Teil 2 Antidepressiva-ähnliche Wirkungen von Cistanche Tubulosa-Extrakt auf chronische unvorhersehbare Stressratten durch Wiederherstellung der Darmmikrobiota-Homöostase
Mar 04, 2022
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DISKUSSION
Identifizierung der Anti-Depressions-Aktivität von CTE und ihrer klinischen Vorteile
Cistancheist antioxidativ und hatNeuroprotektiveEffekte
Diese Studie untersuchte die antidepressive Aktivität von CTE bei CUS-Ratten, bestätigte die Wirksamkeit von In-vivo-Modellen wie FST, SPT, OFT und NSFT und bestätigte die antidepressive Aktivität vonC. tubulosabei CUS-Ratten, die häufig zur Behandlung von Nierenmangel, Impotenz und weiblicher Unfruchtbarkeit in der TCM verwendet wird. Derzeit sind die am häufigsten verschriebenen Antidepressiva das Serotonin und Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SNRI) Venlafaxin, gefolgt vom selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) FLX (Thase et al., 2001; Mcintyre, 2017). Es wurde jedoch gezeigt, dass diese Antidepressiva schwere Nebenwirkungen wie Herztoxizität, Blutdruck, sexuelle Dysfunktion und Schlafstörungen aufweisen (Ferguson, 2001; Jin et al., 2015). Unter allen Klassen von Antidepressiva korrelieren SSRI und SNRI mit der höchsten Inzidenz sexueller Dysfunktion (Montejogonzalez et al., 1997; Clayton et al., 2014). Besonders hervorzuheben ist die Gesamtinzidenz sexueller Dysfunktion, die bei 59,1% (604/1.022) liegt, wenn alle Antidepressiva als Ganzes betrachtet werden; und etwa 40% der Patienten zeigen eine geringe Toleranz gegenüber sexueller Dysfunktion, so dass die Arzneimittelkonformität stark beeinträchtigt ist (Clayton, 2001). Angesichts der Nachteile der derzeitigen DepressionsbehandlungZistanchesHerba zeigt großes Potenzial für die klinische Anwendung, nicht nur wegen seiner starken antidepressiven Aktivität, sondern auch, weilZistanchesHerba wurde traditionell zur Behandlung von Impotenz eingesetzt, was zumindest eine Sorge um die häufigsten Nebenwirkungen, die durch andere Antidepressiva verursacht werden, beseitigen sollte (Fu et al., 2017). Darüber hinaus zeigt Cistanches Herba keine Anzeichen von Toxizität und behandlungsbedingten Veränderungen bei Ratten, was uns glauben lässt, dass es weniger schädliche Nebenwirkungen hat und bei therapeutischer Anwendung sehr sicher ist (Gao et al., 2016).
CTE moduliert Neurotransmitter und Neurotrophine
Die Ergebnisse dieser Studie deuten darauf hin, dass die CTE-Verabreichung den CUS-induzierten Hippocampus-5-HT-Spiegel und die BDNF-Expression zusammen mit dem 5-HT-Spiegel im Dickdarm signifikant erhöhen kann. Dies könnte die antidepressiven Aktivitäten, die CTE ausübt, gut erklären. Mehr als 90% von 5-HT im Körper werden von spezialisierten endokrinen Zellen im Darm synthetisiert, die als Enterochromaffinzellen bezeichnet werden (Gershon und Tack, 2007; Yano et al., 2015). Frühere Forschungen zeigten, dass sporenbildende Bakterien in Maus- und menschlichen Mikrobiota die 5-HT-Biosynthese aus Kolon-Enterochromaffinzellen fördern, die 5-HT an die Schleimhaut, das Lumen und die zirkulierenden Blutplättchen liefern, um die 5-HT-Regulation zu beherbergen (Yano et al., 2015). Daher wäre es wichtig, den Zusammenhang zwischen einer veränderten Struktur der Darmmikrobiota und der 5-HT-Konzentration im Dickdarm nach oraler Verabreichung von CTE zu klären, was Aufschluss über den pharmakologischen Wirkmechanismus für die antidepressivaähnliche Aktivität von CTE geben wird. Obwohl die CTE-Verabreichung zu signifikanten Veränderungen der Darmmikrobiota und einem Anstieg der 5-HT-Menge im Dickdarm führte, wurde keine Korrelation zwischen der veränderten Darmmikrobiota und dem veränderten 5-HT-Spiegel im Dickdarm basierend auf Pearsons Korrelationskoeffizienten gefunden. Daher bleibt unklar, ob die Homöostase der Darmmikrobiota nach CTE-Verabreichung der CUS-Ratten zur 5-HT-Biosynthese im Dickdarm führte. Unser laufendes Experiment der Mikrobiota-Transplantation in keimfreien Mäusen soll dies weiter untersuchen.
Es wurde berichtet, dass der wässrige Extrakt vonC. tubulosazeigte eine antidepressive Wirkung im Mausmodell, die Modulation des Monoaminsystems und der HPA-Achse trägt beide zur antidepressiven Wirkung vonC. tubulosa(Wang D. et al., 2017). In unserer vorliegenden Studie verbesserte CTE signifikant depressionsähnliches Verhalten bei Ratten unter CUS, indem es Neurotransmitter und Neurotrophine im Hippocampus regulierte. Dieser gut definierte Extrakt, der aus 48,6% PhGs, 6,9% iridoiden Glykosiden und 20,0% Gesamtsacchariden besteht, deutet darauf hin, dass diese Mischung die antidepressive Wirkung auf vielfältige Weise ausüben könnte. Zum Beispiel können PhGs die DA-Spiegel im Striatum erhöhen (Tian und Pu, 2005; Geng et al., 2007), Iridoide können HPA-Achsendysfunktionen wiederherstellen und die BDNF-Expression hochregulieren (Cai et al., 2015; Wang et al., 2015). Das genaue Ziel der antidepressiven Wirkung von CTE auf molekularer Ebene und die Beiträge der Hauptbestandteile im Extrakt bleiben jedoch unbekannt, weitere Studien sind erforderlich, um den umfassenden antidepressiven Mechanismus von CTE aufzuklären.
Cistanchekann widerstehenApoptose
CTE stellt die Zusammensetzung der Darmmikrobiota und die Produktion von SCFAs wieder her
In dieser Studie wurde die Homöostase der Zusammensetzung der Darmmikrobiota durch CTE im CUS-Modell wiederhergestellt. Eine Fülle von Bacteroides, strengen Anaerobiern mit hoher Bedeutung im Darm aus dem frühen Leben (Arboleya et al., 2015), wurde nach der CTE-Verabreichung erhöht. Frühere Studien deuten darauf hin, dass Bacteroides fragilis autismusähnliche Verhaltensweisen bei Mäusen umkehren könnte (Hsiao et al., 2013). Unsere Ergebnisse zeigen, dass Bacteroides positiv mit 5-HT im Hippocampus assoziiert war und negativ mit SCFAs assoziiert war, was mit der beobachteten antidepressiven Wirkung von CTE korreliert ist. Darüber hinaus wurden Veränderungen in der mikrobiellen Zusammensetzung kürzlich mit der Immunität des Wirts in Verbindung gebracht (Round und Mazmanian, 2009). Zum Beispiel können verschiedene Bacteroides spp. die Treg-Zellpopulation erweitern, den TH1 / TH2-Phänotyp verzerren oder Wirtsentzündungsreaktionen durch SCFAs unterdrücken (Samuelson et al., 2015). Das Immunsystem stellt eine zusätzliche Verbindung zwischen Darmmikrobiota und Depression her (Miller et al., 2009). Daher muss in Zukunft untersucht werden, ob CTE die Bacteroides-Population beeinflusst, das Immunsystem weiter reguliert und dann seine antidepressive Wirkung auf den Wirt ausübt. Eine frühere Veröffentlichung wies darauf hin, dass die präbiotische Verabreichung zu einer signifikanten Zunahme der Häufigkeit von Bacteroides und Parabacteroides und zu einer Abnahme der Häufigkeit von Ruminococcus führte (Burokas et al., 2017). Die CTE-Verabreichung führte auch zu einem ähnlichen Anstieg von Bacteroides und Parabacteroides sowie zu einer Abnahme von Ruminococcus. Dies liegt wahrscheinlich daran, dass die Oligosaccharide und Polysaccharide in CTE potenzielle Quellen für Präbiotika sind. Eine geringe Häufigkeit von Deinococcus wurde nur in der CUS-induzierten Modellgruppe nachgewiesen, aber nicht in der Kontroll- und CTE-Verabreichungsgruppe. Dies deutet darauf hin, dass die Rolle dieser nicht-dominanten Bakterien bei Depressionen nicht ignoriert werden sollte.
Deinococcus wurde erstmals 1956 entdeckt und ist bekannt für seine bemerkenswerte Beständigkeit gegen Schäden, die durch eine Reihe von Faktoren verursacht werden: ionisierende Strahlung, Austrocknung, UV-Strahlung und Oxidationsmittel (Gerber et al., 2015). Darüber hinaus besitzt Deinococcus die Fähigkeit, Zucker aufgrund der Anwesenheit von Genen, die zuckermetabolisierende Enzyme kodieren, abzubauen und zu metabolisieren (Gerber et al., 2015). In dieser Studie wurde in der CUS-induzierten Gruppe ein dramatischer Anstieg der relativen Häufigkeit von Deinococcus beobachtet, und nach der CTE-Verabreichung sank der Deinococcus-Spiegel signifikant auf das Niveau der Kontrollgruppe. Dies impliziert, dass CUS zu einem gestörten Zuckerstoffwechsel in der Darmmikrobiota führen könnte, und ein Anstieg von Deinococcus könnte auf die Stressreaktion bei CUS-Ratten zurückzuführen sein. Nach einer Langzeitbehandlung von CTE könnte sich der Zuckerstoffwechsel der CUS-Ratte normalisieren, und das abnormale Wachstum von Deinococcus würde dann verschwinden. Auf dieser Grundlage können nicht-dominante Bakterien wie die Gattung Deinococcus als diagnostischer Marker für den Ausbruch von Depressionen dienen und die Praktikabilität für die Untersuchung der Regulation der Darmmikrobiota als therapeutisches Ziel demonstrieren.
Viele Arten der Gattung Weissella wurden isoliert und aufgrund ihrer vorteilhaften entzündungshemmenden, immunmodulatorischen und antioxidativen Wirkung als probiotische Milchsäurebakterien (LAB) verwendet (Ojekunle et al., 2017; Park et al., 2017; Sandes et al., 2017). Es gibt bisher keine Publikation, die sich auf den Zusammenhang zwischen der Gattung Weissella und Depression konzentriert. Unsere Ergebnisse zeigen, dass ein 28-tägiges Stressverfahren eine signifikante Verringerung der relativen Häufigkeit von Weissella in der CUS-Modellgruppe im Vergleich zu den nicht gestressten Kontrollratten verursachte und die tägliche orale Verabreichung von CTE eine signifikante Zunahme der relativen Häufigkeit von Weissella im Vergleich zu CUS-Ratten verursachte. Interessanterweise zeigte W. beninensis auf Artebene konsistente Ergebnisse wie Weissella auf Gattungsebene. Dies bestätigt eine wesentliche Beziehung zwischen Weissella und der Anwendung von CTE zur Behandlung von Depressionen. Daher wäre die kombinierte Verwendung von Weissella-Probiotika und CTE für Depressionspatienten noch vorteilhafter.
Kurzkettige Fettsäuren sind die Schlüsselmoleküle, die die Reifung und Funktion von Mikroglia sowie Depressionen modulieren (Erny et al., 2015; Dinan und Cryan, 2017). In dieser Studie wurde festgestellt, dass CTE die ungeordnete Konzentration von Acetat und Hexansäure auf ein vernünftiges Niveau umkehren könnte. Frühere Forschungen zeigten, dass Acetat direkt mit den hypothalamischen Mechanismen im Gehirn interagiert (Frost et al., 2014), was darauf hindeutet, dass CTE gestörtes Acetat und HPA-Achse für Anti-Depression regulieren könnte. Es gibt jedoch keine veröffentlichte Studie, die sich auf den Zusammenhang zwischen Hexansäure und der Entwicklung von Depressionen konzentriert, die wir in Zukunft weiter untersuchen werden.
Cistanche deserticola hat viele Wirkungen
SCHLUSSFOLGERUNG
Zusammenfassend übte CTE starke antidepressive Aktivitäten aus, indem es das Niveau von 5-HT, BDNF und SCFAs wiederherstellte und die relative Häufigkeit von Darmmikrobiota auf Gattungsebene bei CUS-Ratten modulierte. Die Korrelationsanalyse ergab, dass veränderte Darmmikrobiota-Gattungen auch im Wesentlichen mit veränderten Neurotransmittern, Neurotrophinen und SCFAs-Spiegeln aufwiesen. Daher wurde CTE als potenzielles Therapeutikum für Depressionen identifiziert, die auf die Mikrobiota-Darm-Hirn-Achse abzielen.
Archiv unter der Beitrittsnummer SRP128788. Die Autoren erklären, dass alle anderen Daten, die die Ergebnisse dieser Studie unterstützen, innerhalb des Artikels und seines ergänzenden Materials verfügbar sind oder vom entsprechenden Autor auf Anfrage ohne Einschränkungen erhältlich sind.
AUTORENBEITRÄGE
YL, YP, PT und XL entwarfen die Experimente. YL, PM, HY und HX führten die Experimente durch. YL, YP, MW, CP und LX analysierten die Daten. YL, YP und XL schrieben das Manuskript.
FINANZIERUNG
Diese Arbeit wurde durch Zuschüsse des National Key Research and Development Program of China (SQ2017YFC170458) und des Shanghai Key Laboratory of Psychotic Disorders (16-K02) unterstützt.
ERGÄNZENDES MATERIAL
Das ergänzende Material zu diesem Artikel finden Sie online unter: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fphar. 2018.00967/full#Ergänzungsmaterial
Cistancheist antioxidativ und hatNeuroprotektiveEffekte
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