Teil Ⅰ Zusammenhang zwischen Indoxylsulfat und Dialyseeinleitung und kardialen Ergebnissen bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung

Abstrakt

Indoxylsulfat, ein proteingebundenes urämisches Toxin, wurde als Atherosklerose- und Fibrosebeschleuniger beschrieben. Ziel dieser Studie war es festzustellen, ob Serum-Indoxylsulfat bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung (CKD) mit Herzanomalien, kardiovaskulären Ereignissen und dem Fortschreiten der Nieren zur Dialyse verbunden ist.

An der prospektiven Studie nahmen 89 Patienten mit CKD-Stadium 3 bis 5 teil. Es wurden Daten zur Serumbiochemie und zu Indoxylsulfat gemessen. Alle Patienten wurden einer echokardiographischen Untersuchung unterzogen. Die globale Längsdehnung (GLS) wurde mithilfe zweidimensionaler Speckle-Verfolgung berechnet. Die klinischen Ergebnisse, einschließlich kardiovaskulärer Ereignisse und Dialyseeinleitung, wurden während einer Nachbeobachtungszeit von 2- Jahren aufgezeichnet.

Patients were divided into 2 groups based on the median value of serum indoxyl sulfate (low and high indoxyl sulfate groups). Kaplan–Meier analysis revealed that patients with higher indoxyl sulfate (≥6.124 mg/L) were significantly associated with renal progression to dialysis (p < 0.001). There was no significant difference in cardiovascular events between the 2 groups (p = 0.082). In addition, serum indoxyl sulfate level was independently associated with GLS (r = 0.62; p = 0.01). The risk of cardiovascular events was significantly higher in patients with impaired GLS (>−16 Prozent) (p=0.015).

Der Indoxylsulfatspiegel im Serum war ein signifikanter Prädiktor für das Fortschreiten einer chronischen Nierenerkrankung zur Dialyse und korrelierte mit GLS, einem Speckle-Tracking-Echokardiographieparameter, der eine frühe systolische Dysfunktion des linken Ventrikels darstellt. Darüber hinaus war GLS bei CNI-Patienten mit kardiovaskulären Ereignissen verbunden. Die Messung von Indoxylsulfat im Serum kann dazu beitragen, Patienten mit hohem Dialyse- und kardiovaskulärem Risiko für CNI zu identifizieren, die über die herkömmlichen Risikofaktoren hinausgehen.

Schlüsselwörter

Indoxylsulfat, chronische Nierenerkrankung, echokardiographische Parameter, Nierenergebnisse, kardiovaskuläre Ereignisse.

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Einführung

Chronische Nierenerkrankungen (CKD) sind eines der wichtigsten globalen Gesundheitsprobleme und führen zu einem erheblichen Anstieg von Herz-Kreislauf-Erkrankungen (CVD). Bei CKD-Patienten war die Prävalenz von Herzinsuffizienz und akutem Myokardinfarkt etwa viermal höher als in der Normalbevölkerung. Darüber hinaus nehmen kardiovaskuläre Ereignisse und Mortalitätsrisiken deutlich zu, ebenso wie der Grad der nachlassenden Nierenfunktion. Die Entwicklung einer Kardiomyopathie und Vaskulopathie bei CNE-Patienten konnte nicht nur durch traditionelle Risikofaktoren wie Bluthochdruck, Dyslipidämie, Diabetes und Rauchen erklärt werden. Zusätzliche Risikofaktoren wie oxidativer Stress, Entzündungen, endotheliale Dysfunktion und urämische spezifische Risikofaktoren wie die Ansammlung von urämischen Toxinen, Anämie und mineralische Knochenerkrankung (CKD-MBD) werden ebenfalls vorgeschlagen.

Indoxylsulfat ist ein wichtiges proteingebundenes urämisches Toxin, das aus Indol, einem Nebenprodukt des Tryptophanstoffwechsels im Darmmikrobiom, gewonnen wird. Indoxylsulfat kann bei Patienten mit Niereninsuffizienz nicht effizient ausgeschieden werden, was zu einer Anreicherung im Körper und schädlichen Folgen für mehrere Organe führt. In-vitro- und Tierstudien zeigten zuvor einen Zusammenhang zwischen Indoxylsulfat und Nierentubuluszellschäden, tubulointerstitieller Fibrose, Herzfibrose, Gefäßverkalkung und Arteriosklerose. Eine wachsende Zahl klinischer Studien legt nahe, dass Indoxylsulfat auch zu Herz-Kreislauf-Erkrankungen und zur Mortalität bei CNI-Patienten beitragen kann. Der Zusammenhang zwischen Serum-Indoxylsulfat-Spiegeln und der Nierenprogression, insbesondere dem Beginn der Dialyse, sowie strukturellen Herzanomalien bei CNI-Patienten erfordert jedoch noch weitere Belege.

In dieser prospektiven 2-Jahres-Follow-up-Kohortenstudie wollten wir feststellen, ob der Indoxylsulfatspiegel mit einer Nierenprogression und Herzanomalien verbunden ist, die durch echokardiographische Parameter dargestellt werden. Darüber hinaus wurde in dieser Studie auch untersucht, ob Indoxylsulfat und echokardiographiebedingte Herzanomalien potenzielle Prädiktoren für kardiovaskuläre (CV) Ereignisse bei CKD-Patienten im Stadium 3–5 vor der Dialyse sind.

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Methoden

1. Studienpopulation

Wir haben prädialysepflichtige CKD-Patienten im Stadium 3–5 aufgenommen, die von Januar 2017 bis Dezember 2020 eine Ambulanz in der Abteilung für Nephrologie des King Chulalongkorn Memorial Hospital, Bangkok, Thailand, besuchten. Die Einschlusskriterien waren Patienten im Alter von > 18 Jahren mit einem geschätzten Alter glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) < 60 ml/min/1,73 m²definiert durch die Gleichung der Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) für mindestens 3 Monate. Die Ausschlusskriterien waren Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen (akute koronare Herzkrankheit, Herzinsuffizienz, zerebrovaskuläre Erkrankungen) in den letzten 3 Monaten.

2. Datenerfassung

Demografische Daten, einschließlich Alter, Geschlecht, Ursachen der CKD und Krankengeschichte, wurden erhoben. Bei allen Patienten wurden zu Beginn Labormessungen, Echokardiographie, Knöchel-Arm-Index (ABI) und Herz-Knöchel-Gefäß-Index (CAVI) durchgeführt. Serum-Indoxylsulfat wurde mittels Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) in der Abteilung für Pharmakologie der medizinischen Fakultät der Chulalongkorn-Universität gemessen.

Alle echokardiographischen Parameter wurden von einem erfahrenen Kardiologen durchgeführt und gemessen, der keine Kenntnis von Patientendaten hatte. Zweidimensionale (2D) und 2D-geführte M-Mode-Bilder wurden aus den standardisierten Ansichten (4-Kammer, 2-Kammer und apikale Längsachse) unter Verwendung harmonischer Graustufenbilder aufgenommen und im Rohformat gespeichert Datenformat (Epiq CVx, Philips Medical System, Bothell, Washington). Die Bilder wurden mit einer Bildrate von 50 bis 70 pro Sekunde aufgenommen und digitale Schleifen wurden zur Offline-Analyse auf einer optischen Disc gespeichert (Qlab Version 10.2, Philips Healthcare). Die echokardiographischen Messungen umfassten den Durchmesser des linken Vorhofs (LA), den LA-Volumenindex (LAVI), die frühe transmitrale Füllwellengeschwindigkeit (E), die spättransmitrale Füllwellengeschwindigkeit (A), die frühdiastolische Mitralringgeschwindigkeit (e'), E/A und E/e'-Verhältnisse, linksventrikulärer enddiastolischer Durchmesser (LVDd) und linksventrikulärer enddiastolischer Durchmesser (LVDs). Eine Vergrößerung des linken Vorhofs wurde als LAVI > 34 m definiert². Die Masse des linken Ventrikels (LV) wurde mit der Formel berechnet: LV-Masse=0,8 × {1,04[([LV-Innenmaß plus Septumwanddicke plus hintere Wanddicke]3 − LV-Innenmaß³)] plus 0,6 g. Der linksventrikuläre Massenindex (LVMI) wurde berechnet, indem die linksventrikuläre Masse durch die Körperoberfläche dividiert wurde. Linksventrikuläre Hypertrophie (LVH) wurde als LVMI > 95 g/m definiert²bei Frauen und > 115 g/m²bei Männern. Enddiastolische und end-systolische Volumina wurden zur Berechnung der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) unter Verwendung der Simpson-Doppeldecker-Methode aus den apikalen 4-- und 2--Kammeransichten verwendet. Der erhaltene LVEF wurde als größer oder gleich 50 Prozent definiert.

LV systolic dysfunction was diagnosed by using global longitudinal strain (GLS) which is a parameter that expresses LV longitudinal shortening as a percentage (change in length as a proportion to baseline length). GLS measurements were performed offline utilizing commercially available dedicated automated software. The endocardial borders were traced in the end-systolic frame of the 2D images from the 3 apical views, assessed tracking quality and integration. Frame-by-frame tissue speckle tracking of the LV endocardium was performed and endocardial borders were readjusted manually until satisfactory tracking was achieved. GLS was calculated as the mean strain of segments which the American Heart Association recommended. GLS varies typically with age, sex, and LV loading condition. Therefore, defining abnormal GLS is not straightforward. Previous studies have demonstrated that healthy individuals have GLS ranging from −16 to −20%. In our study, impaired GLS was defined as >-16 Prozent (ein weniger negativer Wert spiegelt eine stärker beeinträchtigte GLS wider).

ABI and CAVI were used to determine vascular stiffness at baseline by using a portable ultrasonography-based machine (VaSera VS-200; Fukuda-Denshi Company, Tokyo, Japan). ABI is determined by the highest systolic pressure on the foot of that side/ average of the highest pressure from both arms, while the CAVI score was calculated by the machine. The ABI scores < 0.9 and 0.91–0.99 are peripheral arterial disease and borderline, respectively, while ABI at 1–1.4 and >1.4 sind normale bzw. nicht komprimierbare Arterien. Bei einem CAVI-Score < 8 bzw. 8–9 besteht ein normales Risiko für Arteriosklerose, während bei einem CAVI > 9 eine mögliche Arteriosklerose vorliegt.

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3. Nachbereitung der Studie

Die Teilnehmer wurden 24 Monate lang alle drei Monate nachuntersucht. Es wurden eine vollständige klinische Bewertung und Nierenfunktionsmessungen aufgezeichnet. Die Patienten wurden von einem multidisziplinären Team bestehend aus Nephrologen, Nephrologie-Schwestern und Nierendiätassistenten wegen ihrer chronischen Nierenerkrankung betreut. Begleitende pharmakologische und nicht-pharmakologische Therapien wie Inhibitoren des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS), Anämie- und CKD-MBD-Behandlung sowie Blutdruckkontrolle wurden gemäß dem therapeutischen Ziel der Standardrichtlinien verschrieben. Ernährungsberatung wurde während des gesamten Studienzeitraums von Ernährungsberatern und Nephrologen organisiert.

4. Definition der Ergebnisse

Der primäre Endpunkt war das Fortschreiten der CKD, definiert als Beginn einer Nierenersatztherapie (Einleitung einer Erhaltungsdialyse oder Nierentransplantation). Der Beginn der Dialyse erfolgte anhand der Labordaten, des Ernährungszustands und der urämischen Symptome durch den Nephrologen in der ambulanten oder stationären Sprechstunde. Der sekundäre Endpunkt waren kardiovaskuläre (CV) Ereignisse, definiert als tödlicher oder nicht tödlicher Myokardinfarkt (MI), Angina pectoris, Herzinsuffizienz, plötzlicher Tod, zerebrovaskuläre Störung oder periphere arterielle Verschlusskrankheit.

5. Statistische Analyse

Die Daten wurden als Mittelwert ± (Standardabweichung; SD) für normalverteilte oder als Medianwert (Interquartilbereich; IQR) für nicht normalverteilte kontinuierliche Variablen dargestellt. Kategoriale Daten wurden als Zahlen und Prozentsätze beschrieben. Die statistische Signifikanz zwischen den Gruppen zu Studienbeginn wurde durch die einfaktorielle ANOVA oder den Kruskal-Wallis-Test bewertet. Zu Analysezwecken wurden die Patienten entsprechend dem mittleren Serum-Indoxylsulfatspiegel in zwei Gruppen eingeteilt (Gruppen mit niedrigem und hohem Indoxylsulfatgehalt). Der Vergleich zwischen den Gruppen mit niedrigem und hohem Indoxylsulfatgehalt wurde durch Chi-Quadrat-Tests, ungepaarte t-Tests und gegebenenfalls den Mann-Whitney-U-Test bewertet.

Die Beziehung zwischen Indoxylsulfatspiegeln und interessierenden Variablen sowie echokardiographischen Parametern wurde mithilfe univariater und multivariater linearer Regressionsanalysen für kontinuierliche Variablen bewertet. Das multivariate Modell umfasste alle Wertgegenstände, die in der univariaten Analyse eine signifikante Korrelation mit Indoxylsulfat aufwiesen.

Die Schätzungen des kumulativen kardiovaskulären ereignisfreien Überlebens wurden mithilfe der Kaplan-Meier-Methode berechnet. Zum Vergleich der Überlebenskurven wurde der Log-Rank-Test verwendet. Zur Berechnung der Hazard Ratio (HR) und des 95-Prozent-Konfidenzintervalls (95-Prozent-KI) für kardiovaskuläre Ereignisse wurde eine Cox-Proportional-Hazards-Regressionsanalyse durchgeführt. Zur Anpassung verschiedener Faktoren wurden multivariate Cox-Proportional-Hazard-Regressionsanalysen durchgeführt. Ein zweiseitiger p-Wert < 0.05 wurde als signifikant angesehen. Die Teilnehmer mit fehlenden Daten wurden von den Analysen ausgeschlossen. Die Daten wurden mit der Stata Statistical Software Version 15.0 (StataCorp LLC, College Station, TX) analysiert.

Herba Cistanche

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Kullaya Takkavatakarn 1, Jeerath Phannajit 1, Suwasin Udomkarnjananun 1, Suri Tangchitthavorngul 1, Pajaree Chariyavilaskul 2,3, Patita Sitticharoenchai 4, Kearkiat Praditpornsilpa 1, Somchai Eiam-Ong 1, Paweena Susantitaphong 1,5

1 Abteilung für Nephrologie, Abteilung für Medizin, Medizinische Fakultät, King Chulalongkorn Memorial Hospital, Chulalongkorn University, Bangkok, Thailand;

2 Forschungseinheit für klinische Pharmakokinetik und Pharmakogenomik, Medizinische Fakultät, Chulalongkorn-Universität, Bangkok, Thailand;

3 Abteilung für Pharmakologie, Medizinische Fakultät, Chulalongkorn-Universität, Bangkok, Thailand;

4 Abteilung für Kardiologie, Abteilung für Medizin, Medizinische Fakultät, King Chulalongkorn Memorial Hospital, Chulalongkorn University, Bangkok, Thailand;

5 Forschungseinheit für metabolische Knochenerkrankungen bei CKD-Patienten, Medizinische Fakultät, Chulalongkorn-Universität, Bangkok, Thailand