Teil 3:Acteosid wirkt Interleukin-1 --induzierten katabolischen Prozessen durch die Modulation Mitogen-aktivierter Proteinkinasen und des zellulären NFκB-Signalwegs entgegen

Acteoside wirkt Interleukin-1 --induzierten katabolischen Prozessen durch die Modulation von Mitogen-aktivierten Proteinkinasen und dem zellulären NFκB-Signalweg entgegen

HyangI Lim, 1 Do Kyung Kim, 1 Tae-Hyeon Kim, 1 Kyeong-Rok Kang, 1 Jeong-Yeon Seo, 1,2 Seung Sik Cho, 3 Younghee Yun, 4,5 Ye-yong Choi, 4,5 Jungtae Leem ,4,5 Hyoun-Woo Kim ,6 Geon-Ung Jo ,6

Chan-Jin Oh, 6 Deuk-Sil Oh, 6 Hong-Sung Chun, 2 und Jae-Sung Kim 1

Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

1 Institute of Dental Science, Chosun University, Gwangju 61452, Republik Korea

2Departments of Biomedical Science, Chosun University, Gwangju 61452, Republik Korea

3Department of Biomedicine, Health & Life Convergence Sciences, BK21 Four, College of Pharmacy, Mokpo National University,

Jeonnam 58554, Republik Korea

4Chung-Yeon Medical Institute, Gwangju 61949, Republik Korea

5Forschungs- und Entwicklungsinstitut, CY Pharma Co., Seoul 06224, Republik Korea

6Jeollanamdo Forest Resources Institute, Naju, Jeollanamdo, 58213, Republik Korea

Die Korrespondenz ist an Jae-Sung Kim zu richten; js_kim@chosun.ac.kr

Eingegangen am 2. Juli 2020; Überarbeitet am 15. Februar 2021; Angenommen am 6. März 2021; Veröffentlicht am 25. März 2021

Akademischer Herausgeber: Joël R. Drevet

Copyright © 2021 HyangI Lim et al. Dies ist ein Open-Access-Artikel, der unter der CreativeCommonsAttributionLicense vertrieben wird,

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Osteoarthritis (OA) ist die häufigste degenerative Gelenkerkrankung mit chronischen Gelenkschmerzen, die durch eine fortschreitende Degeneration des Gelenkknorpels an Synovialgelenken verursacht wird.Acteosid, ein Caffeoylphenylethanoidglykosid, hat verschiedene biologische Aktivitäten wie antimikrobielle, entzündungshemmende, krebshemmende, antioxidative, zytoprotektive und neuroprotektive Wirkung. Weiterhin kann die orale Verabreichung vonActeosidbei hoher Dosierung verursacht keine Genotoxizität. Ziel der vorliegenden Studie ist es daher, die antikatabole Wirkung von zu verifizierenActeosidgegen Arthrose und seinen antikatabolen Signalweg.Acteosidverringerte nicht die Lebensfähigkeit von Maus-Fibroblasten L929-Zellen, die als normale Zellen und primäre Ratten-Chondrozyten verwendet wurden.Acteosidwirkten dem IL-1 --induzierten Proteoglykanverlust in den Chondrozyten und im Gelenkknorpel entgegen, indem sie die Expression und Aktivierung knorpelabbauender Enzyme wie Matrix-Metalloproteinase- (MMP-) 13, MMP-1 und MMP{{ 6}}. Darüber hinaus unterdrückte Acteosid die Expression von Entzündungsmediatoren wie induzierbarer Stickoxidsynthase, Cyclooxygenase -2, Stickstoffmonoxid und Prostaglandin E2 in den mit IL-1 behandelten primären Chondrozyten der Ratte. Anschließend wurde die Expression entzündungsfördernder Zytokine durch Acteosid in den mit IL-1 behandelten primären Rattenchondrozyten verringert. Darüber hinaus unterdrückte Acteosid nicht nur die Phosphorylierung von Mitogen-aktivierten Proteinkinasen in primären Ratten-Chondrozyten, die mit IL-1 behandelt wurden, sondern auch die Translokation von NFκB aus dem Zytosol in den Zellkern durch Unterdrückung seiner Phosphorylierung. Orale Verabreichung von 5 und 10 mg/kgActeosidschwächten die fortschreitende Degeneration des Gelenkknorpels im osteoarthritischen Mausmodell ab, die durch Destabilisierung des medialen Meniskus erzeugt wurde. Unsere Ergebnisse weisen darauf hin, dass Acteosid ein vielversprechender potenzieller antikataboler Wirkstoff oder eine Ergänzung ist, um die fortschreitende Degeneration des Gelenkknorpels abzuschwächen oder zu verhindern.

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Acteosidin cistanche kannstärken das Immunsystem

Erhöhte knorpelabbauende Enzyme einschließlich MMP-1, MMP-3, MMP-13, ADMITS-4 und ADAMTS-5 in der Synovialflüssigkeit von Patienten mit Arthrose die Schlüsselenzyme, die für die fortschreitende Degeneration des Gelenkknorpels durch Abbau von Kollagen und ECM-Komponente verantwortlich sind [26, 27]. Daher scheint die Hemmung der MMP-Expression und -Aktivierung eine attraktive therapeutische Strategie zu sein, um die fortschreitende Degeneration des Gelenkknorpels zu verhindern und abzuschwächen, um die mechanische Funktion der Synovialgelenke aufrechtzuerhalten [26]. In der vorliegenden Studie unterdrückte Acteosid wirksam die Expression und Aktivierung der knorpelabbauenden Enzyme in den primär behandelten Ratten-ChondrozytenentzündungsförderndZytokin IL-1, wie in Fig. 4 gezeigt. Diese Daten weisen darauf hin, dass Acteosid die fortschreitende Degeneration von Gelenkknorpel abschwächen kann, indem es die Expression und Aktivierung von Gelenkknorpel im Synovialgelenk unter katabolischen Bedingungen unterdrückt.

DasentzündlichMediatoren wie iNOS, NO, COX-2 und PGE2 sind integraler Bestandteil der OA-Pathogenese [28]. Besonders,entzündungsförderndZytokine wie IL-1 und TNF regulieren die Produktion von NO und PGE2 durch die Erhöhung von iNOS bzw. COX2 im Synovialgelenk mit OA hoch [29, 30]. Hochreguliertes NO hemmt die Synthese von ECM-Komponenten wie Kollagen Typ II und Proteoglykan. Außerdem hemmt erhöhtes PGE2 die Proliferation von Chondrozyten und reduziert die Synthese von ECM [28]. Daher Unterdrückung vonentzündlichMediatoren können die fortschreitende Degeneration des Gelenkknorpels durch die Hemmung der ECM-Reduktion im Synovialgelenk mit OA abschwächen. In der vorliegenden Studie unterdrückte Acteosid effektiv die Hochregulierung vonentzündlichMediatoren, wie in Abbildung 5 gezeigt. Diese Daten weisen übereinstimmend darauf hin, dass Acteosid die fortschreitende Degeneration des Gelenkknorpels durch die Unterdrückung von Entzündungsmediatoren im Synovialgelenk mit OA abschwächen kann.

ActeosidinZistanchekann anti-entzündlich

Darüber hinaus ist die Überexpression von entzündungsfördernden Zytokinen durch das entzündete Synovium und die Chondrozyten ein wichtiger risikopathogener Faktor bei der Pathogenese von OA. Insbesondere wird angenommen, dass die Expression von entzündungsförderndem Zytokin durch die Synovialmembran im Stadium der OA-Initiation erzeugt wird. Sequentiell aktivieren hochregulierte entzündungsfördernde Zytokine Chondrozyten, um ihre eigene Expression auszudrücken und die knorpelabbauenden Enzyme, Chemokine und Entzündungsmediatoren zu synthetisieren [31]. Daher kann die Unterdrückung entzündungsfördernder Zytokine Arthrose verhindern und die fortschreitende Degeneration des Gelenkknorpels durch die Hemmung anderer entzündungsfördernder Zytokine, Entzündungsmediatoren und knorpelabbauender Enzyme abschwächen. In der vorliegenden Studie unterdrückte Acteosid die Produktion von entzündungsfördernden Zytokinen wie CINC-2, CINC-3, CNTF, Fractalkine, IL-1 , IL-1 , Leptin, MCP{ {7}}, MIP-3 und -NGF in primären Rattenchondrozyten, die mit IL-1 behandelt wurden, verglichen mit IL-1 allein, wie in Abbildung 6 gezeigt.

Gouzeet al. berichteten, dass CINC-2 in mit IL-1 behandelten Chondrozyten signifikant erhöht war, ähnlich wie in unserer Studie [32]. Eine kürzlich durchgeführte Studie zeigte jedoch, dass die spinale Verarbeitung schmerzhafter Eingaben während der OA-Pathogenese stark verändert ist [33]. Im Hinblick auf Gelenkschmerzen wurden CINC-2 und CINC-3 im spinalen Hinterhorn von OA-Tieren signifikant hochreguliert, die durch die intraartikuläre Injektion von Mononatriumiodacetat in das Kniegelenk erzeugt wurden [34, 35]. Obwohl die pathophysiologische Rolle von CINC-2 und CINC-3 bei der OA-Pathogenese noch weitgehend unbekannt ist, weisen diese Studien darauf hin, dass die Expression von CINC-2 und CINC-3 in der Wirbelsäule dorsal ist horn unter OA-Bedingungen kann eng mit der Entwicklung von Gelenkschmerzen während der OA-Pathogenese verbunden sein.

CNTF, ein pluripotenter neurotroper Faktor, der mit der Zytokinfamilie verwandt ist, zu der IL-6, IL-11, die Leukämie-Inhibitorfamilie und Oncostatin gehören, bindet und signalisiert, um die Knochenhomöostase durch den gp130-Korezeptor aufrechtzuerhalten Untereinheit [36]. Obwohl die biologische Funktion von CNTF bei OA noch weitgehend unbekannt ist, haben neuere Studien gezeigt, dass die CNTF-gp130-Signalgebung mit dem pathologischen Knochenumbau assoziiert sein kann, der bei rheumatoider Arthritis (RA), Parodontitis, Spondyloarthropathien und OA durch Regulierung der Differenzierung und offensichtlich ist Aktivität von Osteoblasten, Osteoklasten und Chondrozyten [36]. Darüber hinaus zeigte eine kürzlich durchgeführte Studie, dass -NGF ein neurotropher Faktor ist, der daran beteiligt ist

die physiologische Regulation neuronaler Zellen war bei Patienten mit OA im Blut und in der Synovialflüssigkeit hochreguliert [37]. Mehrere Studien haben jedoch berichtet, dass die Blockade von NGF OA-Schmerzen reduziert [38–40]. Daher gelten neurotrope Faktoren, einschließlich CNTF und NGF, nicht nur als pathogene Risikofaktoren für das Fortschreiten der OA, sondern liefern auch die neurologische Verbindung zwischen der fortschreitenden Degeneration des Gelenkknorpels und der Entwicklung von chronischem OA-Schmerz. Darüber hinaus gilt es als therapeutisches Targeting-Molekül zur Linderung chronischer OA-Schmerzen.

Fractalkine, auch bekannt als Chemokin CX3CL1, wird sowohl in erwachsenen menschlichen als auch in artikulären Chondrozyten von Ratten, die mit IL-1 behandelt wurden, überschwänglich exprimiert [41, 42]. Jüngste Studien haben berichtet, dass Fractalkine die Expression von MMP- 3 durch die zellulären CX3CR1-, c-Raf-, MEK-, ERK- und NFκB-Signalwege im Synovialgewebe von Patienten mit OA fördert [43]. Darüber hinaus zeigte die genomweite DNA-Methylierungsanalyse in OA-Chondrozyten, dass das Fractalkin-Gen nicht nur hypomethyliert war, sondern auch ständig mit seiner mRNA-Expression korrelierte [44]. MCP-1, ein Mitglied der Chemokinfamilie, um die Entzündung zu induzieren, löst die Chemotaxis und die transendotheliale Migration von Monozyten zu entzündlichen Läsionen aus. Kürzlich haben Xu et al. berichtet, dass MCP-1- und Chemokin-(CC-Motiv)-Rezeptor-2-Achse am Abbau von Gelenkknorpel durch die Expression von MMP-13 und der Zunahme der Apoptose von OA-Chondrozyten beteiligt sind [45]. Darüber hinaus wird MIP-3, auch als Chemokin CCL20 bezeichnet, reichlich im Gelenkknorpel von Patienten mit Arthrose exprimiert und verstärkt die fortschreitende Degeneration des Gelenkknorpels durch die Expression knorpelabbauender Enzyme wie MMP-1 und MMP -3, Entzündungsmediator wie PGE2 und entzündungsförderndes Zytokin IL-6 [46]. Daher wurden Chemokine wie Fractalkine, MCP-1 und MIP-3 auch als pathophysiologischer Risikofaktor für die Einleitung des Fortschreitens von OA angesehen.

Leptin ist ein Peptidhormon, das zu den Adipokinen gehört, die vom Fettgewebe ausgeschiedene Zytokine sind [47]. Jüngste Studien haben berichtet, dass der Leptinspiegel nicht nur im menschlichen Körper bei Adipositas signifikant erhöht ist, sondern auch im Serum und in der Synovialflüssigkeit, die von Patienten mit OA entnommen wurden, erhöht ist, was mit der Schwere der OA korreliert [48]. Daher haben neuere Studien nahegelegt, dass die Expression von Leptin und seinem Rezeptor positiv als Risikofaktor im Zusammenhang mit der Entwicklung von OA angesehen wurde [49–51]. [52] Die IL-1-Familie, einschließlich IL-1 und IL-1, gilt als das wichtigste Zytokin im Zusammenhang mit der Pathogenese von OA, das den entzündlichen katabolischen Prozess in Kombination mit anderen katabolischen Faktoren wie z B. Alterung, Fettleibigkeit und traumatische Gelenkverletzung [53]. Im Allgemeinen ist der Spiegel der IL-1-Familie in der Synovialflüssigkeit, der Synovialmembran, dem Gelenkknorpel und dem subchondralen Knochen im Synovialgelenk von Patienten mit OA erhöht [54]. Nachdem die IL-1-Familie an ihre Rezeptoren bindet, manifestiert sie die fortschreitende Degeneration des Gelenkknorpels durch die Expression anderer Zytokine, Chemokine, Adhäsionsmoleküle, Entzündungsmediatoren und knorpelabbauender Enzyme durch die Phosphorylierung von zellulären signalgebenden Transkriptionsfaktoren wie NFκB und MAPKs [54]. Wie in Fig. 7 gezeigt, verringerte Acteosid nicht nur die Phosphorylierung von ERK1/2, p38 und JNK, sondern hemmte auch die Phosphorylierung von NFκB in den mit IL-1 behandelten primären Rattenchondrozyten. Darüber hinaus zeigt Fig. 8, dass Acteosid die Translokation von NF&kgr;B aus dem Cytosol in den Zellkern in den mit IL-1 behandelten primären Rattenchondrozyten hemmte. Daher weisen unsere Ergebnisse übereinstimmend darauf hin, dass Acteosid den IL-1 --induzierten katabolischen Effekten wie der Expression knorpelabbauender Enzyme und der Produktion von entzündungsfördernden Zytokinen und Entzündungsmediatoren durch die Inaktivierung zellulärer Signalwege wie MAPK und NFκB entgegenwirkt die primären Chondrozyten der Ratte. Kürzlich, ähnlich wie in unserer Studie, haben Qiao et al. haben berichtet, dass Acteosid die Entzündungsreaktion bei OA-induzierten Tieren hemmt [55]. Sie zeigten die Unterdrückung entzündlicher Zytokine durch die Inaktivierung des JAK/STAT-Signalwegs im Synovialgewebe von DMM-induzierten OA-Tieren, denen eine intraperitoneale Injektion von Acteosid verabreicht wurde [55]. Um jedoch die Wirksamkeit von Acteosid als Nahrungsergänzungsmittel zur Vorbeugung von OA abzuschätzen, wurde Acteosid in der vorliegenden Studie DMM-induzierten OA-Tieren oral verabreicht. Danach wurde die Veränderung des Gelenkknorpels histologisch beurteilt, wie in 9 gezeigt. Unsere histologische Beurteilung zeigte, dass die orale Verabreichung von Acteosid die fortschreitende Degeneration des Gelenkknorpels durch die Hemmung des Proteoglykanverlusts bei DMM-induzierten OA-Tieren konsequent verhinderte.

5. Schlussfolgerungen

Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass Acteosid oral verabreicht werden kann und aufgrund der biologischen Sicherheit und der antikatabolen Wirkung gegen entzündungsfördernde Zytokine als wirksame Ergänzung zur Verhinderung oder Abschwächung von OA verwendet werden kann.

Daten

Datenverfügbarkeit

Die zur Stützung der Ergebnisse dieser Studie verwendeten Daten sind auf Anfrage beim entsprechenden Autor erhältlich.

Ethische Genehmigung

Primäre Chondrozyten von Ratten wurden gemäß dem von der Institution genehmigten Protokoll (CIACUC2019-A0027) aus dem Gelenkknorpel von Kniegelenken von Ratten ({{0}} Tage alt; Sprague-Dawley) isoliert Animal Care and Use Committee der Chosun University, Gwangju, Republik Korea. Um osteoarthritische Tiere zu erzeugen, wurde der mediale Meniskus (DMM) in den Kniegelenken von BALB/c-Mäusen (durchschnittliches Körpergewicht 19:3 ± 0:5 g) gemäß den IACUC-Richtlinien (CIACUC2019-A0029) chirurgisch destabilisiert.

Interessenskonflikte

Die Autoren erklären, dass bezüglich der Veröffentlichung dieses Artikels kein Interessenkonflikt besteht.

Autorenbeiträge

HL, THK, KRK, JYS, HWK und GUJ führten den Zellassay, den Ex-vivo-Assay, den In-vivo-Assay unter Verwendung des Tiermodells, die Datenaufbereitung und die Manuskripterstellung durch. DKK, SSC, YY, YYC, JTL, CJO, DSO und HSC führten die Interpretation, das Schreiben, die Überprüfung und die Bearbeitung der Daten durch. JSK entwarf und führte die Überwachung, Untersuchung, formale Analyse, den Originalentwurf sowie das Schreiben, Überprüfen und Bearbeiten durch. Hyang Lim und Do Kyung Kim haben zu gleichen Teilen zu dieser Studie beigetragen.

Danksagungen

Diese Studie wurde vom Korean Forestry Promotion Institute (2019141A00-1921-AB02), Republik Korea, unterstützt.

ActeosidinZistanchekann das Immunsystem verbessern

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