Teil 2: Ein Dopamingradient kontrolliert den Zugriff auf das verteilte Arbeitsgedächtnis im groß angelegten Affenkortex

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Dopamin wechselt zwischen aktivitätsstillen und anhaltenden Aktivitätsmodi des Arbeitsgedächtnisses

Jüngste experimentelle und Modellierungsergebnisse zeigen, dass einige Verzögerungsaufgaben mit wenig oder keiner anhaltenden Aktivität gelöst werden können (Mongillo et al., 2008; Rose et al., 2016; Watanabe und Funahashi, 2014; Wolff et al., 2017). Dies hat eine Debatte darüber entfacht, ob persistente Aktivität oder „aktivitätslose“ Mechanismen der Arbeit zugrunde liegenErinnerung(Constantinidis et al., 2018; Lundqvist et al., 2018). Ist die Dopaminmodulation im gesamten Kortex für diese Debatte relevant? Wir haben das Modell mit kurzfristiger Plastizität ausgestattet, um die Möglichkeit des aktivitätsstillen Arbeitens zu bewertenErinnerungim großen Netz. Kurzfristige Plastizität wurde an allen Synapsen zwischen erregenden Zellen (unter Verwendung der gleichen Parameter Mongillo et al., 2008) und von erregenden zu CB/SST-Zellen implementiert. Wir untersuchten aktivitätsstumme Darstellungen, indem wir das System mit einem neutralen Stimulus „pingen“ und die als Reaktion erzeugte Aktivität auslesen, ähnlich dem experimentellen Protokoll in Wolff et al. (2017) (Abbildung 4A, i). Für optimale mittlere Niveaus der Dopaminfreisetzung (Abbildung 4A, ii) erzeugte das Modell eine anhaltende Aktivität, die dem Netzwerk ohne kurzfristige Plastizität sehr ähnlich war. Die starke und verteilte Aktivierung des frontalen und parietalen Kortex erinnert an die Zündungsreaktion auf bewusst beobachtete Reize (van Vugt et al., 2018).

Cistanche kann das Gedächtnis verbessern

Bei niedriger und hoher Dopaminfreisetzung gab es keine anhaltende Aktivität (Fig. 4A, iii). Als wir das System jedoch mit einem neutralen Stimulus pingten, wurde eine Aktivität in Bezug auf den Zielhinweis vorübergehend im gesamten frontoparietalen Netzwerk erzeugt (Abbildung 4A, iii), was darauf hindeutet, dass aErinnerungdes Zielreizes wurde intern gespeichert. Während der Verzögerungszeit stieg die synaptische Wirksamkeit an Verbindungen zwischen Neuronen, die für den Zielreiz kodieren. Frühere Modelle der Tätigkeit stille kurzfristigErinnerunghaben sich auf lokale synaptische Veränderungen im präfrontalen Cortex konzentriert (Mongillo et al., 2008). In unserem Modell erfolgte der größte Teil der Zunahme der synaptischen Wirksamkeit in synaptischen Verbindungen von Neuronen in sensorischen Bereichen (Abbildung 4A, iii). Wir haben dann die kurzfristige synaptische Plastizität auf präsynaptische Neuronen außerhalb des frontoparietalen Netzwerks beschränkt. Das erneute Pingen dieses Systems führte zu einer Aktivierung der zielbezogenen Aktivität im gesamten frontoparietalen Netzwerk (Abbildung S6). Als nächstes führten wir die entgegengesetzte Manipulation durch und beschränkten die kurzfristige synaptische Plastizität auf präsynaptische Neuronen im frontoparietalen Netzwerk. Das Pingen dieses Systems führte nicht zur Aktivierung des frontoparietalen Netzwerks (Abbildung S6). Dies deutet darauf hin, dass synaptische Plastizität an Verbindungen von (präsynaptischen) präfrontalen kortikalen Neuronen für Activity-Silent nicht erforderlich istErinnerung. Schließlich haben wir die kurzfristige Plastizität auf lokale Verbindungen beschränkt. In diesem Netzwerk schlug auch der Activity-Silent Memory Recall fehl (Abbildung S6). Dies deutet darauf hin, dass die kurzfristige Erleichterung interarealer Feedforward-Verbindungen von frühen sensorischen Bereichen zum frontalen und parietalen Kortex ein potenzielles Substrat für „aktivitätsstille“Erinnerungin Ermangelung einer starken anfänglichen präfrontalen Reaktion auf den Stimulus.

Warum hat das Gehirn zwei parallele Systeme zum kurzfristigen Halten von Gegenständen?Erinnerung? Um dieser Frage nachzugehen, haben wir das Modell mithilfe eines Ping-Protokolls (Wolff et al., 2017) mit aAblenker. Nach einem verhaltensrelevanten Hinweis und während der Verzögerungszeit führten wir einen Ablenker ein, der vom Netzwerk herausgefiltert werden sollte, gefolgt von einem neutralen Ping-Stimulus (Abbildung 4B, i). Für die Freisetzung von Dopamin auf mittlerer Ebene wird eine anhaltende Aktivitätscodierung für den Zielreiz aktiviert und durch den Distraktor und Ping aufrechterhalten (Abbildung 4B, ii). Der Distraktor ist vorübergehend im unteren temporalen (IT) und lateralen intraparietalen Kortex (LIP) vertreten (wodurch die experimentellen Ergebnisse von Suzuki und Gottlieb, 2013 repliziert werden), erreicht jedoch nicht den größten Teil des frontoparietalen Netzwerks. In den Fällen mit niedrigem und hohem Dopamin regeneriert der Activity-Silent-Mechanismus während des Pings die Aktivität im Zusammenhang mit dem letzten codierten Stimulus, dem Distraktor, im frontalen und parietalen Cortex (Abbildung 4B, iii). Somit ruft ein Ping aus dem Aktivitäts-Silent-State-Szenario immer wieder das letzte Element auf, kann aber einen Distraktor nicht ignorieren. Daher kann die Freisetzung von Dopamin dazu dienen, herausragende Aspekte der Arbeit zu kodierenErinnerungund sie vor Ablenkung schützen.

Dopamin erhöht den Distraktorwiderstand, indem es das subzelluläre Ziel der Hemmung verschiebt

Wie wirkt Dopamin schützend?Erinnerungvor Ablenkung? Um diese Frage zu untersuchen, haben wir die Aktivität in CR/VIP- und CB/SST-Neuronen während einer Arbeit analysiertErinnerungAufgabe mit einem Distraktor (Abbildung 5A). CB/SST- und CR/VIP-Neuronen stehen in Konkurrenz, weil sie sich gegenseitig hemmen. Wenn die CB/SST-Zellfeuerung höher ist, werden pyramidenförmige Zelldendriten relativ gehemmt. Umgekehrt, wenn die CR/VIP-Zellfeuerung höher ist, werden pyramidenförmige Zelldendriten enthemmt. Jeder kortikale Bereich im Modell enthält zwei selektive Populationen von Pyramiden-, CB/SST- und CR/VIP-Zellen. Wir analysierten zunächst Versuche, in denen das Modell den Distraktor erfolgreich ignorierte. In den zielselektiven Populationen feuern CR/VIP-Neuronen mit einer viel höheren Rate als CB/SST-Neuronen (Abbildungen 5B und 5C). Somit werden die Dendriten der zielselektiven Pyramidenzellen enthemmt, wodurch zielbezogene Aktivität zwischen den Bereichen zwischen kortikalen Bereichen fließen kann. In den Distraktor-selektiven Populationen feuern CB/SST-Neuronen im gesamten frontoparietalen Netzwerk mit einer etwas höheren Rate als CR/VIP-Zellen. Somit wird Aktivität aus anderen kortikalen Bereichen daran gehindert, in die Dendriten distraktorselektiver Pyramidenzellen im frontalen und parietalen Kortex einzudringen. Um die Bedeutung dieses Effekts zu testen, hemmten wir vorübergehend CB/SST2-Zellen im frontoparietalen Netzwerk während der Präsentation des Distraktors (CB/SST2; Abbildung 5D). Diese vorübergehende Hemmung von CB/SST2-Zellen reichte aus, um das Netzwerk in einen ablenkbaren Zustand zu versetzen, wobei der Ablenkreiz aktiv gehalten wurdeErinnerungbis zum Ende der Studie (Abbildung 5D).

Da Dopamin die Stärke der Hemmung von Dendriten erhöht und die Hemmung von Somata verringert, ist es möglich, dass dieser Aspekt der Dopaminmodulation die Distraktorresistenz des Systems verstärkt. Wir haben diesen Effekt der Dopaminmodulation entfernt, während wir die Effekte von Dopamin auf NMDA und Anpassungsströme wie zuvor belassen haben (Abbildung 5E). Wir wiederholten die Arbeitsgedächtnisaufgabe in Gegenwart des Distraktors mit einem mittleren Dopaminspiegel, was normalerweise zu einem Distraktor-resistenten Arbeitsgedächtnis führt. Ohne die dopaminabhängige Verschiebung der Hemmung vom Soma zum Dendriten wird das System ablenkbar (Abbildungen 5F und 5G). Frühere Modellierungsarbeiten haben gezeigt, dass anhaltende Aktivität von lokal wiederkehrenden exzitatorischen Verbindungen oder einer Kombination aus lokalen und interarealen Schleifen abhängen kann (Mejias und Wang, 2021; Murray et al., 2017). Wir durchsuchten den Parameterraum nach der Stärke lokaler und interarealer Exzitator-zu-Exzitator-Verbindungen und fanden heraus, dass, wenn eine Teilmenge lokaler kortikaler Bereiche mit ausreichend rekurrenter Erregung ausgestattet war, um isoliert anhaltende Aktivität zu erzeugen (z. B. gE(se)E). (LF)=0:33nA, mE E=1:25), hohe somatische Hemmung und geringe dendritische Hemmung

waren im Allgemeinen mit Ablenkbarkeit verbunden (Abbildung 5H; Abbildung S7). Niedrige somatische und hohe dendritische Hemmung waren mit Distraktor-resistentem Verhalten verbunden (Abbildung 5H; Abbildung S7). Daher verhindert die Wirkung von Dopamin bei der Verschiebung der Hemmung vom Soma zum Dendrit (Gao et al., 2003) über seine starke Wirkung auf CB/SST-Zellen (Mueller et al., 2020) die mit dem Distraktor verbundene sensorische Aktivität Bereiche davon abhalten, die andauernde Aktivität im frontoparietalen Netzwerk zu stören.

Lernen, die Dopaminfreisetzung durch Verstärkung optimal zu timen

Im wirklichen Leben erleben wir einen ständigen Fluss von Sinneseindrücken und unserer ArbeitErinnerungDas System muss flexibel sein, um den Zeitpunkt relevanter gegenüber irrelevanten Informationen zu bestimmen. Dopamin-Neuronen feuern als Reaktion auf aufgabenrelevante Reize (Schultz et al., 1993), sollten aber nicht als Reaktion auf aufgabenirrelevante ablenkende Reize feuern, unabhängig vom Zeitpunkt. Wir stellten die Hypothese auf, dass der richtige Zeitpunkt der Dopaminfreisetzung durch einfache Belohnungslernmechanismen erlernt werden könnte.

Wir erstellten ein vereinfachtes Modell des ventralen tegmentalen Bereichs (VTA) mit GABAergen und dopaminergen Neuronen und verbanden dies mit unserem groß angelegten kortikalen Modell (Abbildung 6A) (vgl. Braver und Cohen, 2000). Kortikale Pyramidenzellen zielen auf GABAerge und dopaminerge Zellen im VTA ab (Soden et al., 2020; Watabe-Uchida et al., 2012). Dopaminerge Zellen werden auch durch lokale VTA-GABAerge Zellen stark gehemmt (Soden et al., 2020). Dopamin im Modell wird im Kortex als Reaktion auf das Feuern dopaminerger Neuronen von VTA freigesetzt, und die kortikalen Dopaminspiegel kehren nach Beendigung des Feuerns dopaminerger Neuronen langsam auf die Grundlinie zurück (Muller et al., 2014). In dem Modell werden die synaptischen Stärken der kortikalen Eingaben von den ausgewählten Populationen zu VTA-Populationen nach einer Belohnung erhöht und nach einer falschen Antwort abgeschwächt (Harnett et al., 2009; Soltani und Wang, 2006).

Wir haben das Modell an einer Variante der zuvor eingeführten Ziel-Distraktor-Ping-Aufgabe getestet (Abbildungen 4B, i und 6B). Bei den ersten 30 Versuchen wurde der erste Stimulus (Cue 1, rot) belohnt (Regel 1). Für die folgenden 30 Versuche wurde der zweite Stimulus (Cue2, blau) belohnt (Regel 2). Für die letzten 30 Versuche wechselten wir zurück zu Regel 1 (Abbildung 6B). Bei diesem Versuch des ersten Blocks trat eine ablenkerresistente anhaltende Aktivität auf, und der erste Hinweis wurde korrekt erinnert. Dieses Verhalten blieb bis zum nächsten Block bestehen. Nach einigen Versuchen des zweiten Blocks war die Dopaminfreisetzung als Reaktion auf den ersten Stimulus reduziert, und neurale Populationen im gesamten Kortex repräsentierten nur vorübergehend den ersten (jetzt irrelevanten) Stimulus. Die Dopamin-Antwort auf den zweiten Stimulus nahm jedoch zu, so dass eine andauernde Aktivität, die den zweiten Stimulus repräsentierte, aktiviert wurde. Nach dem zweiten Regelwechsel schaltete das System als Reaktion auf den ersten Hinweis wieder zurück, um anhaltende Aktivität zu aktivieren. Darüber hinaus nahm die Anzahl der Versuche, um eine angemessene anhaltende Aktivität zu erreichen, mit jedem Wechsel allmählich ab. Wir testeten das Modell weiter an einer Version der Aufgabe, bei der der relevante rote Hinweis an erster oder zweiter Stelle innerhalb eines Blocks gezeigt werden konnte, bevor der blaue Hinweis im zweiten Block relevant wurde. Das Modell war auch in der Lage, diese Aufgabe zu lernen, obwohl es mehr Versuche (10–15) brauchte, um den Schalter (für die ersten paar Blöcke) zu lernen. Mittels einfacher Belohnungslernmechanismen kann somit der optimale Zeitpunkt der Dopaminfreisetzung erlernt werden, was ein flexibles Engagement verteilter anhaltender Aktivität bei der Arbeit ermöglichtErinnerung.

DISKUSSION

Wir entdeckten einen makroskopischen Gradienten der Dopamin-D1-Rezeptordichte entlang der kortikalen Hierarchie. Durch den Aufbau eines neuartigen anatomisch eingeschränkten Modells des Affenkortex haben wir gezeigt, wie Dopamin verteilte persistente Aktivitätsmechanismen aktivieren und Erinnerungen an verhaltensrelevante Reize vor Ablenkung schützen kann. Diese Arbeit führt zu neuen Vorhersagen, die mit lokalen Schaltungsmodellen nicht möglich gewesen wären. Beispielsweise zeigt das Modell, dass die Verstärkung der Hemmung durch Dopamin von CB/SST-exprimierenden Zellen auf die Dendriten von Pyramidenzellen verhindert, dass ablenkende sensorische Informationen in die frontoparietale Funktion gelangenErinnerungNetzwerk. Zweitens, wenn ein anfänglicher Stimulus den präfrontalen Kortex nicht robust aktiviert, haben wir festgestellt, dass dieErinnerungdes ursprünglichen Stimulus kann durch einen aktivitätsstummen synaptischen Mechanismus in interarealen Verbindungen vom sensorischen zum frontoparietalen Cortex abgerufen werden. Schließlich sagt unser Modell voraus, dass Dopamin zwischen aktivitätsstillen und verteilten persistenten Aktivitätsmechanismen wechseln kann und der Zeitpunkt der Dopaminfreisetzung durch Verstärkung gelernt werden könnte. Dies deutet darauf hin, dass eine verteilte anhaltende Aktivität für verhaltensrelevante Reize eingesetzt werden kann, die erinnert und vor Ablenkern geschützt werden müssen.

Ein Gradient von D1-Rezeptoren entlang der kortikalen Hierarchie

Wir verwendeten eine quantitative In-vitro-Rezeptorautoradiographie, um eine hochauflösende Karte der kortikalen Dopaminrezeptorarchitektur mit hoher Genauigkeit zu erstellen. Das Dopaminsystem kann auch in vivo mittels Positronen-Emissions-Tomographie (PET) und Einzelphotonen-Emissions-Computertomographie (SPECT)-Scans abgebildet werden. Diese Scans können Informationen zu individuellen und Gruppenunterschieden liefern, sind jedoch in der räumlichen Auflösung und im Signal-Rausch-Verhältnis begrenzt (Abi-Dargham et al., 2002; Froudist-Walsh et al., 2017a; Roffman et al., 2016; Slifstein et al., 2015) und sind für kortikale Messungen oft unzuverlässig (Egerton et al., 2010; Farde et al., 1988). Es ist nun möglich, die Expression von Genen, die für Dopaminrezeptoren kodieren, im gesamten Gehirn abzubilden. Genexpressionsverfahren haben gewisse Vorteile, insbesondere die RNA-Sequenzierung, die zellspezifische Daten liefern kann. Die mRNA-Expression ist jedoch nicht immer eng mit der Rezeptordichte an der Zellmembran verbunden oder sogar positiv korreliert (Arnatkeviciute et al., 2019; Beliveau et al., 2017). Die Rezeptordichte an der Membran ist die funktionell wichtige Größe und wird hier direkt gemessen. Die Karte der D1-Rezeptordichte hier erweitert die früheren Beschreibungen der D1-Rezeptordichten erheblich (Goldman-Rakic ​​et al., 1990; Impieri et al., 2019; Lidow et al., 1991; Niu et al., 2020; Richfield et al. , 1989). Wir zeigen, dass die D1-Rezeptordichte entlang der kortikalen Hierarchie zunimmt und ihren Höhepunkt im präfrontalen und hinteren parietalen Kortex erreicht. Eine frühere Studie von 12 kortikalen Bereichen deutete auf einen posterior-anterioren Gradienten der D1-Rezeptorexpression hin (Lidow et al., 1991). Hier bewerten wir die D1-Rezeptordichte in 109 kortikalen Bereichen, berücksichtigen die Variation der Neuronendichte über den Kortex und zeigen, dass der D1-Rezeptorgradient der kortikalen Hierarchie enger folgt als ein strenger Posterior-Anterior-Gradient. Die Unterscheidung ist klar, mit einer höheren D1-Rezeptordichte pro Neuron in Bereichen des posterioren parietalen Kortex als im somatosensorischen und primär motorischen Kortex. Zukünftige Arbeiten sind erforderlich, um zu testen, inwieweit Gradienten der Genexpression den Rezeptorgradienten genau erfassen (Beliveau et al., 2017; Hurd et al., 2001). Der Gradient von Dopamin-D1-Rezeptoren ähnelt Gradienten anderer anatomischer und funktioneller Eigenschaften, die im Kortex beschrieben werden, von denen viele entlang der Hierarchie zunehmen oder abnehmen (Burt et al., 2018; Fulcher et al., 2019; Goulas et al., 2018; Margulies et al., 2016; Sanides 1962; Shafiei et al., 2020; Wang 2020). Wir beobachteten einige interessante Muster der D1R-Dichte pro Neuron (Abbildung 1F), wie z. B. eine allmähliche caudorostrale Zunahme innerhalb des präfrontalen Kortex, die zuvor berichteten Gradienten von Plastizität, laminarer Konnektivität und Abstraktion ähnelt (Badre und D'Esposito 2009; Riley et al ., 2018; Vezoli et al., 2021). Aufgrund der geringen Anzahl von Tieren und relativ ähnlicher D1R-Expressionsniveaus in mehreren Bereichen des frontalen und parietalen Kortex ist der Vergleich der D1R-Dichte zwischen Bereichspaaren schwierig. Wie ursprünglich in Markov et al. (2014a) ist die Hierarchie selbst für frühe sensorische Bereiche steil und wird für Bereiche mit höherer Assoziation flacher. Daher sind die genauen Positionen von Bereichen wie LIP oder 10 nicht so robust unterscheidbar wie die von V1, V2 und V4. Nichtsdestotrotz erwarten wir, dass das allgemeine Muster einer Zunahme der D1R-Dichte pro Neuron entlang der kortikalen Hierarchie bestehen bleibt. Obwohl die D1R-Markierung pro Neuron sowie die synaptische Erregung und Hemmung einen glatten Gradienten aufweisen, können quantitative Variationen der Schaltkreiseigenschaften zu einem nicht glatten Muster anhaltender Aktivität entlang der kortikalen Hierarchie führen, und zwar durch ein Phänomen, das den von beschriebenen Bifurkationen ähnelt Theorie nichtlinearer dynamischer Systeme (Mejias und Wang, 2021; Wang, 2020). Ein solcher plötzlicher Übergang wurde in einem Affenexperiment beobachtet, bei dem eine erhöhte anhaltende Aktivität mit der Arbeit verbunden warErinnerungfehlte im mittleren temporalen Bereich (MT), präsentierte sich jedoch signifikant eine Synapse entfernt im nahe gelegenen medialen oberen temporalen Bereich (MST) (Men-doza-Halliday et al., 2014). Die gleichzeitige Aufzeichnung von vielen parzellierten Gebieten mit neuen Werkzeugen wie Neuropixeln (Jun et al., 2017) von sich verhaltenden Tieren könnte unsere Modellvorhersage in zukünftigen Experimenten systematisch testen. Dieser zunehmende Gradient von Dopaminrezeptoren entlang der kortikalen Hierarchie ist eine wichtige anatomische Grundlage, durch die Dopamin eine höhere kognitive Verarbeitung modulieren kann.

Eine umgekehrte U-Beziehung zwischen Dopamin und verteilter Arbeitsgedächtnisaktivität

Frühere experimentelle und Modellierungsstudien haben eine umgekehrte U-Beziehung zwischen der D1-Rezeptorstimulation und der anhaltenden Aktivität im präfrontalen Kortex bei Affen gezeigt, die Arbeitsgedächtnisaufgaben ausführen (Brunel und Wang, 2001; Vijayraghavan et al., 2007; Wang et al., 2019). Die Dopaminaktivität im VTA ist während der Verzögerungsperiode relativ niedrig, hat aber immer noch eine umgekehrte U-Form-Beziehung zur KurzzeitErinnerungLeistung bei der Ratte (Choi et al., 2020). In unserem Modell kann dies so interpretiert werden, dass der VTA dem Kortex weiterhin Dopamin auf niedrigem Niveau zuführt, um den kortikalen Dopaminspiegel innerhalb der angemessenen Grenzen für eine verteilte anhaltende Aktivität zu halten. Wir fanden eine dichte D1- und D2-Rezeptormarkierung im Striatum. Wir haben unsere Arbeit jedoch fokussiertErinnerungModellierung auf dem Cortex und VTA. Bemerkenswerterweise hat die optogenetische Manipulation von Dopamin-Neuronen der Substantia nigra pars compacta (die hauptsächlich auf das Striatum abzielen) keine spezifischen Kurzzeitgedächtniseffekte (Choi et al., 2020). Dies deutet darauf hin, dass die kortikale und nicht die striatale Dopaminfreisetzung für das Kurzzeitgedächtnis wahrscheinlich wichtiger ist. Durch die Konstruktion eines neuartigen groß angelegten Modells auf der Grundlage der D1-Rezeptorkarte und Trakt-Tracing-Daten fanden wir heraus, dass die invertierte U-Beziehung zwischen der D1-Rezeptorstimulation und der anhaltenden Aktivität während des Arbeitsgedächtnisses über den frontalen und parietalen Kortex beibehalten wurde. Laut einer Metaanalyse von 90 elektrophysiologischen Studien zur Verzögerungszeitaktivität im Affenkortex (Leavitt et al., 2017) war das Aktivitätsmuster des Arbeitsgedächtnisses dem experimentell beobachteten auffallend ähnlich. Die Analyse des Modells zeigte, dass das Muster der interarealen Verbindungen die stärkste Determinante des Musters der Arbeitsgedächtnisaktivität war.

Noudoost und Moore (2011) fanden heraus, dass die Injektion eines D1-Antagonisten in die FEF zu einer Erhöhung der Feuerraten in V4 führte. In ähnlicher Weise würde in unserem Modell, wenn die kortikalen Dopaminspiegel nahe am optimalen Bereich für das Arbeitsgedächtnis liegen (dh dem Höhepunkt des invertierten U), die Verringerung der D1-Rezeptorstimulation über einen Antagonisten zu einem Anstieg der V4-Aktivität während des zweiten Höhepunkts führen der Reaktion auf visuelle Stimulation (Abbildung S3). Unser Modell konzentrierte sich jedoch auf verteiltes ArbeitenErinnerungin einem großen kortikalen System und wurde nicht gebaut, um Mechanismen der Aufmerksamkeit oder Entscheidungsfindung aufzudecken. Jüngste Elektrophysiologie- und Modellierungsstudien zur Aufmerksamkeit nichtmenschlicher Primaten haben nahegelegt, dass die dominante Nettowirkung der Aufmerksamkeit auf die neurale Aktivität im sensorischen Kortex die Hemmung ist (Huang et al., 2019; Yoo et al., 2021). Dies kann mit einer subtilen Verstärkung des Feuerns für Neuronen übereinstimmen, deren rezeptives Feld im Fokus der Aufmerksamkeit steht, kombiniert mit einer stärkeren Hemmung von Neuronen mit nahe gelegenen rezeptiven Feldern. Wir haben dieses somatosensorische und visuell-räumliche Arbeiten gezeigtErinnerungAufgaben beschäftigen während der Verzögerungszeit weitgehend überlappende höhere kortikale Bereiche. Es ist wahrscheinlich, dass sich diese Netzwerke auf neuronaler Ebene nur teilweise überlappen. Um diese gemischten hemmenden und erregenden Wirkungen der Aufmerksamkeit zu simulieren und das Ausmaß zu identifizieren, in dem unterschiedliche Arten der Arbeit auftretenErinnerungdieselben Neuronen angreifen, werden zukünftige Modelle mehr neurale Populationen pro Bereich erfordern, vielleicht mit strukturierter Konnektivität, wie etwa einem Ring (Ardid et al., 2007). Lokale Schaltungsmodellierung hat zuvor gezeigt, dass eine für das Arbeitsgedächtnis entworfene Schaltung für die Entscheidungsfindung geeignet ist (Wang 2002). Unser Modell kann auch geeignet sein, Entscheidungsprozesse zu berücksichtigen, die über kortikale Bereiche verteilt sind.

Präfrontale und parietale Beiträge zum verteilten Arbeitsgedächtnis

Aufgrund von Fortschritten in der Aufzeichnungstechnologie (Jun et al., 2017) und groß angelegten kortikalen Modellen (Cabral et al., 2011; Chaudhuri et al., 2015; Honey et al., 2007; Joglekar et al., 2018; Mejias et al., 2016; Mejias und Wang, 2021; Schmidt et al., 2018; Shine et al., 2018). Die meisten früheren groß angelegten kortikalen Modelle konzentrierten sich auf die Replikation der funktionellen Konnektivität im Ruhezustand (Cabral et al., 2011; Chaudhuri et al., 2015; Honey et al., 2007) oder die Ausbreitung neuraler Aktivität entlang der Hierarchie (Chaudhuri et al ., 2015; Joglekar et al., 2018; Schmidt et al., 2018), mit der bemerkenswerten Ausnahme eines neueren Modells, das verteiltes Arbeiten simulierteErinnerungin einem Netzwerk von 30 kortikalen Bereichen (Mejias und Wang, 2021). Verglichen mit früheren Bemühungen enthält unser Modell zusätzlich (1) einen D1-Rezeptorgradienten; (2) mehrere inhibitorische Zelltypen und unterschiedliche pyramidenförmige Zellkompartimente; (3) mindestens 33 Prozent mehr kortikale Bereiche, die über quantitativ abgestufte und gerichtete Konnektivitätsdaten verbunden sind, und für einige Zahlen (4) kurzfristige synaptische Plastizität; und (5) ein VTA-Modul mit Verstärkungslernmechanismen. Die Großräumigkeit des Modells ermöglichte es uns, die Beiträge verschiedener Gehirnregionen zum verteilten Arbeiten zu untersuchenErinnerungAktivität.

Einige experimentelle Studien zielten darauf ab, den Beitrag des präfrontalen und des parietalen Kortex zur Arbeit zu trennenErinnerungüber vorübergehende Inaktivierungen. Zum Beispiel untersuchten Chafee und Goldman-Rakic ​​(2000) die Auswirkungen einer reversiblen Kühlung des präfrontalen oder parietalen Kortex auf die Aktivität im anderen Bereich und das Verhalten während einer visuell-räumlichen ArbeitErinnerungAufgabe ohne Ablenker. Die Abkühlung beeinflusste die FEF (Bereich 8) und den nahe gelegenen präfrontalen Kortex, einschließlich des Hauptsulcus (Bereiche 46 und 9). Die Kühlung des parietalen Kortex umfasste LIP sowie Teile der Bereiche DP (dorsaler prälater Gyrus), 7A und 5. Die Kühlung des parietalen Kortex führte zu einer erheblichen Verringerung der präfrontalen Feuerraten mit nur geringer Auswirkung auf die Leistung. Das Kühlen des präfrontalen Kortex führte zu einer erheblichen Verringerung der parietalen Feuerraten und einer starken Zunahme von Verhaltensfehlern (Chafee und Goldman-Rakic ​​2000). Dies steht im Einklang mit unseren Simulationsergebnissen, die zeigen, dass die präfrontale und parietale Inaktivierung eine robuste Wirkung auf die Reduzierung der mnemonischen Verzögerungsaktivität haben kann, dass die präfrontale Inaktivierung jedoch viel größere Auswirkungen auf die Leistung hat (Abbildungen 3E und 3F). Suzuki und Gottlieb (2013) inaktivierten die Bereiche LIP und dorsolateraler präfrontaler Kortex (dlPFC) mit dem GABA-A-Rezeptoragonisten Muscimol und bewerteten die Leistung bei einer ähnlichen visuell-räumlichen ArbeitErinnerungAufgabe mit und ohne Ablenkreize. In diesen Experimenten verursachte weder LIP- noch dlPFC-Inaktivierung Fehler in Versuchen ohne Distraktoren (Suzuki und Gottlieb, 2013). Allerdings führte die Inaktivierung von dlPFC, aber nicht von LIP, zu einer dramatischen Zunahme von Fehlern bei Versuchen mit Distraktoren (Suzuki und Gottlieb, 2013). Dies steht im Einklang mit unseren Simulationsergebnissen, die zeigen, dass präzise dlPFC-Schäden das Verhalten bei anspruchsvoller Arbeit beeinflussenErinnerungVersuche mit Distraktorreizen, aber größere Läsionen sind erforderlich, um die Leistung in einfachen Arbeitsgedächtnisversuchen ohne Distraktoren zu stören, und Läsionen durch LIP haben nur subtile Auswirkungen auf die Leistung. Dies stimmt mit neueren Modellen des verteilten Arbeitsgedächtnisses überein, die darauf hindeuten, dass der präfrontale Kortex eine besonders wichtige Rolle bei der Aufrechterhaltung der verteilten persistenten Aktivität spielen könnte (Mejias und Wang, 2021; Murray et al., 2017). Die Auswirkungen von Läsionen auf die Modellleistung stimmen mit jüngsten Berichten überein, die zeigen, dass zwischen Bereichen, die während des normalen Verhaltens aktiv sind, und solchen, die für eine Berechnung wesentlich sind, unterschieden wird (Pinto et al., 2019; Zatka-Haas et al., 2021 ) und dass kortikale Läsionen größere Auswirkungen auf die Leistung bei anspruchsvolleren Aufgaben haben (Pinto et al., 2019).

Läsionen in Bereichen mit einer hohen D1-Rezeptordichte stören das Arbeitsgedächtnis

Die Aktivität des Arbeitsgedächtnisses wurde am stärksten durch Läsionen in Bereichen mit einer hohen D1-Rezeptordichte gestört, eine Vorhersage, die experimentell getestet werden kann. Menschen mit traumatischen Hirnverletzungen haben oft Arbeitsgedächtnisdefizite (Dunning et al., 2016). Die pharmakologische Behandlung dieser Defizite, einschließlich mit dopaminergen Medikamenten, hatte gemischten Erfolg (Froudist-Walsh et al., 2017b). Unsere Modellsimulationen deuten darauf hin, dass D1-Agonisten oder -Antagonisten bei der Wiederherstellung der normalen Funktion des Arbeitsgedächtnisses nach Läsionen in bestimmten kortikalen Bereichen wirksam sein könnten, aber die richtige Behandlung kann von den kortikalen Dopaminspiegeln des Individuums abhängen. Dopaminerge Medikamente wurden auch als Behandlung für Personen mit Schizophrenie mit Arbeitsgedächtnisdefiziten vorgeschlagen (Yang und Chen 2005). Bei Personen mit Schizophrenie ist die PV- und SST-Genexpression in mehreren Bereichen des kortikalen Arbeitsgedächtnisnetzwerks reduziert (Tsubomoto et al., 2019). Eine Störung dieser hemmenden Neuronen trägt wahrscheinlich zu Arbeitsgedächtnisdefiziten bei. Zukünftige Anpassungen unseres Modells könnten die Simulation von Arbeitsgedächtnisdefiziten ermöglichen und potenzielle Behandlungen für Individuen basierend auf ihrer speziellen Anatomie, Genexpression und Mustern der kortikalen Dopaminfreisetzung oder Rezeptordichte motivieren (Abi-Dargham et al., 2002; Slifstein et al. , 2015).

Ein Dopamin-Schalter zwischen dem aktivitätsstillen Zustand und anhaltender Aktivität

Bei sehr niedrigen oder hohen Niveaus der D1-Rezeptorstimulation war es möglich, die Stimulusinformationen in Abwesenheit einer anhaltenden Aktivität über synaptische Mechanismen aufrechtzuerhalten. Dieses Muster des erfolgreichen Gedächtnisabrufs ohne Aktivität der frontoparietalen Verzögerungsperiode erinnert an eine Spur des passiven Kurzzeitgedächtnisses, von der angenommen wird, dass sie auf „aktivitätsstillen“ synaptischen Mechanismen beruht (Rose et al., 2016; Trbutschek et al., 2017; Wolff et al., 2017), die ohne Entzündung des frontoparietalen Kortex auftreten könnten (Trbutschek et al., 2017, 2019). Frühere Modelle mit kurzfristiger synaptischer Plastizität haben sich auf lokale Aktivität im präfrontalen Kortex konzentriert (Mongillo et al., 2008) und implizieren damit implizit, dass der anfängliche Stimulus die präfrontale neurale Aktivität signifikant aktivieren und die Gedächtnisspur kurzfristig speichern muss Plastizität in lokalen präfrontalen Verbindungen. Einige Stimuli können jedoch ohne eine starke anfängliche präfrontale Reaktion erinnert werden. Wir fanden heraus, dass kurzfristige synaptische Plastizität in interarealen Verbindungen von sensorischen zu frontoparietalen Bereichen am wichtigsten für die Aufrechterhaltung der stillen Erinnerungsspur war. Dies ist insbesondere ein möglicher Mechanismus für das aktivitätsstumme Kurzzeitgedächtnis in Abwesenheit einer starken anfänglichen präfrontalen Reaktion auf den Stimulus. Es wurde vorgeschlagen, dass unspezifische erregende oder hemmende Ströme für das Umschalten zwischen aktiven und stillen Zuständen verantwortlich sein könnten (Barbosa et al., 2020). Unser Modell legt nahe, dass Dopamin tatsächlich für den Wechsel vom stillen in den aktiven Zustand verantwortlich sein könnte. Aufgrund der umgekehrten U-Beziehung zwischen Dopamin und anhaltendem Feuern könnte eine Dopamin-Reaktion auf die Belohnung am Ende eines Versuchs auch die anhaltende Aktivität beenden. Ein anderer neuerer Vorschlag schlägt vor, dass die Aktivität kurzfristig stumm bleibtErinnerungkönnte über hippocampal-präfrontale episodische Gedächtnismechanismen durchgeführt werden, möglicherweise in Kombination mit kurzfristigen synaptischen Veränderungen im Kortex (Beukers et al., 2021). Zukünftige Studien sollten darauf abzielen, die Beiträge schneller synaptischer Veränderungen innerhalb des präfrontalen Kortex (Mongillo et al., 2008), an interarealen Verbindungen von sensorischen Bereichen (dieses Papier) oder im Hippocampus (Beukers et al., 2021) zu entwirren. kurzfristig zu tätigkeitsstillErinnerungbeim Primaten. Wir fanden heraus, dass im Aktivitäts-Silent-Zustand der zuletzt kodierte Stimulus immer am stärksten kodiert wurde, selbst wenn es sich um einen Ablenker handelte. Dies kann die unwillkürliche Kodierung irrelevanter Reize in einer synaptischen Kurzzeitgedächtnisspur widerspiegeln (Barbosa et al., 2021, 2020). Diese Vorhersage sollte gelten, wenn die Anzahl der Distraktoren zunimmt. Das aktivitätsstumme System ist möglicherweise noch in der Lage, frühere Stimuli für eine begrenzte Zeit abzurufen, wenn eine andere Eingabe das Netzwerk in Richtung des Aktivitätsmusters vorspannt, das während der Codierung des früheren Stimulus verwendet wurde, um die Mustervervollständigung und den Rückruf auszulösenErinnerung(Manohar et al., 2019) oder durch aktives Vergessen der ablenkenden Reize (Wolff et al., 2021). Alternativ können mehrere konkurrierende Erinnerungen in neuraler Aktivität repräsentiert werden (Barbosa et al., 2021; Panichello und Buschman, 2021), die auf einem unspezifizierten Auswahlmechanismus beruhen und parallel zu kurzfristigen synaptischen Veränderungen auftreten können. In unserem Modell waren Stimuli, die in anhaltender Aktivität gespeichert sind (und somit von einer mittleren Dopaminfreisetzung abhängig sind), robuster gegen Ablenkung, was mit Arzneimittelstudien am Menschen übereinstimmt (Fallon et al., 2017a, 2017b). Daher kann die Freisetzung von Dopamin eine verteilte anhaltende Aktivität auslösen, um Erinnerungen an wichtige Reize vor Ablenkung zu schützen.

Dopamin erhöht den Distraktorwiderstand, indem es das subzelluläre Ziel der Hemmung verschiebt

Die Belastbarkeit des aktiven ArbeitensErinnerungZustand im Modell hing davon ab, dass CB/SST-Zellen ablenkende Eingaben von sensorischen Bereichen zu den Dendriten von Pyramidenzellen im frontalen und parietalen Kortex blockierten. Frühere Modellierungsarbeiten zu lokalen kortikalen Schaltkreisen haben gezeigt, dass eine stärkere dendritische und weniger somatische Hemmung den Distraktorwiderstand erhöhen könnte (Wang et al., 2004a) und dass eine selektive Enthemmung des Dendriten (durch CR/VIP-Zellen) die Weitergabe spezifischer Informationen ermöglichen könnte das Netzwerk (Yang et al., 2016). In unserem groß angelegten Modell hemmten CR/VIP-Zellen selektiv die Dendriten zielselektiver Zellen, wodurch zielbezogene Aktivität durch das kortikale Netzwerk fließen konnte. D1-Rezeptoren im Affenkortex werden auf CB/SST-Neuronen stärker exprimiert als andere Interneurontypen (Mueller et al., 2020). In Übereinstimmung mit diesen anatomischen Befunden erhöht die Anwendung von Dopamin auf einen frontalen Kortexschnitt die Hemmung der Dendriten und verringert die Hemmung der Somata von Pyramidenzellen (Gao et al., 2003). Wir haben festgestellt, dass, solange lokale kortikale Bereiche (oder möglicherweise kortiko-subkortikale Schleifen) in der Lage sind, anhaltende Aktivität aufrechtzuerhalten, die Verschiebung des Gleichgewichts der Hemmung vom Soma zum Dendriten die Aufrechterhaltung einer aktiven Repräsentation eines Stimulus in anhaltender Aktivität ermöglichen kann während es vor ablenkenden Eingaben von sensorischen Bereichen abgeschirmt wird. Die Fähigkeit kortikaler Bereiche, selbst eine anhaltende Aktivität aufrechtzuerhalten, hängt von der dopaminergen Verstärkung der NMDA-abhängigen Erregung ab. Bei Mäusen Hemmung von SST-Neuronen im medialen präfrontalen Kortex während der Probezeit einer räumlichen ArbeitErinnerungAufgabe beeinträchtigt die Leistung und erhöht die Repräsentation irrelevanter Informationen in präfrontalen Aktivitäten (Abbas et al., 2018). In Übereinstimmung mit unserem Modell deutet dies darauf hin, dass SST-Neuronen den Eintritt von Informationen in das Arbeitsgedächtnis sperren und dass die Hemmung von SST-Neuronen in frontoparietalen Bereichen den Eintritt ablenkender Informationen ermöglicht. Lernen, verteilte anhaltende Aktivität durch Verstärkung zu aktivieren

Der Distraktorwiderstand als Reaktion auf alle Reize könnte die Arbeit erschwerenErinnerungDas System ist unflexibel und reagiert nicht auf neue, potenziell wichtige Eingaben. Frühere Studien haben gezeigt, dass eine Läsion des präfrontalen Kortex die Fähigkeit beeinträchtigt, die Aufmerksamkeit zwischen den Stimuli über Studien hinweg umzuschalten (Rossi et al., 2007). Unser Modell sagt voraus, dass der präfrontale Kortex entscheidender für anhaltende Aktivität ist als das aktivitätslose Kurzzeitgedächtnis, das sich auf kurzfristige synaptische Veränderungen außerhalb des präfrontalen Kortex stützen kann. Wir zeigen, dass ein kortikales VTA-Modell (vgl. Braver und Cohen, 2000; Frank 2005) durch die Verwendung eines einfachen belohnungsbasierten Lernmechanismus eine Aufgabe mit Umkehrungen zwischen dem Erinnerungsreiz und den Ablenkreizen über Versuche hinweg erfolgreich ausführen kann. In unserem Modell kann der Zeitpunkt der Dopaminfreisetzung im Kortex gelernt werden, um verteilte anhaltende Aktivität im gesamten frontoparietalen Netzwerk nur als Reaktion auf belohnungsvorhersagende Hinweise zu aktivieren. Dopamin-Neuronen platzen etwa 130–150 ms nach belohnungsvorhersagenden Reizen, was mit einem Anstieg der Aktivität in frontalen kortikalen Neuronen zusammenfällt (de Lafuente und Romo, 2012). Aufgrund der langsamen Dynamik von kortikalem Dopamin (Muller et al., 2014) schlagen wir vor, dass eine vorübergehende Erhöhung der Dopaminfreisetzung als Reaktion auf den Zielreiz (Choi et al., 2020; Schultz et al., 1993) ausreichend sein könnte um die verteilte persistente Aktivität für mehrere Sekunden aufrechtzuerhalten. Dieser Mechanismus kann daher für verhaltensrelevante Stimuli reserviert sein, die vor Ablenkung geschützt werden müssen, selbst wenn sich die verhaltensrelevanten Stimuli von Versuch zu Versuch ändern. Im Gegensatz dazu führen irrelevante oder weniger hervorstechende Stimuli zu einer geringeren Dopaminfreisetzung und können über stille Mechanismen erinnert oder vergessen werden. Wir untersuchten die Modellleistung bei einer Umkehrlernaufgabe mit identischen wiederholten Versuchen innerhalb eines Blocks. Im natürlichen Leben sind keine zwei Situationen genau gleich. Es ist wahrscheinlich, dass das Gehirn über ähnliche Situationen hinweg verallgemeinert, um das bestärkende Lernen in der Praxis zu ermöglichen. Diese Fähigkeit zur Verallgemeinerung kann aus der dopaminabhängigen Plastizität im präfrontalen Kortex resultieren (Wang et al., 2018). Die klassische Belohnungs-Vorhersage-Fehler-Hypothese behandelt Dopamin als ein globales skalares Belohnungs-Vorhersage-Fehlersignal, das raumzeitlich einheitlich ist (Schultz 1998). Hier wollen wir eine Form der räumlichen Heterogenität hervorheben und schlagen vor, dass eine breite Dopaminfreisetzung jeden kortikalen Bereich entsprechend der D1-Rezeptordichte pro Neuron beeinflusst. Jüngste Arbeiten legen nahe, dass es eine zeitliche Heterogenität bei der Freisetzung von Dopamin gibt, das im Striatum der Maus in Wellen freigesetzt wird (Hamid et al., 2021). Ob solche Dopaminwellen auch im Cortex oder bei Primaten auftreten, bleibt abzuwarten. Selbst wenn Dopamin in Wellen über den Kortex freigesetzt wird, hängt seine Wirkung auf kortikale Bereiche von dem hier dargestellten D1-Rezeptorgradienten ab.

Rollen anderer neuromodulatorischer und subkortikaler Systeme

Neben Dopamin beeinflussen auch andere Neuromodulatoren wie Acetylcholin (Croxson et al., 2011; Sun et al., 2017; Yang et al., 2013) und Noradrenalin (Arnsten et al., 2012) die präfrontale Verzögerungszeit Brennen und Performance zum visuell-räumlichen ArbeitenErinnerungAufgaben. Cholinerge Mechanismen können dopaminerge Mechanismen ergänzen. Zum Beispiel depolarisieren nikotinerge Alpha-7-Rezeptoren Pyramidenzellen, sodass NMDA-Rezeptoren über die Entfernung der Magnesiumblockade aktiviert werden können (Yang et al., 2013). Dies kann die Verringerung der präsynaptischen Glutamatfreisetzung als Reaktion auf die D1-Stimulation kompensieren und die permissiven Wirkungen von Dopamin auf die NMDA-Übertragung ermöglichen (Seamanet al., 2001). Die Aktivierung des Muscarin-M1-Rezeptors schließt KCNQ-Kanäle, die zur hyperpolarisierenden Wirkung einer hohen D1-Stimulation beitragen (Arnsten et al., 2012; Galvin et al., 2020). Somit kann die M1-Stimulation eine anhaltende Aktivität über einen größeren Bereich der Dopaminfreisetzung ermöglichen. Die Auswirkungen von Noradrenalin auf die ArbeitErinnerungSchaltkreise hängen von den gezielten adrenergen Rezeptoren ab. Eine mäßige Freisetzung von Noradrenalin greift adrenerge a2A-Rezeptoren ein, die den hyperpolarisierenden Effekten von hyperpolarisationsaktivierten zyklischen Nukleotid-gesteuerten (HCN) Kanälen entgegenwirken können (Arnsten, 2000; Arnsten et al., 2012; Li und Mei, 1994; Robbins und Arnsten, 2009). ) und halten Sie die D1-Effekte in Schach, indem Sie die Calcium-Cyclic-AMP (cAMP)-Signalisierung verringern. Höhere noradrenerge Spiegel binden a1- und b1-Rezeptoren, die die Calcium-cAMP-Signalübertragung fördern und bei hohen Spiegeln negatives Feedback über KCNQ- und HCN-Kanäle liefern (Arnsten et al., 2020). Studien, die Neuromodulatoren mit dem Arbeitsgedächtnis verknüpfen, haben sich auf den dorsolateralen präfrontalen Kortex konzentriert. Viel weniger ist über den Einfluss dieser und anderer Neuromodulatoren auf die verteilte Netzwerkaktivität bekannt, die dem Arbeitsgedächtnis außerhalb des präfrontalen Kortex zugrunde liegt. Zukünftige Arbeiten sollten sich auf die Interaktion verschiedener Neuromodulatoren konzentrieren und darauf, wie die Freisetzung verschiedener Kombinationen von Neuromodulatoren verteilte Aktivitätsmuster und Verhaltensweisen beeinflussen kann, wobei die unterschiedliche Verteilung dieser Rezeptoren über den Kortex zu berücksichtigen ist (Froudist-Walsh et al., 2021). Subkortikale Strukturen wie der Thalamus können eine wichtige Rolle im Arbeitsgedächtnis spielen (Fuster und Alexander, 1971; Guo et al., 2017; Jaramillo, et al., 2019; Watanabe und Funahashi, 2012). Zukünftige Experimente und Computermodellierungsstudien sollten darauf abzielen, den Beitrag des Thalamus zum sensorischen Arbeitsgedächtnis und zur motorischen Vorbereitung zu entwirren (Guo et al., 2017; Watanabe and

Funahashi, 2012) und verdeutlichen, inwieweit solche Mechanismen artübergreifend geteilt werden. Wenn geeignete gewichtete und gerichtete Konnektivitätsdaten verfügbar werden, sollten zukünftige groß angelegte kortikale Modelle auch weitere Strukturen integrieren, wie den Thalamus (Jaramillo et al., 2019), die Basalganglien (Wei und Wang, 2016), das Claustrum und die Kleinhirn, um ihre Beiträge zur Arbeit zu identifizierenErinnerung.

Fazit

Wir fanden experimentell einen makroskopischen Gradienten der Dopamin-D1-Rezeptordichte entlang der kortikalen Hierarchie. Durch den Aufbau eines neuartigen konnektombasierten biophysikalischen Modells des Affenkortex, das mit mehreren Arten von inhibitorischen Zellen ausgestattet ist, zeigen wir, wie Dopamin robust verteilte persistente Aktivitätsmechanismen über verbundene höhere kortikale Bereiche angreifen und Erinnerungen an hervorstechende Reize vor Ablenkung schützen kann. Weil eine verteilte persistente Aktivität für die interne Manipulation von Informationen bei der Arbeit erforderlich istErinnerung(Masse et al., 2019; Takeda und Funahashi, 2004; Trbutschek et al., 2019) kann die Freisetzung von Dopamin im Kortex ein wichtiger Schritt zu höherer Wahrnehmung und höherem Denken sein.