EchinacosidSchützt vor MPP plus -induzierter neuronaler Apoptose über die Regulation des ROS/ATF3/CHOP-Signalwegs

Qing Zhao1 • Xiaoyan Yang2 • Dingfang Cai3,4 • Ling Ye5,6 • Yuqing Hou1 •

Lijun Zhang1 • Jiwei Cheng1 • Yuan Shen1 • Kaizhe Wang5 • Yu Bai1

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Echinacosidvon Cistanche deserticola hat die Wirkung vonhemmen Apoptose

Diskussion

ECH ist einer der aktivstenPhenylethanoidglykosidebeteiligt an Antioxidantien und Radikalfänger [26]. Mehrere Studien haben gezeigt, dass es das motorische Verhalten signifikant verbessert und den Verlust von nigralen DA-Neuronen in MPTP-

verletzte Mäuse, Andere Ergebnisse haben das gezeigtEMschützt Neuronen, indem es die aktive Caspase -3/8 in Körnerzellen des Kleinhirns hemmt und die Expression von GDNF und aus dem Gehirn stammenden neurotrophen Faktoren im SNc verstärkt [10, 11]. Daten aus der vorliegenden Studie haben dies gezeigtEMhemmt direkt die MPP&bgr;-induzierte ROS-Produktion in SH-SY5Y-Neuroblastomzellen. ROS ist eines der Produkte des zellulären Energiestoffwechsels. Unter normalen Bedingungen schützen Superoxiddismutase und andere Antioxidantien vor und hemmen die Akkumulation von ROS [27]. Es ist allgemein bekannt, dass Mitochondrien die Hauptquelle für zelluläres ROS sind und die ROS-Erzeugung mit der mitochondrialen Morphologie und Funktion assoziiert ist [28]. Jüngste Studien haben berichtet, dass mitochondriale Schäden und ROS-Produkte an der MPP&agr;-induzierten Apoptose in SH-SY5Y-Zellen beteiligt sein könnten [7, 29]. Aktuelle Studien legen nahe, dass der Schutz der mitochondrialen Struktur oder der mitochondrialen Prozesse die durch MPP? [29, 30]. Das haben mehrere Studien gezeigtEMschützt das Zellüberleben in verschiedenen PD-Modellen, indem es den durch MPP induzierten mitochondrialen Schaden blockiert? [13, 21]. Eine kürzlich durchgeführte Studie zeigte, dass MPP? ist mitverantwortlich für die Nekrose in SH-SY5Y-Zellen [31]. In primären DA-Neuronen ist MPP&agr; induziert Nekrose, indem es die Expression und Sekretion von TNF-a und IL-1b erhöht und die Expression und Sekretion von insulinähnlichem Wachstumsfaktor -1 verringert [32]. Viele Studien deuten darauf hin, dass Apoptose die vorherrschende Ursache für MPP&agr;-induzierten SH-SY5Y-Zelltod ist. Unsere Daten unterstützten diese Hypothese ebenfalls stark (Abb. 4, 9).

Zellen, die ständig übermäßigem ROS ausgesetzt sind, können schwerwiegende Probleme entwickeln, darunter Schäden am Lipidmembransystem, Veränderungen in der Proteintranslation und -faltung und erhöhte Genominstabilität [33]. Schließlich induziert übermäßiges ROS die Transkription von Apoptose-assoziierten Genen, was letztendlich zu Apoptose oder Tod führt

[34, 35]. ATF3 und CHOP sind zwei der kritischsten Gene für ROS-induzierte Stressreaktionen. Neuere Studien haben eine MPP&bgr;-induzierte ATF3- und CHOP-Expression in Neuroblastomzellen gezeigt [9, 23]. ATF3 reguliert die p53-Expression hoch und induziert die Apoptose in SH-SY5Y-Zellen [23] und anderen Zellen [17, 36]. Interessanterweise zeigte eine kürzlich durchgeführte Studie, dass die ATF3-Hochregulierung von p53 eine wichtige Rolle bei der durch MPP induzierten Apoptose spielt? [36]. CHOP wurde erstmals als Transkriptionsfaktor identifiziert, der als Reaktion auf Wachstumsstillstand und DNA-Schäden induziert wird. ATF3 reguliert die CHOP-Expression und assoziiert mit CHOP, um die Apoptose zu modulieren [37, 38]. Das haben unsere Ergebnisse gezeigtEMeffektiv unterdrückte ATF3-Expression mit oder ohne MPP? (Fig. 3A) und inhibierte auch MPP&agr;-induzierte Apoptose (Fig. 4A). Neben CHOP,EMunterdrückte auch die p53- und PUMA-Expression im zellulären Modell von PD (Fig. 7). Diese Ergebnisse legen nahe, dass ECH eine Rolle bei der Modulation der ATF3-Expression spielt.

CistancheEchinacosidwirkt verstärkendImmunität

Unsere Ergebnisse zeigten auch, dass die ATF3-Herunterregulierung durch shRNA die CHOP-Expression signifikant dämpfte und die Menge an gespaltener Caspase-3, die zuvor durch MPP? (Abb. 6C). Dies deutet darauf hin, dass ATF3 bei der MPP&bgr;-induzierten Apoptose von SH-SY5Y-Zellen eine Rolle spielt. In Abb. 11 vorgeschlagene Mechanismen, die den Schutzwirkungen zugrunde liegenEMgegen MPP&agr;-induzierte Apoptose in SH-SY5Y-Zellen.EMdämpft die durch MPP&bgr; induzierte ROS-Bildung und reguliert wiederum die Expression von ATF3 und CHOP herunter. ECH hemmt auch direkt die ATF3-Expression. Ein anderer Zweig zeigt, dass ECH die Expression des Anti-Apoptose-Proteins, GDNF, in MPP&agr;-behandelten Zellen fördert. ATF3 reguliert auch im PD-Zellmodell die Expression des Pro-Apoptose-Proteins p53. Alle diese Wirkungen tragen zur Schutzwirkung von ECH gegen durch MPP&bgr; induzierte Apoptose bei.

Darüber hinaus zeigten die Ergebnisse, dassEMverbesserte GDNF-Expression nach MPP? Behandlung in SH-SY5Y-Zellen (Fig. 3B). GDNF ist ein wichtiger Überlebensfaktor für Neuronen [14]. Diese In-vitro-Ergebnisse stimmen mit Daten aus Tiermodellen überein [14].

Zusammengenommen zeigen die Ergebnisse der vorliegenden Studie, dass der ROS/ATF3/CHOP-Weg eine entscheidende Rolle bei den Schutzmechanismen vonEMgegen die durch MPP&bgr; induzierte Apoptose von DA-Zellen, wodurch ein neuer Mechanismus fürEMNeuroprotektion in einem In-vitro-Modell von PD (Abb. 11).

CistancheEchinacosid hat eineAntiphlogistikumWirkung

Danksagung Diese Arbeit wurde unterstützt von der National Natural Science Foundation of China (81202814), der Shanghai Municipal Commission of Health and Family Planning (20124y116) und dem Young Teachers Training Funding Scheme of Shanghai Colleges and Universities, China (zzszy12026). Wir danken Dr. Yunsheng Yuan, Professor Dazheng Wu und Associate Professor Peihao Yin für ihre Anleitung bei den Experimenten und der Erstellung des Manuskripts.

CistancheEchinacosidhatneuroprotektivAuswirkungen

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