Teil 2: Charakterisierung und Auswirkungen der ursprünglich geschätzten glomerulären Filtrationsrate „Einbruch“ bei Hemmung des Natrium-Glucose-Cotransporters-2 mit Empagliflozin in der EMPA-REG OUTCOME-Studie

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Basierend auf einem Cutoff von P < {{0}},1="" für="" die="" behandlungsinteraktion="" wurden="" uacr-kategorien="" und="" die="" anwendung="" von="" angiotensin-converting-enzyme-hemmern="" (acei)/angiotensin-rezeptorblockern="" (arb)="" zu="" studienbeginn="" in="" die="" anschließende="" multivariate="" studie="" aufgenommen="" analysen="" (abbildung="" 2a).="" andere="" baseline-faktoren="" wie="" alter,="" hba1c,="" hämatokrit="" und="" blutdruck="" (bp)="" waren="" nicht="" mit="" höheren="" oder="" niedrigeren="" chancen="" für="" einen="" anfänglichen="" „egfr-einbruch“="" unter="" empagliflozin="" im="" vergleich="" zu="" placebo="" verbunden="" (wechselwirkung="" p=""> 0,1) (ergänzende Abbildung S3).

In der multivariaten logistischen Regression mit Rückwärtsauswahl (unter Verwendung von P < 0,05="" zur="" beibehaltung="" der="" wechselwirkung="" im="" modell)="" wurden="" nur="" die="" diuretische="" behandlung="" und="" die="" kdigo-risikokategorie="" zu="" studienbeginn="" als="" unabhängige="" prädiktoren="" für="" einen="" anfänglichen="" „egfr-einbruch“="" identifiziert="" empagliflozin.="" abbildung="" 2b="" zeigt="" ors="" für="" den="" anfänglichen="" „egfr-einbruch“="" mit="" empagliflozin="" insgesamt="" (links)="" und="" über="" die="" 8="" untergruppen="" hinweg="" für="" kombinationen="" aus="" diuretika-einnahme="" und="" kdigo-risiko="" zu="" studienbeginn="" (rechts).="" bei="" teilnehmern="" mit="" niedrigem="" kdigo-risiko,="" die="" keine="" diuretische="" behandlung="" erhielten="" (n="" ¼="" 1993),="" war="" empagliflozin="" mit="" einer="" relativ="" niedrigen="" or="" von="" 1,6="" (95="" %="" ki,="" 1,2–2,1)="" für="" einen="" anfänglichen="" „egfr-einbruch“="" verbunden;="" or="" stieg="" jedoch="" auf="" 2,7="" (95="" prozent="" ci,="" 1,9–3,7)="" bei="" niedrigem="">

Kategorie Teilnehmer, die zu Studienbeginn eine diuretische Therapie erhielten (n ¼ 1182). Die KDIGO-Risikokategorie mit zunehmendem Schweregrad war außerdem mit einem erhöhten Risiko eines anfänglichen „eGFR-Einbruchs“ verbunden (Abbildung 2b, rechts). AE-Profil über Untergruppen hinweg durch prädiktive Basisfaktoren für einen Empagliflozin-induzierten „eGFR-Einbruch“.

Cistanche kann bei Nierenerkrankungen helfen

Um zu beurteilen, ob das erhöhte Risiko eines Empagliflozin-induzierten „eGFR-Einbruchs“ mit einem erhöhten Risiko für UE verbunden war, untersuchten wir die Gesamt-UEs und Nieren-UEs in Untergruppen der Teilnehmer basierend auf prädiktiven Ausgangsfaktoren. Diese UE-Analysen basierten auf Berichten von Studienärzten. Nieren-UEs beziehen sich auf die Meldung der engen standardisierten MedDRA-Abfrage ARF, die AKI umfasst. Wie in Abbildung 3 gezeigt, hatten Teilnehmer, die zu Studienbeginn mit Diuretika behandelt wurden, bei beiden Behandlungen höhere Raten an schwerwiegenden (Abbildung 3a) und Nieren-UEs (Abbildung 3b) im Vergleich zu Teilnehmern, die nicht mit Diuretika behandelt wurden. Diese Raten wurden in höheren KDIGO-Risikokategorien weiter erhöht, insbesondere bei hohem und sehr hohem KDIGO-Risiko. Unabhängig von der diuretischen Behandlung und der KDIGO-Risikokategorie waren die unerwünschten Ereignisse bei Empagliflozin im Allgemeinen niedriger oder ähnlich als bei Placebo (Abbildung 3 und Ergänzungstabelle S2).

Von Studienbeginn bis Woche 4 waren die Gesamtraten und die Häufigkeit schwerwiegender UE in keiner Untergruppe mit Empagliflozin erhöht (Ergänzungstabelle S3). Nieren-UE waren bei mit Empagliflozin behandelten Teilnehmern leicht erhöht (48 von 4635 [0,1 Prozent – ​​4,9 Prozent ] mit Empagliflozin vs. 16 von 2317 [0,5 Prozent – ​​3,5 Prozent ] mit Placebo im Vergleich dazu). KDIGO-Risiko- und Diuretika-Anwendungsgruppen) (Ergänzungstabelle S3). Darüber hinaus wurden unter Empagliflozin häufiger Nebenwirkungen der Niere berichtet, die zu einem Behandlungsabbruch führten, insbesondere bei den Teilnehmern, die zu Studienbeginn nicht mit Diuretika behandelt wurden (Ergänzungstabelle S3). Dies betraf jedoch nur 9 Patienten mit Nierenereignissen von insgesamt 84 UE, die zu einem Abbruch der Behandlung mit Empagliflozin führten und die alle den bevorzugten Begriff „Nierenfunktionsstörung“ angaben.

Abbildung 2| Odds Ratios (ORs) für einen „geschätzten Abfall der glomerulären Filtrationsrate (eGFR)“ mit Empagliflozin im Vergleich zu Placebo: Faktoren, die in die multivariate Vorhersageanalyse (a) und die multivariate Analyse einbezogen wurden, die 8 Untergruppen von Kombinationen aus Diuretikaanwendung und Nierenerkrankung ergeben: Verbesserung der globalen Ergebnisse (KDIGO)-Risiko (b). (a) Teilnehmer, die mit mindestens 1 Dosis des Studienmedikaments behandelt wurden und für die eGFR-Werte (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration [CKD-EPI]) für Baseline und Woche 4 verfügbar waren. OR (95-Prozent-Konfidenzintervall [KI]) für eine „eGFR dip' für Empagliflozin versus Placebo. Logistische Regression mit Baseline-Faktor, Behandlung und Interaktion von Baseline-Faktor mit Behandlung, die Baseline-Faktoren mit P < 0,1="" für="" interaktion="" zeigt.="" (b)="" teilnehmer,="" die="" mit="" mindestens="" 1="" dosis="" des="" studienmedikaments="" behandelt="" wurden="" und="" für="" die="" egfr-werte="" für="" baseline="" und="" woche="" 4="" verfügbar="" waren.="" or="" (95-prozent-ki)="" für="" einen="" „egfr-einbruch“="" für="" empagliflozin="" versus="" placebo.="" (links)="" logistische="" regression="" einschließlich="" behandlung,="" geschlecht,="" baseline-kategorie="" des="" body-mass-index,="" baseline-kategorie="" des="" glykierten="" hämoglobins,="" baseline-egfr-kategorie,="" geografische="" region="" und="" alter.="" (rechts)="" anzahl="" der="" patienten="" pro="" untergruppe="" (diuretikum/kdigo-risikokategorie):="" nein/gering,="" 1993;="" nein/mäßig,="" 1063;="" nein/hoch,="" 511;="" nein/sehr="" hoch,="" 215;="" ja/niedrig,="" 1182;="" ja/mäßig,="" 855;="" ja/hoch,="" 490;="" ja/sehr="" hoch,="" 295.="" nach="" einem="" rückwärtsauswahlverfahren="" umfasste="" das="" multivariate="" logistische="" regressionsmodell="" faktoren="" für="" die="" verwendung="" von="" diuretika="" und="" die="" kdigo-risikokategorie="" zu="" studienbeginn="" (p="" ¼="" 0,1542),="" behandlung="" (p="" ¼="" {{28}="" },0006),="" anwendung="" von="" angiotensin-converting-enzym-hemmern/angiotensin-ii-rezeptorblockern="" zu="" studienbeginn="" (p="">< 0,0001)="" und="" behandlung="" durch="" anwendung="" von="" diuretika="" und="" kdigo-risikokategorie="" bei="" studienbeginn="" interaktion="" (p="0,0006)" als="" kategoriale="" variablen.="" *prognose="" einer="" chronischen="" nierenerkrankung="" (ckd)="" gemäß="" den="" kdigo-leitlinien="" von="" 2012.="" acei,="" angiotensin-converting-enzyme-hemmer;="" arb,="" angiotensinrezeptorblocker;="" uacr,="">

Risiko für kardiovaskuläre und Nierenergebnisse mit Empagliflozin in allen Untergruppen nach prädiktiven Ausgangsfaktoren

Für weitere Analysen der kardiovaskulären und Nieren-Ergebnisse wurden die 8 Untergruppen prädiktiver Ausgangsfaktoren in 2 Gruppen zusammengefasst, basierend auf ihrem OR oberhalb versus unterhalb oder gleich dem Gesamt-OR für einen Empagliflozin-induzierten „eGFR-Einbruch“. Dabei Teilnehmer ohne Diuretikakonsum und KDIGO-Risiko sowie solche mit Diuretikakonsum und niedrigem KDIGO

Abbildung 3| Unerwünschte Ereignisse (AEs) nach einer Untergruppe von Baseline-Prädiktionsfaktoren für einen anfänglichen „geschätzten Abfall der glomerulären Filtrationsrate“: schwerwiegende (a) und Nieren-UEs (b). Analyse basierend auf Teilnehmern, die mit mindestens 1 Dosis des Studienmedikaments behandelt wurden, unter Verwendung von Ereignissen, die bei einer Behandlung von þ 7 Tagen erzielt wurden. Kidney AE: enges standardisiertes medizinisches Wörterbuch für regulatorische Aktivitäten. Abfrage akutes Nierenversagen, das von den Studienforschern gemeldet wurde, die den bevorzugten Begriff akute Nierenverletzung enthielt. KDIGO, Nierenerkrankung: Verbesserung der globalen Ergebnisse.

Risiko zu Studienbeginn wurde in die Kategorie „OR # 2,7“ zusammengefasst, während Teilnehmer mit Diuretika-Einnahme zu Studienbeginn und mittlerem bis hohem KDIGO-Risiko in die Kategorie „OR > 2,7“ zusammengefasst wurden.

CV death, HHF, and incident or worsening nephropathy (Figure 4a), as well as additional CV and kidney outcomes (Supplementary Figure S4) were consistently reduced by empagliflozin versus placebo in these 2 pooled subgroups (all P values for interaction >0.1) (Abbildung 4a und ergänzende Abbildung S4). Konsistente Ergebnisse wurden erhalten, wenn alle 8 Untergruppen einzeln untersucht wurden (Daten nicht gezeigt).

Die Ereignisraten für alle Ergebnisse nach Woche 4 waren höher bei Teilnehmern mit einem erhöhten OR für einen „eGFR-Einbruch“ im Vergleich zu einem OR unter oder gleich dem Gesamt-OR (Abbildung 4a und ergänzende Abbildung S4) in beiden Behandlungsgruppen. Daher analysierten wir die Assoziation eines „eGFR-Einbruchs“ ohne Komplikationen und fanden eine Tendenz zu einem leicht erhöhten Risiko für kardiovaskulär bedingte Todesfälle (HR, 1,24; 95-Prozent-KI, 0,95–1,62) und HHF (HR, 1,18 ; 95-Prozent-KI, 0,86– 1,63) und ein signifikant erhöhtes Risiko für neu auftretende oder sich verschlechternde Nephropathien (HR, 1,22; 95-Prozent-KI, 1,05–1,44) in Teilnehmer mit einem „eGFR-Dip“, konsistent mit einer Empagliflozin- und Placebo-Behandlung (alle P-Werte für die Behandlung-durch-„eGFR-Dip“-Wechselwirkung um 0,5–0,8).

Auswirkung des „eGFR-Dip“ auf die Behandlungswirkung von Empagliflozin auf kardiovaskuläre und Nierenergebnisse: eine Mediationsanalyse

Anschließend beurteilten wir, ob die Behandlungswirkung von Empagliflozin auf diese Endpunkte durch den „eGFR-Einbruch“ beeinflusst wurde Anpassung für den „eGFR-Einbruch“ zusammen mit der resultierenden prozentualen Vermittlung des Behandlungseffekts, der dem „eGFR-Einbruch“ zuzuschreiben ist. Die 95-Prozent-KIs des Behandlungseffekts aus der Primäranalyse und der angepassten Analyse überschnitten sich, und der „eGFR-Einbruch“ führte zu – 14,7 Prozent, – 11,7 Prozent und – 10,2 Prozent des Empagliflozin-Behandlungseffekts, der für kardiovaskulären Tod vermittelt wurde , HHF bzw. auftretende oder sich verschlechternde Nephropathie.

Wirkungen von Cistanche: Verbesserung der Nierenfunktion

DISKUSSION

An initial eGFR decline of approximately –3 to –5 ml/min per 1.73 m2 on treatment has been reported across SGLT2i out- comes trials,2,4,6,8 but its categorization and potential impli- cations for safety and efficacy have not yet been explored. In EMPA-REG OUTCOME, the proportion of participants with an initial 'eGFR dip' >10% was doubled with empagliflozin versus placebo, but a more pronounced eGFR decline >30% was rare in both arms. Nevertheless, the wide variability of the initial eGFR changes after treatment initiation was present in both arms, reflecting the biological variability of eGFR previously reported in healthy and diseased cohorts, including diabetic patients.25-27 In the participants randomized to empagliflozin, the mean eGFR over time remained stable after week 12 in all dipping categories, even in participants with more pronounced initial eGFR decline (>30 Prozent ). Eine Stabilisierung der eGFR unabhängig vom Grad der akuten Veränderungen nach Beginn einer weiteren SGLT2i, Luseogliflozin, wurde kürzlich bei japanischen Patienten mit T2D berichtet.28

Figure 4| Cardiovascular (CV) and kidney outcomes by baseline predictive factors for an initial 'estimated glomerular filtration rate (eGFR) dip' and proportion of the risk reduction in outcomes following week 4 mediated by an 'eGFR dip.' (a) Participants treated with $1 dose of study drug who had eGFR (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) values available at baseline and at week 4. Risk reduction overall (all patients) and by baseline diuretic use/Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) category subgroups categorized according to their risk below or equal to and above the overall effect for an initial 'eGFR dip' with empagliflozin versus placebo: odds ratio (OR) #2.7 versus >2.7. OR for an 'eGFR dip' in empagliflozin versus placebo in the overall population: 2.7 (95% confidence interval, 2.3–3.0). Overall dipping OR lower (#2.7): participants with no diuretic use at baseline and any KDIGO risk or diuretic use at baseline and low KDIGO risk. Increased dipping OR (>2.7): Teilnehmer mit Diuretika-Einnahme zu Studienbeginn und mittlerem bis hohem KDIGO-Risiko. Die Ergebnisse basieren auf der Cox-Regression mit Faktoren für Behandlung, Alter, Geschlecht, Ausgangswert des Body-Mass-Index (BMI), Ausgangswert des glykierten Hämoglobins (HbA1c), Region, Untergruppe und Wechselwirkung zwischen Untergruppe und Behandlung. (b) Prozentsatz des Empagliflozin-Behandlungseffekts, der durch einen „eGFR-Einbruch“ vermittelt wird, der sich aus einem Vergleich des Behandlungseffekts aus dem Primärmodell mit dem Behandlungseffekt aus dem Modell ergibt, das ebenfalls um einen „eGFR-Einbruch“ angepasst wurde, basierend auf Landmark-Analysen nach Woche 4. A Es wurde das Proportional-Hazards-Modell von Cox verwendet, mit Anpassung für Behandlungsgruppe, Alter, Geschlecht, Ausgangs-BMI, Ausgangs-HbA1c, Ausgangs-eGFR und Region bei Teilnehmern, die mit einer $1-Dosis des Studienmedikaments behandelt wurden und bei denen sowohl zu Studienbeginn als auch in Woche 4 eGFR-Werte verfügbar waren. HHF, Krankenhausaufenthalt wegen Herzinsuffizienz; HR, Hazard Ratio.

An initial decline in eGFR after treatment initiation followed by stabilization of kidney function during the chronic maintenance therapy is highly reminiscent of the eGFR responses observed with RAAS inhibitors in several trials.14,16,29-33 In such trials, initial 'eGFR dipping' versus 'eGFR non-dipping,' mostly within the first 3–6 months, was inversely related to the course of eGFR over the subsequent 3– 4 years. Patients with an initial eGFR increase were generally reported to have steeper eGFR slopes during chronic maintenance therapy compared with those with an initial eGFR decrease irrespective of the use of an ARB,16,32 ACEi, or other BP-lowering agents, such as direct renin inhibitors or beta-blockers.29,33 A meta-analysis of trials in patients with preexisting kidney impairment suggested that a beneficial relationship holds especially for serum creatinine increases of #30% and for patients with a starting creatinine value >1,4 mg/dl,14 dies wurde jedoch nicht in allen Studien bestätigt.32

In EMPA-REG OUTCOME, the majority of participants received randomized treatment in addition to preexisting RAAS inhibition. With empagliflozin, stabilization of long-term mean eGFR occurred in all dipping categories with differing baseline kidney function, including the subset with a >30 Prozent eGFR-Abnahme. Bei RAAS-Inhibitoren wird angenommen, dass das Ausmaß eines anfänglichen eGFR-Abfalls auf das Ansprechen auf die Behandlung hinweist,14,29, aber in unserer Analyse fanden wir eine vergleichbare Stabilisierung der langfristigen mittleren eGFR in allen „eGFR-Einbrüchen“-Kategorien unter Empagliflozin-Behandlung. Kürzlich gemeldete Daten zur Behandlung mit Canagliflozin oder Dapagliflozin zeigen, dass Diabetiker mit chronischer Nierenerkrankung Stadium 3b–4.34,35 Zukünftige Studien zu Empagliflozin bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, wie EMPEROR (NCT03057977, NCT03057951)36,37 und EMPA-KIDNEY (NCT03594110)38 kann Aufschluss darüber geben, ob dies auch mit Empagliflozin bestätigt werden kann.

Kraut cistanche

In der aktuellen Analyse erhöhte sich die eGFR nach Beendigung der Behandlung mit Empagliflozin in allen „eGFR-Senkungs“-Kategorien. Diese Langzeitbehandlung.39 Interessanterweise stiegen in unserer Studie die medianen eGFR-Werte 1 Monat nach Absetzen von Empagliflozin selbst in der „eGFR-Non-Dipper“-Gruppe in ähnlichem Ausmaß wie in der „eGFR-Intermediate“-Gruppe. Eine solche Verbesserung der eGFR bei Teilnehmern, die keinen anfänglichen „eGFR-Einbruch“ aufwiesen, kann Fragen zur Pathophysiologie des anfänglichen „eGFR-Einbruchs“ unter Empagliflozin aufwerfen. Obwohl die Wiederherstellung des tubuloglomerulären Feedbacks wahrscheinlich einen wichtigen Beitrag der Niere zum Wirkmechanismus von SGLT2i leistet,40,41 können zusätzliche Nierenmechanismen, wie tubulärer Schutz, reduzierte Hypoxie und Entzündung oder Langzeiteffekte der Natriurese, ebenfalls dazu beitragen renoprotektive Wirkungen, die mit SGLT2i beobachtet wurden.42-45 Der Verlust der Randomisierung und offensichtliche Unterschiede in den Baseline-Charakteristika zwischen „eGFR-Dippern“ unter Empagli-Flozin im Vergleich zu denen unter Placebo erlaubten keinen direkten Vergleich von unerwünschten Ereignissen und Ergebnissen innerhalb und zwischen „eGFR-Dipping“. ' Kategorien. Daher konzentrierten wir uns auf die Identifizierung von Baseline-Faktoren, die auf einen anfänglichen „eGFR-Einbruch“ nach Beginn der Behandlung mit Empagliflozin im Vergleich zu Placebo hindeuten könnten. Teilnehmer unter Diuretikatherapie, insbesondere solche unter Schleifendiuretika und Thiaziden, erlebten mit größerer Wahrscheinlichkeit einen solchen anfänglichen „eGFR-Einbruch“, der zusätzlich und unabhängig durch eine höhere KDIGO-Risikokategorie erhöht wurde. Die Behandlung mit ACEi/ARB zu Studienbeginn erhöhte auch die OR für einen „eGFR-Einbruch“ mit Empagliflozin im Vergleich zu Placebo, aber die Wechselwirkung mit der Behandlung mit Empagliflozin war statistisch nicht signifikant, insbesondere in der multivariaten Analyse. Daher war die Anwendung von ACEi/ARB zu Studienbeginn bei Teilnehmern mit einem anfänglichen „eGFR-Dip“ höher als bei „eGFR-Non-Dippern“ unter Empagliflozin, war aber nicht prädiktiv für einen „eGFR-Dip“ unter Empagliflozin-Behandlung. Auch waren hämodynamische oder Volumenmarker, wie z. B. Ausgangs-BD, Hämatokrit und Hämoglobin, nicht mit einem Empagliflozin-induzierten „eGFR-Einbruch“ assoziiert.

Empagliflozin erhöhte die Häufigkeit von UE nicht, unabhängig vom Nierenrisiko oder der diuretischen Therapie zu Studienbeginn. Am wichtigsten ist, dass die Meldung von Nebenwirkungen der Niere, einschließlich AKI, in keiner der Untergruppen Anlass zu Sicherheitsbedenken gab. Wir fanden numerisch erhöhte Anteile von Nieren-UEs nur in der anfänglichen Behandlungsphase bis Woche 4 und wenige Ereignisse, die zum Abbruch der Behandlung mit Empagliflozin führten, insbesondere bei Teilnehmern, die zu Studienbeginn keine Diuretika einnahmen. Alle beziehen sich jedoch auf den bevorzugten Begriff „Nierenfunktionsstörung“, was darauf hindeutet, dass diese UE den anfänglichen Empagliflozin-induzierten „eGFR-Einbruch“ widerspiegeln könnten. Diese Sicherheitsdaten ergänzen die beruhigenden Erkenntnisse zur RAAS-Hemmung, wobei ein eGFR-Abfall von bis zu 20 Prozent nach Behandlungsbeginn als akzeptabel sicher angesehen wird.46

Die kardiovaskulären und Nieren-Ergebnisse wurden unter Empagliflozin in allen Untergruppen konsistent reduziert, basierend auf prädiktiven Faktoren für einen anfänglichen „eGFR-Einbruch“. Darüber hinaus war die Behandlung mit Empagliflozin in der Mediationsanalyse nach Woche 4 mit einer Verbesserung der kardiovaskulären Mortalität, der HHF und der Nierenergebnisse verbunden, die durch die Anpassung für einen anfänglichen „eGFR-Einbruch“ nicht wesentlich abgeschwächt wurde, wie durch ähnliche HRs mit weitgehend überlappenden KIs gezeigt wird. Diese Daten scheinen im Gegensatz zu früher berichteten Daten zur RAAS-Hemmung zu stehen, in denen ein anfänglicher „eGFR-Einbruch“ als positiver prognostischer Marker im Zusammenhang mit vorteilhaften Nierenergebnissen und einem verringerten Rückgang der Nierenfunktion bei Patienten mit und ohne Diabetes und bei Patienten mit Diabetes vorgeschlagen wurde und ohne eingeschränkte Nierenfunktion.14,16,29,31,47-50 Neuere Analysen zeigten jedoch, dass ein „eGFR-Einbruch“/Kreatininanstieg mit RAAS-Hemmung möglicherweise nicht prädiktiv für kardiovaskuläre und Nierenergebnisse ist oder mit einem assoziiert ist erhöhtes Risiko.17-19,27,51,52

Unsere Daten stimmen mit den Ergebnissen früherer Analysen zu EMPA-REG OUTCOME überein, die zeigen, dass die Ergebnisereignisraten mit Empagliflozin in Untergruppen über verschiedene Erkrankungen hinweg konsistent reduziert wurden,2,53-59 wie z. B. Teilnehmer, die zu Studienbeginn Diuretika als Hintergrundmedikation einnahmen ,53 oder über KDIGO-Risikokategorien hinweg.60 Unsere Ergebnisse stimmen auch mit den Ergebnissen der kardiovaskulären Mediationsanalyse überein, die zeigen, dass die eGFR im Laufe der Zeit keine oder nur vernachlässigbare Auswirkungen auf die Wirkung der Empagliflozin-Behandlung auf die kardiovaskuläre Sterblichkeit hatte, die hauptsächlich durch Veränderungen der Marker vermittelt wurde des Plasmavolumens.23

Wirkungen von Cistanche: Behandlung von Nierenerkrankungen

Einschränkungen

Unsere Studie hat mehrere Einschränkungen. Erstens handelte es sich um eine Post-hoc-Analyse einer CVoutcomes-Studie, die nicht im Voraus spezifiziert war und explorativen Charakter hatte. Außerdem wurde keine Korrektur für Mehrfachtests angewendet. Es waren nur Einzelmessungen der eGFR verfügbar, und aufgrund ihrer hohen biologischen Variabilität waren wir möglicherweise nicht in der Lage, jeden Patienten korrekt zu klassifizieren. Außerdem beinhaltete diese Analyse keinen randomisierten, Placebo-korrigierten Vergleich von „eGFR-Dippern“ gegenüber „eGFR-Nicht-Dippern“, da die Dipping-Kategorien nach der Randomisierung definiert wurden und signifikante Unterschiede in den Ausgangsmerkmalen aufwiesen, und der „eGFR-Dip“ selbst war es bereits durch eine Empagliflozin-Behandlung beeinflusst. Für einen direkten Vergleich wäre eine spezielle Studie erforderlich, die die Teilnehmer nach Stratifizierung für individuelle „eGFR dipping“-Antworten randomisiert. Durch den Vergleich der Untergruppen basierend auf prädiktiven Ausgangsfaktoren haben wir jedoch die Behandlungs-Randomisierung nicht durchbrochen und waren in der Lage, eine Empagliflozin-Behandlungswirkung zu beurteilen, und wir haben etwas Licht in die Auswirkungen eines „eGFR-Einbruchs“ auf die Ergebnisse geworfen, die nach Woche 4 auftraten in der Vermittlungsanalyse.

Schlussfolgerungen

An initial 'eGFR dip' >10% affected approximately 1 in 4 of the study participants treated with empagliflozin in EMPA-REG OUTCOME; a more pronounced initial eGFR decline >30% was rare. Participants with more advanced kidney disease and/ or on diuretic therapy at baseline were more likely to experience an initial 'eGFR dip' >10 Prozent . Die Behandlung mit Empagliflozin scheint jedoch sicher zu sein und mit verbesserten kardiovaskulären und Nieren-Ergebnissen verbunden zu sein, unabhängig von identifizierten prädiktiven Faktoren zu Studienbeginn. Darüber hinaus hatte der anfängliche „eGFR-Einbruch“ keinen großen Einfluss auf die langfristigen kardiovaskulären und Nierenvorteile, die mit Empagliflozin bei Patienten mit T2D- und kardiovaskulärer Erkrankung beobachtet wurden.

OFFENLEGUNG

BJK hat Stipendien vom IZKF Würzburg (Interdisziplinäres Zentrum für klinische Forschung, Projekt ZZ-13) und Honorare von Boehringer Ingelheim erhalten. IR, MM und AKW sind Mitarbeiter von Boehringer Ingelheim, dem Hersteller von Empagliflozin. MvE war zum Zeitpunkt der Studie Mitarbeiter von Boehringer Ingelheim und ist jetzt Mitarbeiter von Nestlé Health Science, Epalinges, Schweiz. CW berichtet über Honorare von AstraZeneca, Bayer, Boehringer Ingelheim, Eli Lilly, Mitsubishi und MSD. MW berichtet, dass er als wissenschaftlicher Berater für Bayer, Relypsa, Janssen, Boehringer Ingelheim, AstraZeneca, MSD, Sanofi, Vifor, Akebia und Boston Scientific tätig ist und die folgenden Stipendien der National Institutes of Health besitzt: U01 DK116095, R01 HL132372, R01 HL127422, R01 DK066013, U01 DK1061022. GLB-Berichte als Mitglied wissenschaftlicher Beiräte oder als Berater für Merck, Janssen, Novo Nordisk, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Bayer, Relypsa und Reata sowie als Mitglied des Lenkungsausschusses für Janssen und Bayer (Hauptprüfarzt, Nierenergebnisstudie). ). Das DZIC hat Honorare von Boehringer Ingelheim-Lilly, Merck, AstraZeneca, Sanofi, Mitsubishi-Tanabe, Abbvie, Janssen, Bayer, Prometic, BMS und Novo Nordisk erhalten und Betriebsmittel für klinische Studien von Boehringer Ingelheim-Lilly, Merck, Janssen erhalten , Sanofi, AstraZeneca und Novo Nordisk. NS hat Honorare von Amgen, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Eli Lilly, Novo Nordisk, Pfizer und Sanofi erhalten und Zuschüsse von Boehringer Ingelheim erhalten. HLH hat Beratungsverträge mit AbbVie, Astellas, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Janssen, Fresenius und Merck, und alle Honorare gehen an seinen Arbeitgeber. SEI meldet Honorare von Intarcia Therapeutics, Daiichi-Sankyo, Lexicon Pharmaceuticals, Janssen, Sanofi, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim und Novo Nordisk. BZ hat Zuschüsse von Boehringer Ingelheim, AstraZeneca und Novo Nordisk sowie Beratungshonorare von AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Eli Lilly, Janssen, Merck, Novo Nordisk und Sanofi Aventis erhalten.

DATENERKLÄRUNG

Der Sponsor der EMPA-REG OUTCOME-Studie (Boehringer Ingelheim) verpflichtet sich zur verantwortungsvollen Weitergabe von klinischen Studienberichten, zugehörigen klinischen Dokumenten und klinischen Studiendaten auf Patientenebene. Forschende sind eingeladen, Anfragen über die folgende Website einzureichen: https://trials. www.boehringer-ingelheim.com.

DANKSAGUNGEN

Diese Studie wurde von der Boehringer Ingelheim & Eli Lilly and Company Diabetes Alliance finanziert. Unterstützung bei der Erstellung der Tabellen und Abbildungen, finanziell unterstützt von Boehringer Ingelheim, wurde von Matthew Smith, Sally Neath und Paul Hitchcock von Elevate Scientific Solutions geleistet. Die Autoren tragen die volle Verantwortung für alle Inhalte, waren an allen Phasen der Manuskriptentwicklung beteiligt und haben die endgültige Fassung des Manuskripts genehmigt.

ERGÄNZUNGSMATERIAL

Ergänzende Datei (PDF)

Figure S1. eGFR over time for the subcategory of an initial eGFR decline >30 Prozent vom Ausgangswert bei mit Empagliflozin behandelten Teilnehmern. Abbildung S2. (A) eGFR im Zeitverlauf nach Kategorie „eGFR dipping“ bei mit Placebo behandelten Teilnehmern. (B) Mittlerer eGFR-Endwert bei Behandlung und Nachsorge pro „eGFR-Dipping“-Kategorie bei mit Placebo behandelten Teilnehmern.

Abbildung S3. (A) ORs für einen „eGFR-Dip“ mit Empagliflozin versus Placebo: Analyse von Diuretika-Untergruppen. (B) Baseline-Faktoren, die nicht mit einem „eGFR-Einbruch“ mit Empagliflozin im Vergleich zu Placebo assoziiert sind. Abbildung S4. Zusätzliche kardiovaskuläre und Nieren-Outcomes durch Baseline-Prädiktionsfaktoren für einen anfänglichen „eGFR-Einbruch“.

Table S1. Baseline characteristics for empagliflozin-treated partici- pants including a subcategory of an initial eGFR decline >30 Prozent . Tabelle S2. Unerwünschte Ereignisse von besonderem Interesse durch eine Untergruppe prädiktiver Basisfaktoren für einen „eGFR-Einbruch“.

Tabelle S3. Unerwünschte Ereignisse von besonderem Interesse nach einer Untergruppe prädiktiver Basislinienfaktoren für einen „eGFR-Einbruch“, Basislinie bis Woche 4.

Kraut cistanche

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