabeprozesses, die Häufigkeit der Aktivierung und die Zeit, während der die Wiedergabe erfolgt, können die nachfolgende Leistung bei Verhaltensaufgaben oder erlernten Fähigkeiten beeinflussen. In einer Reihe von Studien [26,31,32] haben Forscher herausgefunden, dass Hippocampus-Ortszellen nach RUN-Erfahrungen wiederholt in einer zeitlich genauen Reihenfolge im SWS- und REM-Schlaf reaktiviert wurden. Im Gegensatz zu SWS war die Feuerratenkorrelation im REM-Schlaf nicht mit der vorangegangenen vertrauten RUN-Erfahrung verbunden (möglicherweise aufgrund des Spurenabfalls während der verschachtelten SWS) [11], und die Gedächtniswiederholungen traten häufiger für entfernte, aber wiederholte RUN-Erfahrungen auf [11]. 31]. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass reaktivierte Hippocampus-Sequenzen im Post-RUN-Schlaf die Erinnerung an Erfahrungen festigen und dass SWR-assoziierte Hippocampus-Aktivität zu diesem Prozess beitragen könnte.

Eine zentrale Hypothese der Gedächtniskonsolidierung ist, dass Hippocampus und Neokortex durch die zeitliche Koordination neuronaler Aktivität in Form von langsamen Oszillationen, SWRs und Schlafspindeln miteinander interagieren [33–39]. Während die Reaktivierung des Gedächtnisses während des Schlafs hauptsächlich bei Nagetieren berichtet wurde, einschließlich des primären visuellen Kortex (V1) der Ratte [36], des Fasskortex [40], des hinteren parietalen Kortex [41], des medialen präfrontalen Kortex (mPFC) [42, 43], der primäre motorische Kortex (M1) [44,45] und der mediale entorhinale Kortex (MEC) [46]; allgemeine Phänomene der Reaktivierung des neokortikalen Gedächtnisses wurden auch bei anderen Arten berichtet, wie beim Singvogel im Schlaf [47] und beim Makaken während der Ruhezeit [48]. Die Annahme hippocampal-neokortikaler Interaktionen während des Schlafs würde natürlich nahelegen, die Interaktionen gleichzeitig aufgezeichneter hippocampal-neokortikaler Ensembles zu untersuchen [36,38,41,46]. Der Vergleich der raumzeitlichen neuronalen Muster in jedem Bereich sowohl während des WACHENS als auch während des SCHLAFES würde unser Wissen über die räumliche Kodierung des Hippocampus nutzen und unser Verständnis der Rolle der hippocampalen-neokortikalen Gedächtnisverarbeitung während des Schlafes erweitern. In einer Studie über Hippocampus-visuelle Schaltkreise von Nagetieren [36] fanden Forscher heraus, dass die Gedächtnisreaktivierung im V1 zeitlich mit der Gedächtnisreaktivierung im Hippocampus während SWS koordiniert war (Abbildung 2a,b). In einer anderen Studie [37] fanden Forscher heraus, dass auditive Hinweise, die mit neuronaler Aktivität während des Lernens verbunden sind, die Wiedergabe derselben neuralen Muster verstärkten, wenn dieselben auditiven Hinweise während des Schlafs präsentiert wurden. Obwohl die auditiven Stimuli die Anzahl der Wiederholungsereignisse nicht beeinflussten, wurde der Wiedergabeinhalt durch die jeweiligen Geräusche verzerrt (Abbildung 2c), was auf Mechanismen der selektiven Gedächtnisverbesserung im Schlaf hindeutet. In einem anderen kürzlich erschienenen Bericht über eine ähnliche Studie [38] zeichneten Forscher gleichzeitig Ensemble-Spikes aus der Hörrinde und dem Hippocampus von Ratten auf, während sie aufgabenbezogene Geräusche während des Schlafs präsentierten (Abbildung 2d), und stellten fest, dass die gemusterte Aktivierung in der Hörrinde vorausging und vorhergesagt wurde der nachfolgende Inhalt der Hippocampus-Aktivität während SWRs (Abbildung 2e), während Hippocampus-Muster während SWRs auch die nachfolgende auditive kortikale Aktivität vorhersagten. Konsequenterweise verzerrte die Abgabe von Geräuschen während des Schlafs die auditorischen kortikalen Aktivitätsmuster, und auf Geräuschen basierende auditive kortikale Muster sagten die nachfolgende Hippocampus-Aktivität voraus. Unter vielen neokortikalen Strukturen ist der MEC ein wichtiger neokortikaler Schaltkreis, der Eingaben an den Hippocampus sendet und eine wichtige Rolle bei der räumlichen Navigation und Gedächtnisverarbeitung spielt. Zwei neuere experimentelle Befunde an Nagetieren haben gezeigt, dass es während der Ruhezeit zu einer koordinierten Wiedergabe zwischen Hippocampus (CA1)-Ortszellen und Gitterzellen in tiefen MEC-Schichten (L4/5) kam [49]; Die Zellverbände an oberflächlichen MEC-Schichten wiederholten jedoch Trajektorien unabhängig von der Reaktivierungsruhe oder dem Schlaf des Hippocampus, was darauf hindeutet, dass die oberflächliche MEC ihre Wiederholungsereignisse auslösen und Rückruf- und Konsolidierungsprozesse unabhängig von hippocampalen SWRs initiieren kann, während tiefe MEC-Schichten direkt vom Hippocampus beeinflusst werden Wiederholung [46].

Insgesamt deuten diese Ergebnisse darauf hin, dass der Neokortex mit dem Hippocampus darüber kommuniziert, „wann“ und „was“ das Gedächtnis während des Schlafs reaktiviert, und dass die Aktivierung spezifischer kortikaler Repräsentationen während des Schlafs die konsolidierten Gedächtnisinhalte beeinflusst. Nahezu alle gemeldeten Befunde sind korrelationsbasierte Beobachtungen. Der erste direkte kausale Beweis einer Hippocampus-kortikalen Kopplung bei der Gedächtniskonsolidierung während des Schlafs wurde physiologisch und verhaltensmäßig in [39] nachgewiesen. Wichtig ist, dass festgestellt wurde, dass die Verstärkung der endogenen Koordination zwischen Hippocampus-SWRs, kortikalen Deltawellen und Spindeln durch zeitgesteuerte elektrische Stimulation zu einer Reorganisation des mPFC-Netzwerks führte, zusammen mit einer anschließenden erhöhten präfrontalen Aufgabenreaktionsfähigkeit und einer hohen Erinnerungsleistung nach dem Schlafen [39]. .

Zusätzlich zur Berücksichtigung der spezifischen Ensembles, die an reaktivierten Gedächtnismustern beteiligt sind, kann die zeitliche Struktur von Gedächtnismustern auch je nach Gehirnzustand variieren [25]. Die reaktivierten Muster während SWRs ähnelten stark der komprimierten Struktur des codierten Gedächtnisses, das innerhalb einzelner Zyklen des Theta-Rhythmus während des Wachverhaltens im Hippocampus beobachtet wurde [12,50]. Während der SWS erfolgte die hippocampal-neokortikale Gedächtnisreaktivierung auf einer schnelleren Zeitskala, mit berichteten Zeitkompressionsfaktoren von 9–10 im Hippocampus der Nagetiere [26] und einem Kompressionsfaktor von 6–7 im mPFC der Nagetiere [42], obwohl dort Es gab auch einen widersprüchlichen Bericht über keine Hinweise auf Zeitkompression oder -expansion in anderen Gehirnregionen von Nagetieren [40]. Im REM-Schlaf ist die Geschwindigkeit der Hippocampus-Wiedergabe nahe oder etwas schneller als die tatsächliche Laufgeschwindigkeit [31]. Insbesondere wurde das räumliche Gedächtnis durch selektive Unterdrückung oder Unterbrechung von SWRs durch elektrische oder optogenetische Stimulationen beeinträchtigt [51–53], was auf die kausale Rolle von SWRs für Hippocampus-Wiederholungen während des Offline-Zustands hindeutet.

Im Gegensatz zur Tierforschung (fast ausschließlich an Nagetieren) haben Studien am Menschen einen eingeschränkteren Zugang zum Inhalt des schlafassoziierten Gedächtnisses auf der Ebene des neuronalen Ensembles ermöglicht. Nichtsdestotrotz bietet die Gedächtnisstudie menschlicher Probanden, wie HM [54], eine einzigartige und wertvolle Perspektive, die weit über Nagetierstudien hinausgeht. Bei gesunden oder erkrankten Probanden wurden semi-invasive ECoG-Aufzeichnungen oder nicht-invasive EEG/MEG-Aufzeichnungen und fMRT-Bildgebung in Schlafstudien weit verbreitet [13–16]. Keiner von ihnen misst jedoch direkt einzelne neuronale Aktivität, was daher große Herausforderungen bei der Untersuchung des Gedächtnisinhalts des Schlafes darstellt. Wenn einzelne Einheiten verfügbar sind, zeigen verschiedene kortikale Bereiche unterschiedliche, aber lokalisierte raumzeitliche Spike- und LFP-Muster [55]. In einer bemerkenswerten Studie verwendeten Forscher fMRI- und maschinelle Lernwerkzeuge, um visuelle Bilder von Gehirnmustern im visuellen Kortex (V1-, V2- und V3-Bereiche) während des REM-Schlafs im Vergleich zum räumlich-zeitlichen Gehirn zu decodieren (oder genauer gesagt zu "klassifizieren") Muster der fMRT-Bildgebung im Wachzustand [56]. Dies lieferte den ersten Hinweis auf den Inhalt menschlicher Träume (Abbildung 3). In einer Schlafstudie an Epilepsiepatienten wurde berichtet, dass die Single-Unit-Spike-Aktivität im MTL um REM-Einsätze herum moduliert wurde, was im REM-Schlaf, im Wachzustand und bei kontrollierten visuellen Stimulationen ähnlich war, was darauf hindeutet, dass REM während des Schlafes diskrete visuelle Epochen neu ordnete -ähnliche Verarbeitung wie beim Wachsehen [57].

Trotz rascher Fortschritte bei experimentellen Untersuchungen und wachsendem Wissen über hippocampal-neokortikale Schaltkreismechanismen bleiben Antworten auf viele Forschungsfragen ganz oder teilweise unbekannt. Da die meisten "inhaltlichen" Fragen von statistischen Analysen von SANC angetrieben werden, ist es unerlässlich, Rechenparadigmen zu entwickeln, um die Repräsentation des schlafassoziierten Gedächtnisses zu untersuchen.

Computergestützte und statistische Methoden: Stärken und Grenzen

Wie interpretieren wir in WAKE die Repräsentation ("Bedeutung") neuronaler Codes? Dies wird formal durch das neurale Codierungsproblem festgelegt. Angesichts des gemessenen sensorischen Inputs oder motorischen Verhaltens, das mit neuronalen Reaktionen verbunden ist, können wir die Bedeutung von neuronalen Spike-Mustern auf überwachte Weise identifizieren. Bei SLEEP lautet die wesentliche rechnerische Frage: Worüber und wie viele Informationen können gedächtnisbezogene neuronale Repräsentationen während des Schlafs enthalten? Da die Repräsentation einer Erfahrung spärlich ist, ist die Antwort auf diese Frage nicht trivial. Bis heute wurden mehrere Computermethoden (Kasten 2) entwickelt, um SANC zu analysieren, die aus Hippocampus-neokortikalen Schaltkreisen stammen. Jedoch können die meisten Verfahren die "Bedeutung" (Inhalt) des Gedächtnisses nicht identifizieren, außer lediglich eine signifikante "Ähnlichkeit" (durch Korrelation oder Übereinstimmung) von Spike-Aktivitäten zwischen WAKE und SLEEP festzustellen. Mit anderen Worten, sie können das Vorhandensein einer Erinnerungswiedergabe offenbaren, aber nicht notwendigerweise den Inhalt der Wiedergabe. Als allgemeines Prinzip der Entschlüsselung schlafassoziierter Gedächtnisinhalte ist es entscheidend, statistische Methoden zu entwickeln, die es ermöglichen, das Gedächtnis zu untersuchen, ohne zunächst feststellen zu müssen, wie die Gehirnaktivität Verhaltensvariablen wie räumliche Orte oder Bewegungskinematik codiert. Während des Schlafs ist das Gehirn normalerweise von der äußeren sensorischen Welt getrennt, obwohl sensorische Stimulation physiologische Veränderungen im schlafassoziierten Gedächtnis hervorrufen kann [37,38,70]. Dem Inhalt des Schlafgedächtnisses fehlt das Auslesen des Verhaltens; daher ist es bevorzugt, Berechnungsverfahren zu verwenden, die a priori keine Verhaltensmessungen erfordern.

Hier möchten wir zwei quantitative Ansätze zur Analyse von SANC diskutieren. Im ersten Ansatz definiert die Methode der Hauptkomponentenanalyse (PCA) [43,58] (Kasten 2, Abbildung Ia) die neuronale RF nicht explizit. Stattdessen berechnet es die Korrelationsmatrix von Zellverbänden in einer TEMPLATE-Epoche und vergleicht sie dann weiter mit einer anderen räumlich-zeitlichen Populations-Spike-Matrix aus der MATCH-Epoche – das zeitliche Verschieben des Populations-Spike-Vektors würde es uns ermöglichen, die zeitvariable Reaktivierungsstärke zu bewerten. Die statistische Grundannahme ist, dass die raumzeitlichen Muster eines bestimmten Verhaltens gut durch die Korrelationsmatrix des Ensemble-Spiking charakterisiert werden können. Konzeptionell ist die Wahl von TEMPLATE und MATCH willkürlich und diese Analyse kann auf beide Richtungen (WAKE➔ASLEEP oder SLEEP➔WAKE) angewendet werden. Die Einschränkung linearer Subspace-Methoden, einschließlich PCA und Independent Component Analysis (ICA) [59,53], besteht jedoch darin, dass sie eine stationäre Korrelationsstatistik während der gesamten TEMPLATE- oder MATCH-Periode annehmen, was bei Vorhandensein von Distinct or nicht wahr ist komplexe Verhaltensweisen, die die zustandsabhängigen neuronalen Reaktionen antreiben. Darüber hinaus identifiziert die aus diesen Methoden abgeleitete Reaktivierungsstärke nicht die "Bedeutung" des Gedächtnisses; Stattdessen korreliert es positiv mit der quadratischen Potenz der zeitlichen Feuerrate im neuronalen Ensemble.

Der zweite Ansatz ist ein Populationsdecodierungsverfahren. Im Gegensatz zu den traditionellen überwachten oder RF-basierten Decodierungsmethoden [64,65] wurde eine unüberwachte Populationsdecodierungsmethode [66–69] entwickelt, um das räumliche Gedächtnis des Hippocampus mit der Annahme von Orts-RFs wiederherzustellen (Kasten 2, Abbildung Ib). Dies wird erreicht, indem raumzeitliche Spiking-Muster mit einzigartigen latenten Zuständen assoziiert werden, ohne die Bedeutung dieser Zustände a priori zu definieren. Ein solcher Ansatz ist konzeptionell ansprechend, da er keine Annahme expliziter Verhaltensmaße erfordert. Im Fall der Nagetiernavigation können die latenten Zustände die räumlichen Orte eines Tieres darstellen. Statistisch wird angenommen, dass die latenten Zustände einer Markov- oder Semi-Markov-Übergangsdynamik folgen. Trajektorien über räumliche Orte ("Zustände") sind mit konsistenten Hippocampus-Ensemble-Spitzenmustern verbunden. Bei anderen nicht-räumlichen Aufgaben können die latenten Zustände auch nicht-räumliche Merkmale von Erfahrungen oder ausgeprägte Verhaltensmuster aufnehmen, die nicht direkt gemessen werden können. Die Verbindung zwischen latenten Zuständen und raumzeitlichen Spiking-Mustern kann aus statistischer Inferenz, Hypothesentests und Monte-Carlo-Shuffle-Statistiken hergestellt werden [66–68]. Darüber hinaus können zusätzliche Merkmale (wie z. B. Spiking-Synchronität oder LFP-Merkmale in Bezug auf Leistung oder momentane Phase) in das statistische Modell aufgenommen werden, um unterschiedliche latente Zustände weiter zu dissoziieren. Da dieser modellbasierte Ansatz auf einem generativen Modell aufbaut, ist die Modellanpassung daher stark von den Wahrscheinlichkeitsverteilungen abhängig, die den Datengenerierungsprozess beschreiben. Wenn es eine Modellfehlanpassung gibt, kann dieser Ansatz zu einer schlechten Leistung führen.

Das Standardparadigma für das Gedächtnis besteht darin, zuerst herauszufinden, wie das Gehirn Informationen während des WACHENS kodiert, und dann zu bestimmen, ob diese kodierten Muster später erscheinen, entweder während des SCHLAFENS oder anschließender Verhaltensgedächtnistests – was „zuerst bedeutet, das Gedächtnis später“. Im Gegensatz dazu erlaubt uns der neue Rahmen, das Paradigma zu ändern und zuerst das Gedächtnis zu betrachten (indem die intrinsische Struktur in neuralen Codes dekodiert wird) und dann später die Bedeutung zu bestimmen (d. h. wie diese Struktur mit nachfolgendem Verhalten korrelieren könnte), wodurch „das Gedächtnis zuerst , was später bedeutet"[69]. Die Hauptunterschiede zwischen diesen beiden Paradigmen sind ihre Annahmen und ihre Analysereihenfolge (unabhängig von der chronologischen Reihenfolge). Der unüberwachte Ansatz ist insofern unvoreingenommen, als er vordefinierte neuronale Aktivitätsmuster in WAKE vermeidet, die mit einer bestimmten Aufgabe oder einem bestimmten Verhalten verbunden sind, und es uns auch ermöglicht, nach Strukturen zu suchen, die entweder nicht explizit definiert oder einfach undefinierbar sind. Daher kann uns dieser unvoreingenommene Ansatz möglicherweise Möglichkeiten bieten, verborgene Strukturen in der Gehirnaktivität zu entdecken, die wohldefinierte WAKE-Erfahrungen darstellen oder einige undefinierte Prozesse (z. B. kreative Gedanken und Vorstellungskraft) widerspiegeln können. Noch wichtiger ist, dass dieser Ansatz möglicherweise herausragende Forschungsfragen für experimentelle Untersuchungen vorschlägt. Wie können wir zum Beispiel die Erinnerung im Schlaf in Bezug auf frühere Navigationserfahrungen in zwei oder mehr unterschiedlichen räumlichen Umgebungen unterscheiden? Wie können wir das nichträumliche episodische Gedächtnis des Hippocampus [23,71–74] im Schlaf entschlüsseln?

Aus Sicht der Datenanalyse sind mehrere technische Herausforderungen zu berücksichtigen. Erstens haben die Schlafepisoden kurze Epochen, spärliches und sporadisches Feuern (verringerte Feuerrate im Vergleich zum Aufwachen) und eine komprimierte Zeitskala. Der Umgang mit diesen Fragen beinhaltet oft unbegründete Annahmen (z. B. zeitliche Unabhängigkeit, Homogenität) in der Datenanalyse. Zweitens haben unsere empirischen Studien unter Verwendung synthetischer Sleep-Spike-Daten [69] gezeigt, dass die Anzahl der aktiven Hippocampus-Pyramidenzellen entscheidend für die zuverlässige Darstellung des Raums sowie die Erkennung von raumzeitlichen reaktivierten Mustern in SWS ist. Da nur ein kleiner Bruchteil (~10–15 Prozent) der hippocampalen Neuronen, die während WAKE aktiv sind, zu einem bestimmten Zeitpunkt während SWS reaktiviert werden, würde eine zuverlässige Untersuchung von schlafassoziierten Populationscodes die gleichzeitige Aufzeichnung von Hunderten von Neuronen im WAKE erfordern. Drittens gibt es eine große Vielfalt unter hippocampalen Pyramidenneuronen hinsichtlich ihrer Beiträge zur Sequenzwiederholung [75]. Darüber hinaus hat ein kleiner Prozentsatz der hippocampalen Pyramidenneuronen keine signifikante räumliche Abstimmung, kann aber dennoch während des Schlafs feuern. Es ist unklar, ob ihre Feueraktivitäten andere nicht-räumliche episodische Gedächtniskomponenten im Gedächtnisraum darstellen und wie wir ihre statistische Signifikanz identifizieren können. Ähnliche Herausforderungen würden auch für den Neocortex gelten [76,77].

Zukünftige Richtungen

Aufzeichnung der Neuralpopulation

Jüngste Fortschritte bei neuronalen Aufzeichnungen haben unsere Möglichkeiten zur Untersuchung neuronaler Populationscodes erheblich erweitert [78–80]. Nach der neuesten Technologie in Multi-Elektrode

Aufzeichnung (persönliche Mitteilung, Professor M. Roukes am Caltech), wird vorhergesagt, dass durch

TrendsNeurosci. Autorenmanuskript; verfügbar in PMC 2018 01. Mai.

In the year 2020 neuroscientists would be able to simultaneously record 10,000–100,000 hippocampal neurons from rats (based on new development of stacked nanoprobes [81]). As a result, the statistical power of SANC analysis would increase significantly by ~100 fold. In addition, calcium imaging is another emerging technique for measuring the large-scale activity of neuronal populations, which has been successfully used for chronic recordings from the rodent hippocampus [82–85] and cortex [86]. Since calcium signals are merely indirect measurements of neuronal spiking, the precise relationship between calcium signals and spiking is not fully identifiable and is also susceptible to biophysical variations. Therefore, improving the temporal resolution (>500 Hz) und Lichtempfindlichkeit für Fluoreszenzbilder würden es uns möglicherweise ermöglichen, Codes von Populationen in großem Maßstab auf kürzeren Zeitskalen zu untersuchen. Die Kombination von Elektrophysiologie und zelltypspezifischen Bildgebungsverfahren wäre aufgrund ihrer komplementären Stärken eine wichtige Zukunftsrichtung. In Human-/nicht-humanen Primatenstudien hat sich ein neues Werkzeug, das elektrophysiologische und fMRI-Aufzeichnungen (bekannt als durch neurale Ereignisse ausgelöste fMRI) integriert [87], als wertvoll erwiesen, um die räumliche Kartierung a priori definierter lokaler Gehirnmuster zu untersuchen. Die Entwicklung drahtloser Multi-Elektroden-Aufzeichnungstechniken [88] ist auch entscheidend für die chronische neuronale Aufzeichnung von nichtmenschlichen Primaten in einer natürlichen Schlafumgebung.

REM-Schlaf

Während der NREM-Schlaf stark an der Reaktivierung und Konsolidierung von Gedächtnisspuren beteiligt war, bleibt die genaue Funktion des REM-Schlafs schwer fassbar [89,90]. Im Gegensatz zum NREM-Schlaf gibt es im REM-Schlaf keinen UP-Zustand oder keine Populationssynchronität, die mit hippocampalen SWRs verbunden ist, was zu einer Abnahme der neuronalen Feuerung und einer Zunahme der Synchronität führt, die beide mit der Stärke der Theta-Oszillationen korrelieren [91]. Dies impliziert, dass die Ensemble-Spike-Aktivität noch spärlicher und unstrukturierter ist. Darüber hinaus gibt es einige experimentelle Hinweise darauf, dass Hippocampus-Neuronen von Ratten im REM-Schlaf eine allmähliche Phasenverschiebung vom neuen (Theta-Peak) zum vertrauten (Theta-Tal) Zündphasenmuster zeigen [92]. Eine solche erfahrungsabhängige Phasenumkehr legt nahe, dass Hippocampus-Schaltkreise während des REM-Schlafs selektiv umstrukturiert werden können, indem kürzlich erworbene Erinnerungen selektiv gestärkt und entfernte geschwächt werden – eine Idee, die mit der ursprünglichen Hypothese von Crick-Mitchison des „Umkehrlernens“ im REM-Schlaf übereinstimmt [93]. Experimentell ist die gesamte REM-Schlafdauer viel kürzer als die NREM-Schlafdauer für Nagetiere und erwachsene Menschen. Die meisten Tierversuche zielen primär auf das Wachverhalten ab und schränken damit die Erfassungszeit des Schlafes ein. Um die Schlafdauer oder die Wahrscheinlichkeit des Übergangs vom NREM-Schlaf in den REM-Schlaf zu erhöhen, wurden optogenetische Manipulationen spezifischer neuronaler Schaltkreise bei Nagetieren in Betracht gezogen [94–96]. Alternativ kann man Nagetier-Säuglinge oder andere Spezies untersuchen, die längere REM-Schlaf-Episoden haben. Jüngste Single-Unit-Aufnahmen in menschlicher MTL deuteten darauf hin, dass Augenbewegungen während des REM-Schlafs eine Veränderung der visuellen Bilder in Träumen widerspiegeln könnten [57]. Angesichts der sich ständig anhäufenden „GROSSEN neuronalen Daten“ besteht ein ultimatives Ziel darin, die Träume des Tieres während des REM-Schlafs über WACH-Erfahrungen zu entschlüsseln – eine anspruchsvolle Aufgabe, die immer noch umfangreiche experimentelle und rechnerische Untersuchungen erfordert.