TEIL Ⅰ: Anti-Aging-Wirkstoffe aus Kräutern und Nutrazeutika, die in der traditionellen chinesischen Medizin verwendet werden: Pharmakologische Mechanismen und Auswirkungen auf die Wirkstoffforschung

Kontakt: Audrey Hu WhatsApp/hp: 0086 13880143964 E-Mail:audrey.hu@wecistanche.com

Chun-Yan Shen1, Jian-Guo Jiang1, Li Yang1, Da-Wei Wang2 und Wei Zhu2

1College of Food and Bioengineering, South China University of Technology, Guangzhou, China, und 2The second Affiliated Hospital, Guangzhou University of Chinese Medicine, Guangzhou, China

Altern, eine in der Medizin unbeantwortete Frage, ist ein multifaktorieller Prozess, der zu einem fortschreitenden Funktionsabfall von Zellen, Geweben und Organismen führt. Obwohl es unmöglich ist, das Altern zu verhindern, ist es durchaus möglich, die Alterungsrate zu verlangsamen. Die Traditionelle Chinesische Medizin (TCM) zeichnet sich durch die Ernährung des Lebens aus und ihre Rolle im Anti-Aging erhält immer mehr Aufmerksamkeit. Dieser Artikel fasst die Arbeit zusammen, die in den letzten zwei Jahrzehnten an Naturprodukten der TCM durchgeführt wurde, denen eine Anti-Aging-Wirkung zugeschrieben wird. Die identifizierten effektiven Anti-Aging-Inhaltsstoffe können allgemein in Flavonoide, Saponine, Polysaccharide, Alkaloide und andere unterteilt werden. Astragalosid, Cistanche Tubulosa Acteosid, Icariin, Tetrahydrocurcumin, Quercetin, Butein, Berberin, Catechin, Curcumin, Epigallocatechingallat, Gastrodin, 6-Gingerol, Glaucarubinon, Ginsenosid Rg1, Luteolin, Icarisid II, Naringenin, Resveratrol, Theaflavin, Carnosinsäure, Catalpol, Chrysophanol, Cycloastragenol, Emodin, Galangin, Echinacosid, Ferulasäure, Huperzin, Honokiol, Isoliensinin, Phycocyanin, Proanthocyanidine, Rosmarinsäure, Oxymatrin, Piceid, Puerarin und Salvianolsäure B werden in dieser Übersicht genannt. Gleichzeitig werden die chemischen Strukturen der Monomere mit Anti-Aging-Aktivität aufgelistet und ihre Quelle, ihr Modell, ihre Wirksamkeit und ihr Mechanismus beschrieben. Die TCMs mit Anti-Aging-Funktion werden nach ihren Wirkungswegen eingeteilt, darunter die Telomere und Telomerase, die Sirtuine, das Säugetier-Target von Rapamycin, AMP-aktivierte Kinase und Insulin/Insulin-ähnlicher Wachstumsfaktor-1-Signalweg, das Abfangen freier Radikale und die Resistenz gegen DNA-Schäden. Abschließend werden chinesische Rezepturen und Extrakte von Anti-Aging-Präparaten vorgestellt, die die Grundlage und Richtung für die weitere Entwicklung neuer und potenzieller Medikamente bilden.

Kräuter der Traditionellen Chinesischen Medizin (TCM):Cistanche

VERKNÜPFTE ARTIKEL

Dieser Artikel ist Teil eines thematischen Abschnitts über Prinzipien der pharmakologischen Forschung von Nutraceuticals. Um die anderen Artikel in diesem Abschnitt anzuzeigen, besuchen Sie http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/bph.v174.11/issuetoc

Abkürzungen

AMPK, AMP-aktivierte Kinase; AST, Astragalosid; CAG, Cycloastragenol; CCP, chinesische Rezeptur; CR, Kalorienrestriktion; GSH-Px, GSH-Peroxidase; INS/IGF-1, Insulin/insulinähnlicher Wachstumsfaktor-1; JKSQ, Jinkui Shenqi; LWDH, Liuwei Dihuang; MDA, Methandicarbonsäurealdehyd; mTOR, Säugetierziel von Rapamycin; NRF2, Kernfaktor Erythroid 2- verwandter Faktor 2; P.-Ginseng, Panax-Ginseng; R. puerariae, Radix puerariae; Sal B, Salviasäure B; SIRTs, Sirtuine; SIRT1, sirtuin1; SIRT6, Sirtuin6; sMaf, aponeurotisches Fibrosarkom des kleinen Muskels; S6 K, ribosomale Protein-S6-Kinase; TCM, traditionelle chinesische Medizin; TFE, Gesamtflavone aus Epimedium brevican; TOR, das Ziel von Rapamycin; VSMC, vaskuläre glatte Muskelzellen.

Einführung

Das Altern ist der Hauptrisikofaktor für mehrere lebensbedrohliche Krankheiten. Das Altern, ein komplexer molekularer Prozess, der durch verschiedene molekulare Wege und biochemische Ereignisse angetrieben wird, die durch das Zusammenspiel mehrerer genetischer und umweltbedingter Faktoren beeinflusst werden, könnte zu fortschreitenden und schädlichen Veränderungen im gesamten Organismus führen (Ideker et al. 2001; Argyropoulou et al. 2013; Wong et al. 2003). Eine Vielzahl von Theorien, darunter mitochondriale Mutation, oxidative Schäden, Carbonylvergiftung und die Theorie freier Radikale, die derzeit am weitesten verbreitet ist, wurden verwendet, um die Mechanismen zu erklären, die dem Phänomen der Seneszenz zugrunde liegen (Yin und Chen 2005).

Übermäßige Mengen an freien Radikalen können Zellmembran, Nukleinsäuren, Proteine, Enzyme und andere biologische Makromoleküle durch Peroxidation angreifen, was eine Lipidperoxidation von ungesättigten Fettsäuren auf der Zellmembran, eine Quervernetzung von Nukleinsäure- und Proteinmolekülen, eine Anomalie der DNA-Mutation oder verursacht Replikation, zusammen mit dem Rückgang der Enzymaktivität, was in der Folge zu schweren Schäden an der Zellfunktion und schließlich zu Senilität und sogar zum Tod führt (Huang 2007). Es gibt eine Reihe von Artikeln und Rezensionen, die diese Theorie unterstützen oder in Frage stellen (Alexeyev 2009; Lapointe und Hekimi 2010; Ristow und Schmeisser 2011). Darüber hinaus wurde eine Vielzahl von molekularen Signalwegen als die wichtigsten molekularen Ursachen des Alterns identifiziert, wie z . 1990; Flores et al. 2008; Lopez-Otin et al. 2013). Telomerabrieb könnte zu altersbedingten Pathologien führen, indem er zu einer Erschöpfung der Gewebe- und Selbsterneuerungskapazität der Stammzellkompartimente führt (Flores et al. 2005; Sharpless und Depinho 2007).

Die mitochondriale DNA-Schadenstheorie ist auch ein Forschungsschwerpunkt der letzten Jahre. Mitochondriale DNA ist äußeren Umgebungen ausgesetzt, wodurch ihr Schutz vor Histonen und DNA-bindenden Proteinen fehlt, und sie ist auch anfällig für Schäden durch Sauerstoffradikale. Schlimmer noch, es ist aufgrund fehlender Reparatursysteme nach der Verletzung nicht einfach zu reparieren (D'Aquila et al. 2012). Darüber hinaus ergab die Studie, dass die Seneszenz von Organismen eng mit der Regulation von Genen zusammenhängt, darunter Toronto-Gene, Langlebigkeitsgene und Apoptosegene. Zur Unterstützung gelang Tom Johnson die Positionierung des ersten „Langlebigkeitsgens“, des Alters -1 (Friedman und Johnson 1988). Mikro-RNAs (miRNAs), posttranskriptionelle Regulatoren der Genexpression, könnten zu einer Hemmung der Proteintranslation führen, indem sie ungenau an die 3′-untranslatierten Regionen von Ziel-mRNAs binden (Pan et al. 2015). Tatsächlich umfasst das Altern nicht nur eine Vielzahl von Genen und Proteinen, sondern auch Veränderungen in endogenen Metaboliten (Ryazanov und Nefsky 2002; Warner 2005; Panza et al. 2007; Yan et al. 2009). Metabolomik, die beste Analyse, die zum ganzheitlichen Konzept der traditionellen chinesischen Medizin (TCM) passt, wurde in letzter Zeit weit verbreitet für die Entdeckung neuer biologisch aktiver Verbindungen und Ziele verwendet, und eine Reihe von altersbedingten Metaboliten wurde gemäß explorativen Arbeiten über das Alter vorgeschlagen Ratten, Hunde und Menschen (Williams et al. 2005; Williams et al. 2006; Berger et al. 2007; Schnackenberg et al. 2007; Wang et al. 2007; Lawton et al. 2008; Cao et al. 2015; ) einschließlich metabolischer Syndrome, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Neurodegeneration und Diabetes (Li et al. 2013a). Daher wäre die Bekämpfung des Alterns und seiner Teufelsspirale ein wirksamer Ansatz zur Bekämpfung altersbedingter Krankheiten. Tatsächlich ist die Erforschung altersbedingter Krankheiten in letzter Zeit zu einem heißen Thema auf diesem Gebiet geworden (Martin 2011).

Berichten zufolge ist die wirksamste Intervention zur Verlängerung der Langlebigkeit in Modellorganismen die Kalorienrestriktion (CR), die nicht nur die Langlebigkeit erhöhen, sondern auch das Risiko für die meisten (wenn nicht alle) altersbedingten Krankheiten verringern kann. CR erfordert jedoch eine dauerhafte Diät, was es für viele Menschen schwierig macht, es zu akzeptieren, und somit seine Popularität einschränkt. Obwohl die westliche Medizin mit Anti-Aging-Effekten einige Fortschritte gemacht hat, sind Nebenwirkungen, spezifische Angriffspunkte und multiple Arzneimittelresistenzen besorgniserregend. Beispielsweise fanden Forscher in Amerika heraus, dass Rapamycin die Lebensdauer von Mäusen um etwa 14 Prozent verlängern kann; seine immunsuppressive Wirkung könnte jedoch zur Invasion von Infektionskrankheiten führen. Im Gegenteil, TCM kann Anti-Aging-Funktionen mit einzigartigen dialektischen Behandlungssystemen, Multi-Target-Mechanismen und wenigen Nebenwirkungen ausüben.

So konnte beispielsweise gezeigt werden, dass die aus Rhodiola Rosea gewonnenen Extrakte die Lebenserwartung von Würmern und Fliegen ohne negative Auswirkungen auf die Fortpflanzung oder Stoffwechselrate erhöhen können (Jafari et al. 2008; Wiegant et al. 2009). Darüber hinaus ist die Integration der TCM sowie der chinesischen Materia medica in das nationale Gesundheitsversorgungssystem zu einer wesentlichen nationalen Politik in China geworden, was darauf hinweist, dass der TCM-Forschung und -Entwicklung erhebliche Bedeutung beigemessen wurde (Dang et al. 2016; Gao et Al. 2015). Darüber hinaus deutete die weit verbreitete Verwendung von Metabolomik beim Altern auf die Möglichkeit einer Versöhnung und Integration von chinesischer und westlicher Medizin hin.

Chinesische Medizin mit Anti-Aging-Wirkung: Cistanche

Mechanismus des Anti-Aging nach TCM

Obwohl eine Reihe von Theorien über Alterungsmechanismen aufgestellt wurden (Linda und David 2002), wissen die Menschen im Vergleich zu anderen Bereichen der Biologie wenig über das Altern. Folglich ist es wichtig und dringend, den Mechanismus des Alterns und Anti-Aging-Strategien zu erforschen. TCM stellt einen außergewöhnlichen Bestand an strukturellen Gerüsten mit hoher Diversität dar, die vielversprechende chemische Wirkstoffkandidaten für die große Herausforderung im Gesundheitswesen bieten können, die Gesundheitsspanne zu verlängern und/oder das Altern zu verzögern. Unter Bezugnahme auf die in den letzten zwei Jahrzehnten veröffentlichte relevante Literatur werden im Folgenden die Mechanismen von Anti-Aging/altersbedingten Erkrankungen von Wirkstoffen aus der TCM zusammengefasst.

Regulierung von Telomeren und Telomerase

Telomere, bestehend aus Tandem-Wiederholungen des TTAGGG, die an eine Reihe von Proteinen gebunden sind, sind spezialisierte Nukleotidsequenzen an den Enden von Chromosomen (Blackburn 2001; Chan und Blackburn 2004; Finkel et al. 2007). Es wurde gezeigt, dass die Telomerlänge mit der replikativen Lebensdauer normaler somatischer Zellen zusammenhängt. Tatsächlich wird die Replikation normaler somatischer Zellen durch eine Verkürzung der Telomere begrenzt, die mit jeder Zellteilungsrunde schrittweise fortschreitet und beim Menschen sowohl in vitro als auch in vivo zum Verlust von 50–200 terminalen Basenpaaren der Telomere führt; dadurch werden die Telomere kürzer (Watson 1972; Olovnikov 1973; Allsopp et al. 1992; Allsopp und Harley 1995). Die Telomerlänge hängt hauptsächlich von der Telomerase ab, einem Ribonukleoprotein-Enzym, das Telomer-Wiederholungen in der 5′-nach--3′-Richtung verlängern kann, wodurch das Problem der Endreplikation gemildert wird (Blackburn 1991; Chan und Blackburn 2004).

In letzter Zeit hat eine wachsende Zahl von Ergebnissen gezeigt, dass einige Wirkstoffe und Rezepturen der TCM eine unterschiedliche Rolle beim Anti-Aging spielen könnten, indem sie die Telomerase-Aktivität verbessern oder die Telomerverkürzung unterdrücken (Tabelle 1). Beispielsweise könnte Astragalosid (AST) Cycloastragenol (CAG) (Abbildung 1) Anti-Aging-Effekte in menschlichen embryonalen Lungenfibroblasten ausüben, indem es die Aktivität der Telomerase und die Expression des Klotho-Gens (Guo et al. 2010), eines neuen Gens, stark beeinflusst im Zusammenhang mit dem Altern des Menschen. AST, ein makromolekulares Saponin, hat eine schlechte Bioverfügbarkeit, wenn es oral eingenommen wird. Insbesondere Liu et al. untersuchten die physikalisch-chemischen Eigenschaften von AST und CAG und ihren Metabolismus in vivo und in vitro. Die experimentellen Daten zeigten, dass AST von der Darmflora leicht in Metaboliten mit starker pharmakologischer Aktivität umgewandelt wurde, insbesondere in CAG, das die potente Komponente von AST war und den größten Teil seiner Wirksamkeit ausübte (Liu 2013). Darüber hinaus war die Telomerase-Aktivität in Hodengeweben von Mäusen, denen Cynomorium solarium (C. solarium) Polysaccharid mit 40 oder 80 mg·kg –1·d –1 per Sonde verabreicht wurde, deutlich höher als die von Mäusen, die mit D-Galactose behandelt wurden, was darauf hindeutet dass C. solarium Polysaccharid eine Anti-Aging-Wirkung ausüben könnte, indem es die Telomerase-Aktivität verbessert (Ma et al. 2009). Darüber hinaus könnten Flavonoide von Epimedium brevican (E. brevican) die Populationsverdopplung menschlicher diploider Fibroblastenzellen von 53 auf 64 Generationen signifikant verlängern, die Expression von p16-mRNA verringern, den Gehalt an phosphoriertem Rb-Protein erhöhen und die Telomerlänge ohne Aktivierung schützen Telomerase (Hu et al. 2004). In der Zwischenzeit untersuchten metabonomische Studien unter Verwendung von Flüssigchromatographie in Verbindung mit MS die Anti-Aging-Wirkung von Gesamtflavonen aus E. brevican (TFE) bei 4, 10, 18 und 24- Monate alten Ratten. Die mit TFE behandelte Gruppe hatte im Vergleich zu den unbehandelten 24- Monate alten Ratten eindeutig ein glatteres Fell, mehr lokomotorische Aktivitäten und einen besseren Appetit. Die Ergebnisse deuteten darauf hin, dass die Anti-Aging-Wirkung von TFE mit dem Eingriff in den Fettstoffwechsel und seine Antioxidationsaktivität zusammenhängen könnte, wie die meisten altersbedingten Metaboliten, wie gesättigte Fettsäuren, ungesättigte Fettsäuren, Ergothionein, Carnosin und Desoxycholsäure, wurden auf ein jüngeres Niveau zurückgesetzt (Yan et al. 2009).

In den letzten Jahren wurde Telomer und Telomerase von der medizinischen Fachwelt große Aufmerksamkeit geschenkt. Mit der rasanten Entwicklung der Molekularbiologie werden immer mehr Medikamente mit Anti-Aging-Eigenschaften durch Kontrolle der Telomerlänge und Telomeraseaktivität gefunden und vollständig erforscht.

Regulierung von Sirtuinen

Sirtuine (SIRTs), eine Gruppe von NAD plus -abhängigen Deacetylasen, die zu einer Klasse von hoch konservierten Proteinen gehören, sind weit verbreitet über eine Reihe von Organismen von Bakterien bis hin zu Menschen und spielen eine unterschiedliche Rolle bei der Regulierung einiger Zellfunktionen, wie z. B. Genreparatur, Zelle Zyklus, Stoffwechsel und oxidativer Stress, über die Deacetylierung von Histonen und Nicht-Histonen (Oberdoerffer und Sinclair 2007; Westphal et al. 2007). Insbesondere könnte die Überexpression von SIRTs die Lebensdauer in Hefe, Drosophila und Caenorhabditis Elegans (C. Elegans) verlängern (Rogina und Helfand 2004; Viswanathan et al. 2005). Sirtuin1 (SIRT1) wurde unter den SIRTs bei Säugetieren am gründlichsten und am tiefsten untersucht (Pillarisetti 2008). Der mögliche Mechanismus umfasst zwei Aspekte. Einerseits könnten SIRTs die Stressresistenz erhöhen, indem sie die negative Regulation proapoptotischer Faktoren wie p53 und Forkhead Box-O (FOXO) aktivieren (Luo et al. 2001; Brunet et al. 2004). Tatsächlich induzierte SIRT1 die Deacetylierung von p53 und reduzierte anschließend seine Bindungskapazität mit cis-DNA-Komponenten, wodurch es daran gehindert wurde, DNA-Schäden und Apoptose zu induzieren und die Zellproliferation zu unterdrücken. In der Zwischenzeit könnte SIRT1 FOXO1 deacetylieren und die nukleare ektopische Transkriptionsaktivität verstärken, wodurch die Expression von antioxidativen Enzymen wie SOD erhöht wird (Marfe et al. 2011). Andererseits könnten SIRTs den Energiestoffwechsel des Körpers regulieren, um die Fettansammlung zu unterdrücken und die Insulinsekretion aus den Beta-Inselzellen über die Stimulierung stoffwechselbezogener Gene wie PPAR-Coaktivator -1 (Schilling et al. 2006) zu erhöhen, was zu eine Steigerung der Stressresistenz und Verlängerung der Lebensdauer.

Verschiedene Studien haben gezeigt, dass TCM durch die Regulierung von SIRTs Anti-Aging-Effekte ausüben kann (Tabelle 2). Ein solches Beispiel ist Resveratrol, ein Polyphenol, das besonders in Rotwein, roten Trauben und Tee vorkommt und der stärkste regulatorische Faktor von SIRT1 ist (Howitz et al. 2003; Li et al. 2016). Resveratrol kann die Anti-Aging-Wirkung von CR nachahmen und somit die durchschnittliche Lebensdauer des Organismus regulieren (Baur et al. 2006; Mouchiroud et al. 2010). Zahlreiche veröffentlichte Daten bestätigen, dass Resveratrol die Lebensdauer von Hefen, Nematoden, Fruchtfliegen und Fischen verlängern kann (Bass et al. 2007; Mouchiroud et al. 2010; Wood et al. 2004a). Darüber hinaus ist Icariin (Abbildung 2), ein Hauptwirkstoff von Epimedium in Berberidaceae, ein weiterer Wirkstoff, der Anti-Aging-Effekte ausübt (Lee et al. 1995). Icariin konnte die Expression von SIRT6 verbessern und die Expression von NF-κB-Protein und die Entzündungsreaktion alter Mäuse reduzieren, was darauf hindeutet, dass der Anti-Aging-Mechanismus von Icariin wahrscheinlich eng mit dem NF-κB-Signalweg und dem SIRT6-Histon zusammenhängt Deacetylase (Chen et al. 2012). Es ist wahrscheinlich, dass SIRT6 nach der Behandlung mit Icariin hochreguliert wurde, das speziell mit der RELA-Untereinheit des NF-κB-Dimers kombiniert und dann an den nachgeschalteten Genpromotor von NF-κB gebunden wurde, was zu einer H3K9-Histondeacetylierung führte. Infolgedessen wurde die Chromosomenkonfiguration verändert und eng zusammengerollt, wodurch die nachgeschalteten Zielgene von NF-κB zum Schweigen gebracht wurden. Dadurch wurde die Zielgentranskription reduziert und die Zellseneszenz verringert (Chen et al. 2012; Li et al. 2015). Außerdem haben Li et al. fanden heraus, dass das Polysaccharid Cornus officinalis (C. officinalis) das Fortschreiten altersbedingter Katarakte verlangsamen kann, indem es die Aktivität von SOD, die Expression von SIRT1-mRNA und FOXO1-mRNA signifikant erhöht und die Expression von p53-mRNA verringert, was darauf hinweist, dass C. officinalis Polysaccharide regulierten wahrscheinlich die Expression der nachgeschalteten Gene p53 und FOXO1, indem sie SIRT1 regulierten und schließlich die Apoptose von Epithelzellen in der Linse hemmten oder verzögerten (Li et al. 2014).

Insgesamt können viele Wirkstoffe der TCM über die Aktivierung von SIRTs das Altern verlangsamen. Bisher wurde SIRT1 viel Aufmerksamkeit geschenkt, das für Anti-Aging von großer Bedeutung ist. Mit der eingehenden Studie zu SIRT1 und molekularen Mechanismen des Alterns werden Gentherapien, die auf SIRT1 abzielen, sicherlich eine deutliche Rolle bei der Verlängerung der menschlichen Lebensdauer spielen (Ling und Hu 2013).

Regulation von Nährstoff- und Energie-Sensing-Wegen

Die Lebensdauer vieler Arten wird durch die nährstoff- und energieempfindlichen Signaltransduktionswege gesteuert, darunter das Target Rapamycin (TOR)/ribosomale Protein-S6-Kinase (S6 K), die AMP-aktivierte Kinase (AMPK) und das Insulin/Insulin- wie Wachstumsfaktor-1 (INS/IGF-1) Signalwege (Kenyon 2010; Alic und Partridge 2011).

Cistanche-Kraut

Regulierung von mTOR

Das Säugetier-Target von Rapamycin (mTOR) ist eine Serin/Threonin-Proteinkinase, die evolutionär hoch konserviert ist und die Stressreaktion vermitteln kann. Die mTOR-Signalgebung entwickelt sich zu einem entscheidenden Regulator des Alterns (Rajapakse et al. 2011) und die teilweise Hemmung ihrer nachgeschalteten Ziele, wie der S6-Kor-Proteinsynthese, verlängert die Lebensdauer in Hefen, Würmern, Fliegen und Mäusen (Kapahi et al. 2004; Kaeberlein et al. 2005; Hansen et al. 2007; Syntichaki et al. 2007).

Es ist eindeutig möglich, altersbedingte Krankheiten durch Rapamycin zu heilen, aber die Nebenwirkungen (z. B. Unterdrückung des Immunsystems) sind unvermeidlich (Wu et al. 2015). Glücklicherweise kann TCM als Rapamycin-Analoga wirken, die viel sicherer, wirksamer und mit weniger Nebenwirkungen sind. Ginsenosid Rb1, ein aus den Wurzeln von Panax-Ginseng (P. ginseng) extrahiertes Protopanaxdiol, das in China seit langem als „kostbares Stärkungsmittel“ zur Unterstützung der Vitalität und Aufrechterhaltung der Homöostase verwendet wird, hat sich als vorteilhaft gegen das Altern erwiesen (Helliwell et Al. 2015). Insbesondere wurden die natürlichen senilen Mausmodelle im Alter von 20 Monaten präpariert und zunächst mit Ginsenosid Rb1 (Abbildung 3) injiziert. Während des Versuchszeitraums gab es eine bemerkenswerte Verringerung der MAO-Aktivität in der Rb1-Gruppe, eine Abnahme der PAI-1-Proteinexpression in der Hochdosis-Rb1-Gruppe und eine Abnahme der mTOR-Protein-Phosphorylierung in der Niedrigdosis-Rb1-Gruppe sowie in der hochdosierten Gruppe, was darauf hindeutet, dass die Anti-Aging-Wirkung von Ginsenosid Rb1 auf Mäuse teilweise oder vollständig mit dem mTOR/p70s6k-Signalweg zusammenhängen kann (Peng et al., 2014). (Abbildung 3), die aus Ingwer extrahiert wurden, konnten die durch Angiotensin II induzierte Seneszenz in vaskulären glatten Muskelzellen (VSMCs) deutlich verringern, mit Zellzyklusstillstand in der G0/G1-Phase und verringerten Proteinspiegeln von mTOR und phosphoryliertem p70-S6 K , was darauf hindeutet, dass 6-Gingerol die VSMC-Seneszenz durch Hemmung des mTOR/P70-S6 K-Signalwegs abschwächen kann (Zhou et al. 2014).

Verordnung von AMPK

AMPK wurde als „zellulärer Energieregulator“ definiert, da es die Veränderung des AMP/ATP-Verhältnisses wahrnehmen und das Gleichgewicht zwischen der zellulären Kohlenstoffnutzungseffizienz und der ATP-Ausbeute aufrechterhalten kann (Geng et al. 2014; Zhang et al. 2014a). Die AMPK-Aktivität nimmt im alternden Skelettmuskel von Säugetieren ab, während eine Überexpression von AMPK direkt DAF-16/FOXO durch Phosphorylierung aktiviert (Greer et al. 2007) und die Lebensdauer von C. elegans verlängert, selbst wenn CR bei Tieren mittleren Alters beginnt (Apfeld et al. 2004).

In den letzten Jahren haben Studien herausgefunden, dass TCM das Altern bekämpfen und altersbedingten Krankheiten vorbeugen kann, indem sie die Aktivität von AMPK moduliert. Beispielsweise hemmten die Gesamtsaponine von Panax Notoginseng die durch Serum-, Glukose- und Sauerstoffentzug induzierte H9c2-Apoptose und verhinderten die Verringerung des mitochondrialen Membranpotentials sowie die Verringerung und Erhöhung der positiven Rate von TdT-vermittelten dUTP-Nick-End-Markierungszellen im Myokardgewebe Spiegel des p-AMPK-Proteins dosisabhängig, was darauf hindeutet, dass seine Anti-Aging-Funktion mit der AMPK-Aktivierung zusammenhängen könnte (Yang et al. 2012). Berichten zufolge aktiviert Curcumin (Abbildung 3) Signalwege, die den Anti-Aging-Modulatoren AMPK und dem Transkriptionsfaktor Nrf2 nachgeschaltet sind, und unterdrückt Entzündungsprozesse, die durch NF-kB-Signale vermittelt werden (Salminen et al. 2012; Surh et al. 2008). Aufgrund dieser vielversprechenden Ergebnisse wurde Curcumin als mögliche Behandlung der Alzheimer-Krankheit am Menschen getestet (Baum et al. 2008; Ringman et al. 2005).

Regulierung von INS/IGF-1

INS/IGF-1 kann die Lebensdauer einer Vielzahl von Organismen beeinträchtigen, darunter Hefen, Würmer, Fliegen, Säugetiere und Menschen, gekennzeichnet durch die Schwächung der Insulinsignalisierung, die Verbesserung der Insulinsensitivität und die Verringerung der Plasmaspiegel von Insulin -ähnlicher Wachstumsfaktor-1 (Bonafe et al. 2003; Longo und Finch 2003; Cheng et al. 2004; Richardson et al. 2004). Rothet al. haben berichtet, dass Menschen mit niedrigem Insulinspiegel in der Regel länger überleben (Roth et al. 2002).

Der INS/IGF-1-Signalweg kann als neues Ziel für die Entwicklung von Medikamenten zur Vorbeugung und Behandlung von altersbedingten Krankheiten verwendet werden, wodurch das Altern verzögert und das Leben verlängert wird. Infolgedessen wurde der Korrelation zwischen dem INS/IGF1--Signalweg und der Seneszenz viel Aufmerksamkeit geschenkt (Cheng et al. 2004). Cai et al. fanden heraus, dass das Akarizid II die Toleranz gegenüber thermo- und oxidativem Stress erhöhen, die Geschwindigkeit des Fortbewegungsrückgangs im späten Erwachsenenalter verringern und die Lebensdauer bei Würmern um 20 Prozent verlängern konnte, und es wurde postuliert, dass die durch das Akarizid II verursachte Verlängerung der Lebensdauer vom INS/IGF abhängig war -1 und DAF-2/FOXO (und wahrscheinlich HSF1) Signalwege (Cai et al. 2011). Es gibt viel Arbeit über die TCM, die Nährstoff- und Energieerfassungswege reguliert, um das Altern zu verzögern und altersbedingten Krankheiten vorzubeugen, und einige spezifische Beispiele sind in Tabelle 3 aufgeführt.

Aus den oben gezeigten Daten ziehen wir den Schluss, dass der Signalweg der Nährstofferkennung bei vielen Arten die Lebensdauer kontrollieren könnte, und diese Möglichkeit hat viel Unterstützung durch eine große Anzahl von Experimenten erhalten. Darüber hinaus können sich die Signalwege von INS/IGF, TOR und AMPK systematisch koordinieren, um sich gegenseitig zu modulieren und so die Homöostase von Zellen/Organismen zu steuern und als Reaktion auf ungünstige Umweltbedingungen zu funktionieren.

Zistanche

Freie Radikale abfangen

ROS werden von der Elektronentransportkette der Mitochondrien erzeugt und stehen in engem Zusammenhang mit dem Altern (Lee und Wei 2001). Obwohl ROS (in niedriger Konzentration) dringend benötigt werden, damit der Körper normale physiologische Funktionen ausführen kann, einschließlich Energieübertragung zur Aufrechterhaltung der Vitalität, Abtötung von Zellen, Beseitigung von Entzündungen und Abbau von Giften; anormal hohe ROS-Spiegel führen zu Alterung und sogar zum Tod, da sie aufgrund ihrer ungepaarten Elektronen und ihrer hohen reaktiven Aktivitäten Kettenreaktionen freier Radikale auslösen können (Chen 2004; Jia et al. 2007).

Die TCM übt das Abfangen freier Radikale hauptsächlich auf drei Arten aus. Erstens kann TCM den Zweck erreichen, indem sie die Funktion des antioxidativen Systems im Körper verbessert, indem sie die Aktivität und den Gehalt verschiedener antioxidativer Enzyme wie SOD und GSH-Peroxidase (GSH-Px) erhöht. Die stressinduzierte Synthese einiger dieser Enzyme wird hauptsächlich durch Nrf2 ausgelöst, das eine zentrale Rolle beim Schutz der Zellen vor oxidativen und xenobiotischen Schäden spielt (Kensler und Wakabayashi 2010; Sykiotis und Bohmann 2010). Kurz gesagt, Nrf2 könnte die Transkription als Reaktion auf oxidativen Stress aktivieren, hauptsächlich durch Translokation in den Kern und Rekrutierung des Small Muscle Aponeurotic Fibrosarcoma (sMaf)-Proteins, wenn es stimuliert wird (Espinosa et al. 2014). Dann bindet das Nrf2-sMaf-Heterodimer an das Antioxidans-Response-Element, das ein cis-wirkendes DNA-Regulationselement ist, das die Promotorregion vieler Gene aktiviert, die Phase-II-Entgiftungsenzyme und Antioxidantien codieren, und dadurch zur Aufrechterhaltung beiträgt der zellulären Redox-Homöostase (Lee et al. 2015). Berichten zufolge könnte Honokiol (Abbildung 4) wünschenswerte Anti-Aging-Effekte erzielen, indem es den Gehalt an Methandicarbonsäurealdehyd (MDA) senkt und die Aktivität antioxidativer Enzyme wie SOD und GSH-Px in Seren und Geweben von Mäusen, denen D- injiziert wurde, erhöht. Galactose für sechs aufeinanderfolgende Wochen, um natürlich gealterte Mäuse zu simulieren (Hao et al. 2009).

Zweitens kann TCM freie Radikale direkt abfangen. Zum Beispiel verbesserten C.-Solarium-Extrakte (20 mg·mL – 1) das kognitive Verhalten, erhöhte Stressresistenz und verlängerten die mittlere Lebensdauer der Weibchen, was darauf hindeutet, dass C.-Solarium-Flavonoide als Radikalfänger wirkten (Yu et al. 2010; Liu et al. 2012).

Drittens kann TCM die Lipidperoxidation hemmen. Lipidperoxidation ist ein üblicher Weg, um Gewebe durch freie Sauerstoffradikale auf folgende Weise zu schädigen: freie Sauerstoffradikale plus Zellmembranlipid → Peroxidationsreaktion → Lipidperoxidation → MDA plus Zellbestandteile → Lipofuszin (Xu et al. 2006). Zur Unterstützung könnte aus Sophora flavescens extrahiertes Oxymatrin die Lern- und Gedächtnisfähigkeit von alternden Mäusen verbessern, die durch intraperitoneale Injektion von D(plus)-Galactose induziert wurde, und die Anti-Aging-Wirkung war möglicherweise auch mit ihrer Resistenz gegen freie Sauerstoffradikale verbunden Lipidperoxidation. Darüber hinaus zeigte eine kürzlich durchgeführte Studie, dass Oxymatrin in vivo in Matrine umgewandelt werden könnte, das ein neuartiges Medikament sein könnte, das zur Heilung von Typ-2-Diabetes und Leberverfettung eingesetzt wird (Wang et al. 2005; Zeng et al. 2015). Die Mehrheit der veröffentlichten Studien ist in Tabelle 4 aufgeführt.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass eine Reihe von Experimenten bewiesen haben, dass das Altern eng mit freien Radikalen zusammenhängt, deren Theorie weithin akzeptiert wurde und sich zu einem aktiven Bereich entwickelt hat. Wie oben erwähnt, kann TCM Anti-Aging-Aktivitäten ausüben, indem es freie Radikale fängt, Lipidperoxidation verhindert und das antioxidative Abwehrsystem hochreguliert.

NÄCHSTER TEIL Ⅱ FORTSETZUNG