Teil 2: Astrozyten-Glykogen und Laktat: Neue Einblicke in Lern- und Gedächtnismechanismen

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Glykogenolyse und Laktat sind wichtig bei der Erregungs-/Stress-vermittelten Gedächtniskonsolidierung

Ein Ereignis bleibt lange in guter Erinnerung, wenn es in Emotionen eingebettet ist. Emotionale Erregung führt zu detaillierteren und länger anhaltenden Erinnerungen, und die Stresshormone Adrenalin (auch bekannt als Epinephrin) und Cortisol (Corticosteron bei Nagetieren) reichen aus, um zu vermitteln und zu modulierenErinnerungKonsolidierung (McGaugh 2015).

Da Epinephrin die Blut-Hirn-Schranke (BBB) ​​nicht frei passiert, kann es modulierenErinnerungKonsolidierung durch Aktivierung von -adrenergen Rezeptoren, die sich peripher auf vagalen Afferenzen befinden, die zum Kern des Solitärtrakts im Hirnstamm vorspringen. Noradrenerge Projektionen aus dieser Region beeinflussen die neuronale Aktivität in anderen Gehirnregionen, einschließlich der Amygdala und des Hippocampus (Miyashita und Williams 2004; Williams et al. 2000). In Übereinstimmung damit wurden Erhöhungen der Noradrenalin (NA)-Spiegel im Hippocampus in vivo bei Ratten bereits 20 Minuten nach einer peripheren Epinephrin-Injektion beobachtet, die eine Stunde nach der Applikation ihren Höhepunkt erreichten, und dieser Effekt wird durch die Lidocain-Injektion in den Zellkern vollständig blockiert Solitärtrakt (Miyashita und Williams 2004). Wichtig ist, dass Neuronen, die aus dem Kern des Solitärtrakts entstehen, zum Locus coeruleus projizieren, einem Bereich, der NA bei Stimulation und Erregung freisetzt (Gibbs et al. 2010; Lopes et al. 2016; Sara 2009; Sara et al. 1994).

In Säugetiergehirnen sowie in kultivierten Astrozyten stimuliert NA die Glykogenolyse (Magistretti 1988; Quach et al. 1988; Subbarao und Hertz 1990). Die Anwendung von NA reicht aus, um zu modulierenErinnerungKonsolidierung durch die Aktivierung von - und -adrenergen Rezeptoren (ARs), die in Gehirnregionen wie der Amygdala und dem Hippocampus vorhanden sind (Roozendaal und McGaugh 2011). Denn es wurde berichtet, dass AR-Blocker wie Propranolol störenErinnerungKonsolidierung und Kräftigung bei Nagetieren sowie beim Menschen (Cahill et al. 1994; Dornelles et al. 2007; Przybyslawski et al. 1999) und wurden auch als potenzielle Behandlungen für Angststörungen wie Panikstörungen und posttraumatische Störungen vorgeschlagen Stressstörung (Ravaris et al. 1991; Vaiva et al. 2003) ist die Wirkung von NA über diese Rezeptoren von besonderem Interesse.

Im Hippocampus der Ratte, der für die Konsolidierung expliziter/episodischer Erinnerungen benötigt wird, überwiegen 1ARs; sowohl 2ARs als auch 3ARs sind ebenfalls vorhanden, obwohl sie unterschiedlich verteilt sind (Milner et al. 2000; Rainbow et al. 1984; Summers et al. 1995), was darauf hindeutet, dass die beiden Arten von Rezeptoren unterschiedliche Rollen haben könnten. Eine Vielzahl von Experimenten mit NA- oder AR-Antagonisten (z. B. Propranolol) deutete darauf hin, dass ARs bei der Kodierung, Modulation und dem Abrufen von Erinnerungen bei Menschen und Nagetieren eine Rolle spielen (Cahill et al. 1994; Przybyslawski et al. 1999; Summers et al. 1995 ). Studien an Mäusen, denen 1ARs fehlten oder die mit selektiven 1AR-Agonisten oder -Antagonisten behandelt wurden, zeigten eine entscheidende Rolle dieses Rezeptor-Subtyps sowohl bei der synaptischen Plastizität als auch beim Gedächtnis, mit besonderem Schwerpunkt aufErinnerungAbruf (Murchison et al. 2004; Ramos et al. 2005; Winder et al. 1999). Andererseits beeinträchtigt die genetische Deletion von 2ARs in MäusenErinnerungModulation durch Stress oder Corticosteron und beeinträchtigt auch die hippocampale Plastizität, was mit einer Rolle von 2ARs in der Amygdala und ihren modulierenden Wirkungen auf den Hippocampus und den präfrontalen Kortex übereinstimmt (Roozendaal und McGaugh 2011; Schutsky et al. 2011; Zhou et al. 2013).

Im Allgemeinen sind die funktionalen Beiträge von ARs zuErinnerungEs wird angenommen, dass Prozesse hauptsächlich aus ihren Auswirkungen auf Neuronen resultieren und wurden daher weitgehend in neuronalen/synaptischen Modellen untersucht (O'Dell et al. 2015). ARs werden jedoch nicht nur in prä- und postsynaptischen Kompartimenten von Neuronen exprimiert, sondern auch in anderen Zelltypen gefunden, insbesondere in Astrozyten (Catus et al. 2011; Mantyh et al. 1995; Shao und Sutin 1992; Zhu und Kimelberg 2004 ). Genauer gesagt wurde vermutet, dass 2ARs im Nervensystem hauptsächlich in Glia exprimiert werden (Cash et al. 1986; Catus et al. 2011; Mantyh et al. 1995; Waeber et al. 1991), während 1ARs hauptsächlich in Gliazellen gefunden werden Neuronen, an synaptischen Verbindungen (Cash et al. 1986; Mantyh et al. 1995; Waeber et al. 1991). Dieser Vorschlag wirft die Frage auf, welcher AR-Subtyp (1AR oder 2AR) und welche AR-exprimierenden Zellen die Hippocampus-Gedächtniskonsolidierung vermitteln.

Darüber hinaus spielen 2adrenerge Rezeptoren (2AR) eine entscheidende Rolle beiErinnerungKonsolidierung im Vogelkortex und pharmakologische Experimente, die Antagonisten oder Agonisten von ARs kombinierten, führten Hertz und Gibbs zu dem Schluss, dass die durch 2ARs stimulierte Glykogenolyse für die Gedächtnisbildung notwendig ist (Übersicht in Gibbs 2016).

In neueren Studien haben wir versucht festzustellen, ob der Beitrag von ARs im Hippocampus zuErinnerungDie Konsolidierung beinhaltet Mechanismen, die mit der Glykogenolyse und dem astrozytischen Metabolismus zusammenhängen. Unter Verwendung unseres IA-Paradigmas bei jungen erwachsenen Ratten fanden wir heraus, dass bilaterale Injektionen von Propranolol in den dorsalen Hippocampus langfristig signifikant beeinträchtigtenErinnerungund dass diese Beeinträchtigung nach einem Erinnerungsschock, der in einem anderen Kontext verabreicht wurde, nicht rückgängig gemacht wurde, was darauf hinweist, dass ARs im Hippocampus erforderlich sindErinnerungKonsolidierung. Propranolol schwächte auch die durch Lernen hervorgerufene Induktion von Plastizitätsmechanismen wie der Induktion von pCREB, pCamKII und Arc ab. Sowohl die Verhaltens- als auch die molekularen Störungen wurden durch L-Lactat gerettet, aber nicht durch eine äquikalorische Konzentration von Glucose. Diese Ergebnisse legten nahe, dass Propranolol auf die Produktion von aus Astrozyten stammendem Laktat (dh Laktat, das aus der Glykogenolyse in Astrozyten stammt) abzielt. Um zu bestimmen, welche der 1- und 2ARs an den trainingsabhängigen Verhaltens- und molekularen Veränderungen beteiligt sein könnten, injizierten wir zuvor systemisch entweder den 2AR-selektiven Antagonisten ICI-118,551 oder den 1AR-selektiven Antagonisten Betaxolol Ausbildung und führten dann Hippocampus-Mikrodialyse-Experimente durch. Die Ergebnisse zeigten, dass sowohl die trainingsabhängige Laktatfreisetzung als auch die Gedächtniserhaltung durch Antagonisten von 2ARs, aber nicht von 1ARs signifikant blockiert wurden. Ebenso bestätigten bilaterale Injektionen der gleichen Antagonisten in den dorsalen Hippocampus, dass Antagonisten von 2ARs, aber nicht von 1ARs, die Gedächtniserhaltung beeinträchtigten. Die Auswirkungen auf die Gedächtnisleistung blieben bestehen. Insgesamt zeigten diese Daten, dass 2ARs und nicht 1ARs im Hippocampus zur IA-Gedächtniskonsolidierung beitragen und dass sie dies tun, indem sie Mechanismen aktivieren, die die Erhöhung des Laktatspiegels im extrazellulären Raum des Hippocampus beim Training kontrollieren. Unsere früheren Experimente, die zeigten, dass der lernbedingte Laktatanstieg durch DAB blockiert wird (Suzuki et al. 2011), führten uns zu dem Schluss, dass der 2AR-abhängige Anstieg des Laktatspiegels, der durch das Training hervorgerufen wird, von der Glykogenolyse herrührt.

Unter Verwendung der Autoradiographie der Ligandenbindung (in Abwesenheit von spezifischen Antikörpern, nach denen wir ausgiebig gescreent, aber keine gefunden haben) fanden wir heraus, dass die Verteilung von 2AR im Hippocampus zu einem großen Teil mit der Verteilung des Astrozytenmarkers Gliafibrillensäure überlappte Protein (GFAP), das durch Immunhistochemie sichtbar gemacht wurde, was wiederum die Idee unterstützt, dass 2ARs eher in Astrozyten als in Neuronen angereichert sind (Gao et al. 2016). Unter Verwendung von Astrozyten- oder Neuronen-selektivem Adeno-assoziiertem Virus (AAV) unter der Kontrolle entweder eines modifizierten GFAP oder eines Synapsin-spezifischen Promotors exprimierten wir Antisense- oder Short-Hairpin-Sequenzen (shRNA), um die 2AR-Expression entweder in Astrozyten oder in Neuronen signifikant herunterzuregulieren. Wir fanden heraus, dass ein astrozytärer, aber nicht neuronaler Knockdown von 2AR zu einer anhaltenden Wirkung führteErinnerungStörung. Diese Unterbrechung wurde vollständig durch L-Laktat gerettet, was den Schluss belegt, dass 2ARs, die in Hippocampus-Astrozyten – über die Laktatproduktion – exprimiert werden, aber nicht 2ARs-exprimierte Neuronen, entscheidend für die Bildung des Langzeitgedächtnisses sind.

Es ist interessant festzustellen, dass 2ARs auch bei Küken zuvor als kritischer AR-Subtyp beschrieben wurden, der an der Glykogenolyse beteiligt ist, obwohl die Verteilung von AR-Subtypen in Küken- und Säugetiergehirnen nicht korreliert (Hutchinson et al. 2007), was darauf hindeutet 2ARs, die von Astrozyten exprimiert werden, können eine konservierte Rolle bei der Regulierung der Glykogenolyse spielen. In Übereinstimmung mit der allgemeinen Rolle von 2ARs bei der Glykogenolyse wurde die Laktatproduktion aus der aeroben Glykolyse gekoppelt mit der 2AR-Stimulation auch im Muskel während Schockzuständen identifiziert, die mit einem reduzierten oder aufrechterhaltenen Blutfluss einhergehen (Levy et al. 2008).

Es bleibt zu klären, ob das Laktat ausschließlich aus der Glykogenolyse und/oder auch aus dem Glucoseimport entsteht und direkt in die Glykolyse gelangt. Ungeachtet dessen implizieren unsere Daten eher hippocampale 2ARs als 1ARsErinnerungKonsolidierung in Verbindung mit der Beobachtung, dass die Zufuhr von Laktat die IA-Gedächtnisbeeinträchtigung rettet, die durch den Hippocampus-Astrozyten-2AR-Knockdown verursacht wird, bekräftigt die Schlussfolgerung, dass von Astrozyten produziertes Laktat ein Schlüsselmediator von istErinnerungBildung unter Erregungsbedingungen (Suzuki et al. 2011).

Ähnliche Schlussfolgerungen wurden von Jensen et al. (2016), die induzierbare Astrozyten-spezifische 2AR-Knockout-Mäuse erzeugten, indem sie homozygote 2AR-Flox-Mäuse (Adrb2flox) und Mäuse mit heterozygoter Tamoxifen-induzierbarer Cre-Rekombinase-Expression kreuzten, die durch den Astrozyten-spezifischen L-Glutamat/L-Aspartat-Transporter-Promotor gesteuert wurde ( GLAST- CreERT2). Diese Studie fand keine Unterschiede in der körperlichen Gesundheit oder den motorischen Funktionen zwischen den Knock-out-Mäusen und den Kontrollen; Es wurden jedoch Defizite in der Fähigkeit älterer, aber nicht junger erwachsener Mäuse bei der Wasserlabyrinth-Aufgabe gemeldet. Die Studie fand auch eine LTP-Beeinträchtigung in Hippocampus-Gehirnschnitten von gealterten Knock-out-Mäusen, die in Medien mit niedrigem Glukosegehalt gehalten wurden. Das Fehlen von Wirkungen auf junge Mäuse kann auf das Erregungsniveau der verwendeten Aufgabe zurückzuführen sein, und zukünftige Studien sind erforderlich, um diese Frage zu beantworten.

Angesichts all dieser Ergebnisse stimmen wir mit Hertz und Gibbs (Hertz und Gibbs 2009) darin überein, dass das Ausmaß der Erregung, das durch eine Erfahrung hervorgerufen wird, bestimmen kann, ob Glykogenolyse und/oder Glykolyse zur Förderung rekrutiert werdenErinnerungKonsolidierung. Darüber hinaus schlagen wir vor, dass, wenn nur Erinnerungen an erregende Erfahrungen den astrozytischen 2AR-Mechanismus rekrutieren, dies eine deutliche mechanistische Signatur dieser Art von Erinnerung darstellen könnte. Dies würde darauf hindeuten, dass Glykogen unter physiologischen Bedingungen dazu dient, zusätzliche Substrate bereitzustellen, wenn Glukose die Funktion während eines erhöhten Energiebedarfs nicht unterstützen kann (Waitt et al. 2017). Auch hier sollten zukünftige Experimente versuchen, diese wichtigen Fragen anzugehen.

Bemerkenswert ist, dass die direkte Zufuhr von Glukose in äquikalorischen Konzentrationen in den Hippocampus zusammen mit pharmakologischen 2AR-Blockern, die an die Wirkungen des Glykogenolyse-Hemmers DAB (Suzuki et al. 2011) erinnern, die Wirkung von Laktat nicht replizieren konnte, und nur bei höheren Glukosekonzentrationen dasErinnerungBeeinträchtigungen durch 2ARs-Unterbrechung vorübergehend gerettet. Obwohl weitere Experimente erforderlich sind, um dieses Ergebnis zu interpretieren, ist eine mögliche Erklärung, dass aktivitätsabhängige Prozesse den Blutzuckereintrag in Astrozyten und nicht direkt in Neuronen fördern. Glucose würde dann von Astrozyten metabolisiert und zumindest teilweise in Laktat umgewandelt, das schließlich von Astrozyten zu Neuronen transportiert würde (Magistretti und Pellerin 1999).

Immer mehr Beweise deuten darauf hin, dass die astrozytäre Regulation des Stoffwechsels bei vielen neurodegenerativen Erkrankungen und hirnbezogenen Pathologien eine Rolle spielt, einschließlich der Alzheimer-Krankheit, der Huntington-Krankheit, multipler Sklerose und amyotropher Lateralsklerose (Maragakis und Rothstein 2006). Beispielsweise weisen Patienten mit Multipler Sklerose eine fehlregulierte Expression glykolytischer Enzyme sowohl in aktiven als auch inaktiven Läsionen und erhöhte Spiegel des laktatproduzierenden Enzyms LDHA in Astrozyten innerhalb inaktiver Läsionen auf (Nijland et al. 2015). Darüber hinaus zeigen Gehirnproben von Patienten mit Alzheimer-Krankheit Anstiege sowohl bei 2- als auch 1ARs, und 2 Antagonisten haben vielversprechende potenzielle therapeutische Ergebnisse in Mausmodellen erbracht (Fu und Jhamandas 2014; Dong et al. 2012). Weitere Studien sind erforderlich, um die Beteiligung astrozytärer 2ARs an neurodegenerativen Erkrankungen vollständig zu verstehen. Wir schlagen vor, dass eine Störung der metabolischen Aktivierung durch astrozytische 2ARs in Regionen, die kognitive Funktionen unterstützen, zu den pathologischen Merkmalen dieser Krankheiten beitragen kann. Daher kann die Ausrichtung auf astrozytische 2AR-Mechanismen dazu beitragen, diese zu verhindern oder zu reparieren

Störungen und/oder deren Ausprägung durch Stress verhindern.

Wie wird Laktat zur Förderung von Lernen und Gedächtnis eingesetzt?

Die langfristige Beteiligung von aus Astrozyten stammendem LaktatErinnerungBildung verschiebt den Blick innerhalb des Feldes von einem eurozentrischen Lernmodell undErinnerungzu einem, bei dem die Zusammenarbeit vom Typ Multizelle eine Schlüsselrolle spielt. Eine wichtige Frage, die noch beantwortet werden muss, ist: Was macht Laktat?

Laktat, wie es in anderen Systemen (z. B. Muskel) vorkommt (Brooks 2007; Brooks 2011; Brooks 2016), kann als Energiesubstrat verwendet werden. Basierend auf dem Beweis für eine entscheidende Rolle von MCT2 auf lange SichtErinnerungBildung (Newman et al. 2011; Suzuki et al. 2011) legten unsere Studien und die von mehreren anderen oben erwähnten Labors nahe, dass die Hauptrolle von Laktat metabolisch sein könnte, um die energieintensiven Prozesse zu unterstützen, die durch Lernen induziert werden. MCT2s sind in Synapsen angereichert, wie durch synaptoneurosomale (Suzuki et al. 2011) und elektronenmikroskopische Studien gezeigt wurde, die ihre Lokalisierung sowohl in Axonen als auch in Dornfortsätzen offenbarten (Bergersen et al. 2001; Bergersen et al. 2005). Die Idee, dass Laktat, das in aktivierte Synapsen eintritt, eine metabolische Rolle spielt, würde mit dem hohen Energiebedarf von Membran- und Zellprozessen übereinstimmen, die für die langfristige synaptische Plastizität und das Gedächtnis unerlässlich sind, darunter – um nur einige zu nennen – der Umbau des Zytoskeletts, der Rezeptortransport und die Synapse Freisetzung und lokale mRNA-Translation (Basu et al. 2007; Fukazawa et al. 2003; Harris et al. 2012; Lamprecht und LeDoux 2004; Malinow und Malenka 2002; Santini et al. 2014; Shi et al. 1999; Sudhof 2013; Xu ua 2012).

Zusätzlich zu seiner Rolle als Metabolit und Energiesubstrat hat sich gezeigt, dass Laktat über Änderungen des NADH/NAD plus-Verhältnisses und damit der Redoxregulation (Brooks 2009) signalisiert, ein Mechanismus, der sich als wichtig für die langfristige Plastizität erwiesen hat undErinnerung(Knapp und Klann 2002; Massaad und Klann 2011). Tatsächlich berichteten Yang et al. (2014) unter Verwendung kultivierter kortikaler Neuronen, dass die Anwendung von L-Lactat die intrazellulären NADH-Spiegel erhöht, die plastizitätsbezogene Genexpression fördert und die NMDA-Rezeptorsignalisierung potenziert. Diese Autoren fanden auch heraus, dass, obwohl die Anwendung von NADH die durch L-Lactat induzierte Wirkung auf die NMDA-Aktivierung rekapitulierte, die Anwendung von Pyruvat nicht ausreichte, um diese Veränderungen hervorzurufen, was sie zu dem Schluss führte, dass Laktat mehr als nur ein Energiesubstrat ist.

Mehrere Studien haben sich auf andere Arten von Laktat-Signalisierungsmechanismen konzentriert. Beispielsweise signalisiert Laktat auch über die Wirkung von Prostaglandin und trägt zur vasomotorischen Regulation bei (Gordon et al. 2008). Darüber hinaus wurde kürzlich gezeigt, dass Laktat über einen spezifischen G-Protein-gekoppelten Rezeptor, GPR81/HCAR1, signalisiert, der in Neuronen (angereichert in synaptischen Kompartimenten), Astrozyten und Gefäßzellen verteilt ist und möglicherweise Neurotransmission, neurovaskuläre Kopplung und Gehirn verbindet Energiestoffwechsel (Lauritzen et al. 2014; Morland et al. 2015). Wie in einem ausgezeichneten Review von Linda Hildegard Bergersen (Bergersen 2015) beschrieben und diskutiert, ist HCAR1 hauptsächlich in Neuronen, auf der synaptischen Membran und in intravesikulären Organellen konzentriert. Diese Verteilung veranlasste Bergersen zu der faszinierenden Hypothese, dass intravesikuläres Laktat zur Laktatsignalisierung beitragen könnte. Darüber hinaus induzierte die Laktatapplikation in C2C12-Myotubus-Muskelzellen die Expression des Laktats

Rezeptor HCAR1 und von Laktattransportern (MCT1/4), was möglicherweise auf ein positives Rückkopplungssystem hindeutet, während Pyruvat diesen Effekt nicht replizierte (Sun et al. 2016). Zusammenfassend lässt sich sagen, dass unser Verständnis davon, wie Laktat langfristig eine entscheidende Unterstützung bietetErinnerungDie Bildung steckt noch in den Kinderschuhen, und wir können die Möglichkeit nicht ausschließen, dass Laktat in diesem Prozess mehrere notwendige Rollen spielt (Steinman et al. 2016).

Rolle der metabolischen Kopplung von Astrozyten und Neuronen bei der Gedächtnisbildung während der Entwicklung

Die metabolischen Anforderungen des sich entwickelnden Gehirns sind sehr hoch. Der Glukosebedarf des menschlichen Gehirns erreicht seinen Höhepunkt in der Kindheit (im Alter von etwa 5 Jahren), wenn die vom Gehirn verbrauchte Glukose etwa 60 Prozent der gesamten Körperenergie ausmacht, verglichen mit etwa 20 Prozent im Erwachsenenalter (Kuzawa et al. 2014). Dieser signifikante Unterschied im Energiebedarf zwischen dem erwachsenen und dem sich entwickelnden Gehirn kann sich in unterschiedlichen Rollen des Astrozyten- und Neuronenstoffwechsels widerspiegelnErinnerungBildung während der Entwicklung versus Erwachsenenalter.

Astrozyten sind entscheidend für die Entwicklung des Gehirns. Aufgrund ihres aktiven Beitrags zu mehreren Entwicklungsprozessen, einschließlich Neurogenese, Angiogenese, axonalem Auswachsen, Synaptogenese und synaptischer Reifung und Beschneidung, kann eine Dysfunktion von Astrozyten zum Auftreten von neurologischen Entwicklungsstörungen beitragen, die zu Lern- und Lernprozessen führen könnenErinnerungBehinderungen im Erwachsenenalter (Clarke und Barres 2013). Obwohl bei Erwachsenen über eine gewisse Astrogenese berichtet wurde (Zhao et al. 2007), werden die meisten Astrozyten im Gehirn von Nagetieren postnatal während der ersten 3 Lebenswochen erzeugt, gleichzeitig mit dem Ende der anfänglichen neurogenen Welle (Bandeira et al. 2009; Molofsky und Deneen 2015; Reemst et al. 2016). Astrozyten sind über alle Bereiche des ZNS verteilt und wandern wahrscheinlich kurz nach ihrer Geburt an ihren endgültigen Bestimmungsort, was zu einer ähnlichen Verteilung zwischen dem Neugeborenen und dem Erwachsenenhirn führt (Taft 2005; Tsai et al. 2012).

Angesichts der ausgedehnten Gliogenese, die die zelluläre Zusammensetzung des postnatalen Gehirns stark verändert (Nedergaard et al. 2003), könnten Astrozyten in der frühen Entwicklung beides unterschiedlich beeinflussenErinnerungProzessen oder bleiben aufgrund ihrer funktionellen Unausgereiftheit unbeteiligt. Es wäre interessant zu bestimmen, ob eine metabolische Kopplung von Astrozyten-Neuron-Laktat dafür notwendig istErinnerungBildung während der frühen Entwicklung, wie es im Erwachsenenalter ist.

Die metabolischen Wechselwirkungen zwischen Astrozyten und Neuronen unterscheiden sich in mehrfacher Hinsicht zwischen dem neonatalen und dem erwachsenen Gehirn (Brekke et al. 2015). Beispielsweise ist im erwachsenen Gehirn unter normalen Bedingungen Glukose das Hauptenergiesubstrat. Im Gegensatz dazu ist das neugeborene Rattenhirn während der ersten drei Wochen nach der Geburt durch eine reduzierte Glukoseverwertung gekennzeichnet, die mit einer geringeren Expression von Glukosetransportern (GLUT) (Vannucci 1994; Vannucci et al. 1994; Vannucci und Simpson 2003) und der Verwertung einhergeht von anderen Substraten wie Ketonkörpern als Energieträger (Hawkins et al. 1971; McKenna 2012). Tatsächlich liefern Ketonkörper beim Verzehr von fettreicher Milch einen erheblichen Teil der Energie, die das Gehirn des Neugeborenen benötigt (Dombrowski et al. 1989; Nehlig 2004). Diese Nährstoffe werden durch Monocarboxylattransporter (MCTs) (Newman und Verdin 2014) über die BHS transportiert, deren Expression nach dem Absetzen schnell abnimmt, während die Expression von Glukosetransportern zunimmt (Vannucci und Simpson 2003).

Auch wenn das Gehirn von Neugeborenen auf alternative Energiequellen angewiesen ist, ist Glukose für eine normale Entwicklung unverzichtbar. Unter Verwendung von 13C-markierter Glucose und 13C-markiertem Acetat untersuchten Morken und Kollegen (2014) die Glykolyse, den Pentosephosphatweg (PPP), die Pyruvatcarboxylierung und metabolische Wechselwirkungen zwischen Astrozyten und Neuronen im 7- Tage alten Rattengehirn , und verglichen diese Parameter mit denen von erwachsenen Ratten. Im unreifen Gehirn beobachteten sie einen geringeren Transfer von Glutamat von Neuronen zu Astrozyten, gekoppelt mit einem höheren Transfer von Glutamin von Astrozyten zu Neuronen, was darauf hinweist, dass während der frühen Entwicklung im Gehirn ein viel geringerer Glutamat-Glutamin-Zyklus abläuft. Diese Verringerung des für die Glutaminsynthese verfügbaren Glutamatspiegels wird teilweise durch eine im Vergleich dazu erhöhte Pyruvat-Carboxylierung im erwachsenen Gehirn kompensiert. Darüber hinaus wird im neonatalen Gehirn ein relativ größerer Anteil von Glukose über die PPP- und Pyruvat-Carboxylierung metabolisiert als über den Glykolyseweg, der weniger aktiv ist als das erwachsene Gehirn (Brekke et al. 2015; Morken et al. 2014).

Die bevorzugt von PPP verarbeitete Glukose spielt eine Schlüsselrolle während des schnellen Wachstums in den ersten postnatalen Wochen (Bandeira et al. 2009), indem sie die für die Nukleotid- und Lipidsynthese, Myelinisierung und Produktion von NADPH erforderlichen Substrate bereitstellt, a entscheidender Cofaktor, der an der zellulären Abwehr gegen oxidativen Stress beteiligt ist (Yager und Ashwal 2009). Somit kann ein hohes PPP-zu-Glykolyse-Verhältnis die Fähigkeit des Neugeborenengehirns erklären, sich selbst effizienter gegen oxidativen Stress zu schützen.

Warum gibt es während der frühen Entwicklung eine niedrigere Glykolyserate? Darüber hinaus spielt die Glykolyse eine Rolle beiErinnerungBildung in diesen frühen Jahren? Nur sehr wenige Studien haben beschrieben, ob und wie der Glukosestoffwechsel und die metabolischen Wechselwirkungen zwischen Astrozyten und Neuronen zur Bildung von Langzeit beitragenErinnerungund ganz allgemein auf kognitive Funktionen während der Entwicklung. Die ersten Beschreibungen eines solchen Beitrags zur Gedächtnisbildung während der Entwicklung stammten von Gibbs und Hertz, die oben beschrieben wurden, die in ihren Studien neugeborene Küken verwendeten und herausfanden, dass sie den Abbau von Glykogen für die Glutamatsynthese in Astrozyten benötigenErinnerungMechanismen (Gibbs et al. 2007). Darüber hinaus berichteten diese Autoren über Mechanismen des Glykogen-abgeleiteten Transports von L-Lactat (und/oder Pyruvat) zwischen Astrozyten und Neuronen bei Eintagsküken: tatsächlich entweder die Injektion von D-Lactat oder die pharmakologische Hemmung von MCT mit -Cyano{{6 }}Hydroxyzimtsäure (4-CIN) hemmt ihr Gedächtnis. Darüber hinaus wurde berichtet, dass der Glykogenabbau und die Resynthese während des Lernens und des Gedächtnisses in diesem frühen Entwicklungsalter durch Noradrenalin, Serotonin und ATP reguliert werden (Gibbs 2016). Genauer gesagt wurde gezeigt, dass die Hemmung von 2-adrenergen, serotonergen (5-HT2B) und purinergen P2Y1-Rezeptoren, die alle die Glykogenolyse stimulieren, oder von 2-adrenergen Rezeptoren, die Glykogen begünstigen Synthese, führt zu Gedächtnisstörungen bei neugeborenen Küken (Gibbs 2016).

In Säugermodellsystemen (dh Nagetieren) und Menschen haben sich die meisten Studien auf die Wirkung von Glucose auf konzentriertErinnerung. Die wesentliche Erkenntnis der letzten 20 Jahre ist, dass Glukose kurz vor oder nach dem Lernen oder vor dem Abrufen des Gedächtnisses verabreicht wirdErinnerungLeistung (Messier 2004). Ein ähnlicher Effekt wurde bei Ratten im Alter von 17- und 18- Tagen beobachtet, einem Alter, das der Periode der infantilen Amnesie entspricht (Flint und Riccio 1999; Flint und Riccio 1997). Infantile Amnesie bezieht sich auf die Unfähigkeit von Erwachsenen, sich an frühe Erinnerungen zu erinnern. Bei Menschen wie bei nichtmenschlichen Tieren werden Erinnerungen, die im Zeitalter der infantilen Amnesie entstanden sind, sehr schnell vergessen (Li et al. 2014; Madsen und Kim 2016).

Kürzlich haben wir gezeigt, dass IA-Erfahrungen bei jungen Ratten, obwohl scheinbar vergessen, tatsächlich langfristig in latenter Form gespeichert werden, da diese Erinnerungen später im Leben wiederhergestellt werden können, wenn Erinnerungen erlebt werden (Travaglia et al. 2016a). Im Gegensatz zu dem, was zuvor vermutet wurde, fanden wir heraus, dass der Hippocampus des Säuglings (am postnatalen Tag 17, PN17) sehr reaktionsfähig und am Lernen beteiligt ist und einen notwendigen Beitrag zur Bildung der latenten, langlebigen Erinnerungen leistet, indem er molekulare Mechanismen rekrutiert typisch für kritische Phasen (Travaglia et al 2016a und b). Daher haben wir vorgeschlagen, dass das episodische Lernsystem, wie andere Gehirnfunktionen und -systeme, eine kritische Phase durchläuft, in der das Hippocampus-System durch Erfahrung funktionale Kompetenz erwirbt (Alberini und Travaglia 2017).

Zwei Studien haben gezeigt, dass die infantile Amnesie bei Ratten durch die Gabe von Glukose zum Zeitpunkt der Behandlung abgeschwächt werden kannErinnerungErinnerungstests (Flint und Riccio 1997) oder die Zeit des Lernens (Flint und Riccio 1999). In der ersten Studie wurden 17- Tage alte Ratten einer IA-Konditionierung unterzogen; 24 Stunden später wurde den Tieren unmittelbar vor dem Test entweder Kochsalzlösung oder Glucose systemisch injiziert. Die mit Kochsalzlösung injizierten Ratten waren schwachErinnerungLeistung, was auf schnelles Vergessen hindeutet, während dieser Gedächtnisverlust bei Ratten, denen Glukose injiziert wurde, signifikant abgeschwächt war (Flint und Riccio, 1997). In der folgenden Studie setzten dieselben Autoren 18- Tage alte Ratten einer unmittelbaren subkutanen Injektion von Glukose nach dem Training aus; diese Ratten schnitten bei einem Retentionstest, der 24 Stunden nach dem Training durchgeführt wurde, signifikant besser ab als Kontrolltiere, denen Kochsalzlösung injiziert worden war (Flint und Riccio, 1999). Die Mechanismen, durch die Glukose die infantile Amnesie abschwächt, bleiben unbekannt, und ein besseres Verständnis der funktionellen Auswirkungen des Glukosestoffwechsels und der metabolischen Kopplung von Astrozyten und NeuronenErinnerungBildung während der Entwicklung könnte wichtige Erkenntnisse darüber liefern, wie sich das Gedächtnissystem entwickelt, sowie potenzielle klinische Anwendungen für Lernschwierigkeiten vorschlagen.