Teil 2: Menschliches Milch-Oligosaccharid 2/-Fucosyllactose induziert Neuroprotektion vor intrazerebralem Blutungsschlag

Kontakt: Audrey Hu WhatsApp/hp: 0086 13880143964 E-Mail:audrey.hu@wecistanche.com

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3. Diskussion

In dieser Studie reduzierte 2FL die Hemin-induzierte Mikroglia-Aktivierung undNeurodegenerationin einer primären KortikalisNeuronund BV2-Mikroglia-Kokultur. 2FL verbesserte die lokomotorische Aktivität bei ICH-Ratten. Unter Verwendung von immunhistochemischen und qPCR-Analysen zeigten wir, dass 2FL die Aktivierung von Mikroglia, die Infiltration von CD4(plus)-Lymphozyten und die Expression von Entzündungs- und ER-Stressmarkern im ICH-Gehirn hemmte. Das wichtigste Ergebnis dieser Studie ist, dass 2FL istneuroprotektivgegen ICH-Verletzungen.

ICH verursacht akute und irreversible Hirnschäden. Nach dem akuten Insult schaltet sich eine Reihe von Kaskadenreaktionen ein, die zu einer chronischen sekundären Degeneration führen. Hämoglobin und seine Abbauprodukte sind eng mit Sekundärverletzungen verbunden. Hämin ist zytotoxisch und trägt zu Hirnschäden bei, begleitet von hämorrhagischen Schlaganfällen [21,22]. Überschüssiges Hämin katalysiert Kettenreaktionen freier Radikale [23] und erleichtert Apoptose und Mitochondrienspaltung [24]. Hämin potenziert auch die Mikroglia-Aktivierung und verschlimmert entzündliche Verletzungen nach intrazerebraler Blutung [25,26]. In dieser Studie wurde Hämin verwendet, um ICH in a zu simulierenNeuronund BV2-Mikroglia-Kokultur. Wir haben gezeigt, dass Hemin warneurotoxischund aktivierte Mikroglia. Die Behandlung mit 2FL reduzierte die Hämin-vermittelte IBA1-Aktivierung und stellte die MAP2-Immunreaktivität wieder her. Unsere Daten deuten darauf hin, dass 2FL entzündungshemmend und entzündungshemmend istneuroprotektivin einem zellulären Modell von ICH.

Zuvor haben wir gezeigt, dass eine lokale Kollagenase-Infusion bei Ratten zu ICB und Bradykinesie führte [13]. In dieser Studie wurde ein ähnliches Tiermodell verwendet, um die Schutzwirkung von 2FL in vivo zu untersuchen. Wir haben gezeigt, dass die systemische Anwendung von 2FL für 5 Tage die lokomotorischen Bewegungen bei ICH-Ratten verbesserte. Da Entzündungen eine entscheidende Rolle beim Fortschreiten von ICH spielen [7,8,27], fanden wir auch eine Mikroglia-Aktivierung im ICH-Gehirn. 2FL reduzierte IBA1-ir und stellte teilweise die Verzweigung von Mikroglia im geschädigten ICH-Gehirn wieder her. Darüber hinaus fanden wir heraus, dass 2FL die Expression von M2 (entzündungshemmenden) Mikroglia/Makrophagen-Entzündungsmachern im ICH-Rattengehirn hochreguliert. Diese Daten legen nahe, dass 2FL die ICH-vermittelte Mikroglia-Aktivierung im geschädigten Gehirn unterdrückte.

ICH fördert die Migration von peripheren Immunzellen, wie CD4 plus und CD8 plus T-Zellen, zum geschädigten Gehirn [28,29]. Wir haben zuvor über die Expression zytotoxischer T-Zell-Marker im ICH-Gehirn berichtet [13]. Darüber hinaus lag die maximale Infiltration von CD4-T-Zellen zwischen den Tagen 3 und 4 nach der ischämischen Verletzung bei den Mäusen [30]. In dieser Studie zeigten wir, dass ICH die Infiltration von CD4 plus Lymphozyten in das geschädigte Striatum an Tag 5 bei Ratten erhöhte; Die Infiltration von CD4-Zellen wurde durch 2FL signifikant gemildert. Diese Daten stützen die Vorstellung, dass 2FL die T-Zell-Migration von der Peripherie zum ICH-Gehirn hemmt.

Cistanche hat eine neuroprotektive Wirkung

Frühere Studien haben gezeigt, dass 2FL eine schützende Wirkung in der Peripherie hat. In menschlichen Enterozyten schwächte 2FL die Induktion von CD14 [18] und die Expression von IL-8, IL-1b und MIP-2 [31]. 2FL schwächt auch die Schwere der nekrotisierenden Enterokolitis im neugeborenen Darm der Maus ab [32]. In dieser Studie haben wir gezeigt, dass 2FL entzündungshemmend und entzündungshemmend wirktneuroprotektivWirkungen im ICH-Gehirn. Andere Studien unterstützen auch, dass 2FL das Lernen und die Hippocampus-Langzeitpotenzierung bei Nagetieren verbessert [17] sowie den Zelltod im ischämischen Gehirn verhindert [19]. Diese Daten deuten darauf hin, dass 2FL vielfältige positive Wirkungen gegen das ZNS und periphere Entzündungen und Degenerationen hat.

ICH kann sekundär induzierenNeurodegenerationdurch ER-Stress [33]. Beispielsweise wurde der PERK-Weg im ICH-Gehirn aktiviert, wie durch die Hochregulierung von p-eIF2& und ATF4 belegt wurde [34]. Der daraus resultierende ER-Stress wird weiter induziertneuronalApoptose und Zelltod. Wir berichteten auch, dass die Expression von PERK, IRE1, CHOP, SigmaR1 und Caspase-3 im ICH-Gehirn verstärkt war. 2FL hemmte diese Reaktionen signifikant. Die detaillierten Mechanismen, die der Regulierung von ER-Stress durch 2FL zugrunde liegen, rechtfertigen eine Untersuchung.

Es gibt ein paar Einschränkungen für diese Studie. Wir haben die Größe des Hämatoms nicht verwendet, um das Ergebnis nach der 2FL-Therapie zu bewerten. Wie bereits erwähnt, ist die Quantifizierung des Hämatombereichs auf histologischen Schnitten normalerweise arbeitsintensiv und manchmal subjektiv [35]. Kürzlich wurde ein neuer Ansatz entwickelt, um genaue und effiziente Messungen des zerebralen Hämatomvolumens zu ermöglichen [35]. Es wird von Interesse sein, die Assoziation des Hämatomvolumens mit Verbesserungen der lokomotorischen Aktivität nach einer 2FL-Behandlung unter Verwendung dieses neuen Ansatzes zu bestimmen. Unsere Studie wurde in Zell- und Tiermodellen von ICH durchgeführt. Vor der klinischen Anwendung sind zusätzliche nichtmenschliche Primatenstudien und prospektive randomisierte Studien zur 2FL-Behandlung bei Menschen erforderlich.

Muttermilch gilt als die beste Nahrungsquelle für Neugeborene und sich entwickelnde Säuglinge. Über die Ernährung hinaus enthält Muttermilch auch nützliche Verbindungen [36], wie z. B. 2FL. In dieser Studie haben wir gezeigt, dass 2FL, eine bioaktive Komponente in der Muttermilch, eine schützende Wirkung gegen ICH hat. 2FL kann klinische Auswirkungen auf die Behandlung von ICB haben.

Vorteile von Cistanche-Extrakt

4. Materialien und Methoden

4.1. Tiere

Erwachsene männliche und trächtige Sprague-Dawley-Ratten wurden von BioLASCO, Taipei, Taiwan, bezogen. Die Verwendung von Tieren wurde vom Animal Research Committee der National Health Research Institutes of Taiwan (NHRI-IACUC106101-A) genehmigt. Alle Tierversuche wurden in Übereinstimmung mit dem National Institutes of Health Guide for the Care and Use of Laboratory Animals (NIH Publications No. 8023, überarbeitet 1978) durchgeführt.

4.2. Materialien

2'-Fucosyllactose wurde von Advanced Protein Technologies Corp. (Suwon-si, Provinz Gyeonggi-do, Korea) bereitgestellt. Rinderserumalbumin, Chloralhydrat, fötales Rinderserum, L-Glutamat, Paraformaldehyd, Poly-D-Lysin, Hämin und Triton X-100 wurden von Sigma (St. Louis, MO, USA) bezogen. Alexa Fluor 488 (Sekundärantikörper), B27-Ergänzung, Dulbeccos modifiziertes Eagle-Medium,NeurobasalMedium und Trypsin wurden von Invitrogen (Carlsbad, CA, USA) bezogen. Anti-CD4-Antikörper wurde von Proteintech (Rosemont, IL, USA) erworben. Anti-MAP2 wurde von Millipore (Burlington, VT, USA) erworben. Anti-IBA1-Antikörper wurde von Wako (Richmond, VA, USA) erworben.

4.3. Primäres kortikales Neuron (PCN) der Ratte und Kokultur von Mikroglia

Primär kortikalNeuron(PCN)-Kulturen wurden aus embryonalen (E14–15) Kortexgeweben präpariert, die von den Föten von termintragenden Sprague-Dawley-Ratten erhalten wurden. Nach dem Entfernen der Blutgefäße und Meningen wurden gepoolte Cortices trypsiniert (0,05 Prozent; Invitrogen, Carlsbad, CA, USA) für 20 min bei Raumtemperatur. Nach dem Abspülen von Trypsin mit vorgewärmtem Dulbecco-modifiziertem Eagle-Medium (Invitrogen, Carlsbad, CA, USA) wurden die Zellen durch Verreiben dissoziiert, gezählt und in vorbeschichtete 96--Well-Zellkulturplatten (5,0 × 104/Well) ausplattiert mit Poly-D-Lysin (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA). Das Kulturplattierungsmedium bestand ausneurobasalMedium ergänzt mit 2 % hitzeinaktiviertem FBS, 0,5 mmol/L L-Glutamin, 0,025 mM L-Glutamat und 2 % B27 (Invitrogen, Carlsbad, CA, USA). Die Kulturen wurden bei 37 °C in einer befeuchteten Atmosphäre mit 5 % CO2 und 95 % Luft gehalten. Die Kulturen wurden gefüttert, indem 5 0 Prozent des Mediums gegen Nährmedium (neurobasales Medium), 0,5 mmol/L L-Glutamin und 2 Prozent B27 mit einer antioxidativen Ergänzung an Tagen in vitro ausgetauscht wurden ( DIVs) 3 und 5. BV2-Mikroglia wurden separat kultiviert, durch 0,05 % Trypsin-Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA, Invitrogen) abgelöst und bei 100 × g für 5 min zentrifugiert. BV2-Zellen wurden in dem Nährmedium resuspendiert, das B27-Ergänzung ohne Antioxidantien (&agr;AO, von Invitrogen, Carlsbad, CA, USA) enthielt. Die Dichte der überlebenden Zellen wurde unter Verwendung eines Trypanblau-Assays gezählt; Zellen wurden auf die mit PCN plattierten Vertiefungen in einer Konzentration von 3,0 × 10 3 /Vertiefung auf DIV 7 ausplattiert, wie zuvor beschrieben [37]. Die Kokulturen wurden auf DIV 7 und 10 mit &agr;AO-Medium gefüttert. Auf DIV 10 wurden die Kulturen mit Glutamat mit 2FL oder Vehikel behandelt. 48 h nach der Arzneimittelbehandlung wurden die Zellen mit 4 % Paraformaldehyd (PFA, Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA) für 1 h bei Raumtemperatur fixiert.

neuroprotektive Wirkungen von Cistanche: Behandlung der Parkinson-Krankheit

4.4. Immunzytochemie

Nach dem Entfernen der 4-prozentigen PFA-Lösung wurden die Zellen mit PBS gewaschen. Fixierte Zellen wurden mit einer Blockierungslösung (5 % BSA und 0,1 % Triton X-100 in PBS) für 1 h behandelt. Die Zellen wurden 1 Tag bei 4 °C mit einem monoklonalen Maus-Antikörper gegen MAP2 (1:500; Millipore, Billerica, MA, USA) und einem polyklonalen Kaninchen-Antikörper gegen IBA1 (1:500; Wako, Richmond, VA, USA) inkubiert. , bevor dreimal in PBS gespült wird. Der gebundene Primärantikörper wurde unter Verwendung von AlexaFluor 488-Ziegen-Anti-Maus- oder AlexFluoro 568-Ziegen-Anti-Kaninchen-Sekundärantikörpern (Invitrogen, Carlsbad, CA, USA) sichtbar gemacht. Bilder wurden unter Verwendung einer Kamera DS-Qi2 (Nikon, Tokio, Japan), die an einem inversen Mikroskop NIKON ECLIPSE Ti2 (Nikon, Tokio, Japan) angebracht war, von geblendeten Beobachtern aufgenommen. Die Pixeldichte von MAP2-ir oder IBA1-ir wurde mit der Software NIS Elements AR 5.11 (Nikon) analysiert.

4.5. Chirurgie

Die Ratten wurden in einem Zyklus von 12 Stunden Dunkelheit (19:00 bis 7:00 Uhr) und 12 Stunden Licht (7:00 bis 19:00 Uhr) gehalten. Die Tiere wurden anästhesiert und in einen stereotaktischen Rahmen gesetzt. Collagenase vom Typ VII (0,5 U/uL × 1,0 uL, C{{10}}, Sigma Aldrich, St. Louis, MO, USA) wurde stereotaktisch injiziert in das rechte Striatum (Koordinaten: 0,0 mm rostral und 3,0 mm lateral zum Bregma, 5,5 mm unterhalb des Schädels) bei 0,4 ul/min über 5 min am Tag 0. Dann wurde 2FL (400 mg/kg/Tag × 5 Tage) oder Vehikel ip von Tag 1 bis Tag 5 verabreicht. Die Tiere wurden am Tag 5 für histologische und PCR-Analysen getötet.

4.6. Lokomotorische Verhaltensmessung

Die Fortbewegung wurde am Tag 5 unter Verwendung eines Infrarot-Aktivitätsmonitors (Accuscan, Columbus, OH, USA) gemessen. Die Ratten wurden einzeln für 120 min in eine 3D-Infrarot-Verhaltenskammer (42 × 42 × 21 cm) gegeben. Sechs Variablen wurden gemessen: (i) vertikale Aktivität (VACTV, die Gesamtzahl der Strahlunterbrechungen, die in den vertikalen Sensoren auftraten), (ii) zurückgelegte Gesamtstrecke (TOTDIST, die von den Tieren zurückgelegte Strecke in Zentimetern), (iii ) vertikale Bewegungszeit (VTIME), (iv) horizontale Aktivität (HACTV, die Gesamtzahl von Strahlunterbrechungen, die in den horizontalen Sensoren aufgetreten sind), (v) horizontale Bewegungszeit (MOV-TIME) und (vi) Anzahl vertikaler Bewegungen (VMOVNO).

4.7. Immunhistochemie

Die Tiere wurden anästhesiert und transkardial mit Kochsalzlösung perfundiert, gefolgt von 4 % PFA in Phosphatpuffer (PB; 0,1 mol/l; pH 7,2); sie wurden 18–20 h nachfixiert und dann für mindestens 16 h in 20 % Saccharose in 0,1 M PB überführt. Serienschnitte von Gehirnen

wurden mit einem Kryostaten (Modell: CM 3050 S; Leica, Heidelberg, Deutschland) auf eine Dicke von 30 um geschnitten. Hirnschnitte wurden in PB gespült und mit 4 % Rinderserumalbumin (Sigma-Aldrich) mit 0,3 % Triton X-100 (Sigma-Aldrich) in 0,1 mM PB blockiert. Hirnschnitte wurden dann mit primären Antikörpern gegen CD4 (polyklonal 1:100, Protein Tech, Rosemont, USA) oder IBA1 (monoklonal 1:100, Wako, Richmond, VA, USA) bei 4 °C über Nacht inkubiert. Die Schnitte wurden in 0,1 mM PB gespült und in Alexa Fluor 488-Sekundärantikörperlösung (1:500; Molecular Probes, Eugene, OR, USA) inkubiert. Kontrollschnitte wurden ohne den primären Antikörper inkubiert. Gehirnschnitte wurden auf Objektträger aufgebracht und mit einem Deckglas versehen. Die konfokale Analyse wurde unter Verwendung eines Nikon-D-ECLIPSE-80i-Mikroskops (Nikon Instruments, Inc., Tokio, Japan) und der EZ-C1 3.90-Software (Nikon, Tokio, Japan) durchgeführt. Die optische Dichte der IBA1- oder CD8-Immunreaktivität wurde in zwei aufeinanderfolgenden Gehirnschnitten mit sichtbarer vorderer Kommissur bei jedem Tier quantifiziert. Entlang der periläsierten Region wurden pro Hirnschnitt zwei Mikrofotografien aufgenommen; Die optische Dichte von IBA1 oder CD4 wurde unter Verwendung der Software NIS Elements AR 3.2 (Nikon) analysiert und für die statistische Analyse in jedem Gehirn gemittelt. Alle immunhistochemischen Messungen wurden von verblindeten Beobachtern durchgeführt.

neuroprotektive Wirkungen von Cistanche: Antiparkinson-Krankheit

4.8. Quantitative Reverse Transkriptions-PCR (RT-PCR)

Striatumgewebe von den geschädigten und nicht geschädigten Hemisphären wurden gesammelt. Gesamt-RNAs wurden unter Verwendung von TRIzol-Reagenz (ThermoFisher, #15596-018, Waltham, MA, USA) isoliert, und cDNAs wurden aus 1 ug Gesamt-RNA unter Verwendung eines RevertAid H Minus First-Strand cDNA-Synthesekits (Thermo Scientific , Nr. K1631, Waltham, MA, USA). Die cDNA-Spiegel für CD86, CD206, TGF, PERK, IRE1, CHOP, Sigmar1, BIP, ATF6, Caspase3, Aktin und GAPDH wurden unter Verwendung spezifischer universeller Sondenbibliothek-Primer-Sonden-Sets oder genspezifischer Primer bestimmt (Tabelle 2). Die Proben wurden mit TaqMan Fast Advanced Master Mix (Life Technologies, Nr. 4444557, Carlsbad, CA, USA) oder SYBR (Luminaris Color HiGreen Low ROX qPCR Master Mix; ThermoScientific, Waltham, MA, USA) gemischt. Quantitative Echtzeit-PCR (qRT-PCR) wurde mit dem QuantStudio™ 3 Real-Time PCR System (ThermoScientific, Waltham, MA, USA) durchgeführt. Die Expression der Zielgene wurde relativ zu den endogenen Referenzgenen (Beta-Aktin- und GAPDH-Mittelwerte) unter Verwendung eines modifizierten Delta-Delta-Ct-Algorithmus normalisiert. Alle Experimente wurden doppelt durchgeführt.

4.9. Statistiken

Die Daten werden als Mittelwert 士 SEM dargestellt. Für statistische Vergleiche wurde ein ungepaarter t-Test oder eine ein- oder zweifache ANOVA mit einem Signifikanzniveau von p < 0,05="" verwendet.="" bei="" mehrfachvergleichen="" wurde="" ein="" post-hoc-newman-keuls-test="">

Autorenbeiträge: T.-WH, Manuskriptschreiben, Tierchirurgie und Sammlung und/oder Zusammenstellung von Daten; K.-JW, Tierchirurgie und Sammlung und/oder Zusammenstellung von Daten; Y.-SW, PCR, Sammlung und/oder Zusammenstellung von Daten; E.-KB, Zellkultur, Immunzytochemie und Datenanalyse; YS und JY, 2′-FL-Synthese, Datenanalyse und -interpretation sowie Bereitstellung von Studienmaterialien; S.-JY, Konzeption und Design, Schreiben des Manuskripts, administrative Unterstützung und endgültige Genehmigung des Manuskripts. Alle Autoren haben die veröffentlichte Version des Manuskripts gelesen und sind damit einverstanden.

Finanzierung: Diese Studie wurde teilweise von den National Health Research Institutes, Taiwan (NP-109-PP-02) und dem Ministry of Science and Technology, Taiwan (MOST 106-2320-B{{3 }}MY2; MOST 108-2320-B-400-023).

Erklärung des Institutional Review Board: Die Studie wurde gemäß den Richtlinien der Deklaration von Helsinki durchgeführt und vom Animal Research Committee of the National Health genehmigt

Forschungsinstitute von Taiwan (NHRI-IACUC106101-A).

Einwilligungserklärung: Nicht anwendbar.

Erklärung zur Datenverfügbarkeit: Die Daten, die die Ergebnisse dieser Studie stützen, sind auf begründete Anfrage vom korrespondierenden Autor erhältlich.

Danksagung: Die Autoren danken Yun Wang für seine kritischen Kommentare. Interessenkonflikte: YS und JY sind Mitarbeiter von Advanced Protein Technologies.

Cistanche-Vorteil: Neuroprotektion

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