TEIL Ⅰ: Kosteneffektivität und Wert der Informationsanalyse von NephroCheck- und NGAL-Tests im Vergleich zur Standardversorgung für die Diagnose einer akuten Nierenschädigung
Mar 25, 2022
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Elisabet Jacobsen, Simon Sawhney, Miriam Brazzelli, Lorna Aucott, Graham ScotlandBiomarker & et al.
Hintergrund
Akute Nierenschädigung(AKI) Inzidenz in der erwachsenen Allgemeinbevölkerung wird auf etwa 150 pro 10, 000 pro Jahr geschätzt [1]. Krankenhauspatienten sind nach Herzoperationen (von 8 bis 40 %), Bauchoperationen (13,4 %) und schweren Traumata (21 bis 24 %) einem höheren Risiko ausgesetzt [2-5].
Frühe Diagnose und Behandlung können AKI verhindern(Akute Nierenschädigung)Progression, was das Risiko einer chronischen Nierenerkrankung (CKD) und die Sterblichkeit verringern kann [1, 6-8]. Patienten, die AKI entwickeln(Akute Nierenschädigung)im Krankenhaus, benötigen eher eine Nierenersatztherapie (RRT) oder eine Aufnahme auf der Intensivstation (ICU) zur Unterstützung der Nierenorgane und haben eine längere Aufenthaltsdauer (LOS). Die Kostenauswirkungen auf das Gesundheitswesen in England können bis zu 483 Millionen E pro Jahr betragen [6]. In der aktuellen Regelversorgung ist AKI(Akute Nierenschädigung)Der Nachweis beruht auf der Überwachung von Veränderungen des Serumkreatinins und der Urinausscheidung [9]. Der Serum-Kreatininspiegel ist jedoch kein präziser Indikator und es kann Tage dauern, bis er ansteigt, um zu Verzögerungen bei AKI zu führen(Akute Nierenschädigung)Anerkennung [2]. Neuartige Biomarker sollen beim Nachweis von AKI helfen(Akute Nierenschädigung)früher, wodurch eine sofortige Behandlung mit einem Pflegepaket zum Schutz der Nieren eingeleitet werden kann, wodurch die Ergebnisse verbessert und die Gesundheitskosten gesenkt werden. Allerdings gibt es nur spärliche klinische und kosteneffektive Beweise für verschiedene Biomarker-Tests, insbesondere vor der Aufnahme in die Intensivpflege [10-13]. Diese Studie verwendet ein Entscheidungsmodell, um die Kosteneffektivität von vier Diagnostika aus Sicht des britischen National Health Service (NHS) abzuschätzen. Value of Information (VOI)-Analysen identifizieren Bereiche mit der größten Unsicherheit, in denen zukünftige Forschung priorisiert werden sollte.
BehandlungsoptionzumNierenerkrankung: cistanche herba
Methoden Patientenpopulation
Die modellierte Population bestand aus im Vereinigten Königreich hospitalisierten Erwachsenen mit AKI-Risiko(Akute Nierenschädigung), die ihre Nierenfunktion überwachen ließen. Die modellierte Population wurde so konzipiert, dass sie der Bewertung diagnostischer Tests für AKI durch das National Institute for Health and Care Excellence (NICE) entspricht(Akute Nierenschädigung)[14]. Bei Modelleintritt hatte die Kohorte ein Durchschnittsalter von 63 Jahren und 54,3 Prozent waren weiblich, basierend auf einer veröffentlichten Studie von AKI (Akute Nierenschädigung) Inzidenz in einer britischen Bevölkerung [1].
Interventionen und Komparatoren
Vier Biomarker-Tests wurden ausgewertet [14]. Der NephroCheck-Test (Astute Medical) misst zwei Biomarker (Tissue Inhibitor of Metalloproteinase 2 [TIMP-2] und Insulin-like Growth Factor Binding Protein 7 [IGFBP-7]) im Urin, um einen AKI zu berechnen(Akute Nierenschädigung)Risiko-Score. Der Schwellenwert, der für die NephroCheck-Testergebnisse verwendet wird, um das AKI-Risiko einzuschätzen(Akute Nierenschädigung)war 0.3. Der ARCHITECT-Urin-NGAL-Assay (Abbott) ist ein Chemilumineszenz-Mikropartikel-Immunoassay zur Messung von NGAL in menschlichem Urin. Der BioPorto NGAL-Test (BioPorto Diagnostics) ist ein partikelverstärkter turbidimetrischer Immunoassay zur Bestimmung von NGAL in menschlichem Urin oder Plasma (wird als zwei verschiedene Tests angesehen). Es wurden keine Einschränkungen bezüglich der Schwelle zur Einschätzung des AKI-Risikos gemacht(Akute Nierenschädigung)für die NGAL-Testergebnisse (weitere Einzelheiten finden Sie im Abschnitt „Diagnostische Genauigkeit“). Alle Tests wurden zusätzlich zur klinischen Standardüberwachung (z. B. Überwachung des Serumkreatinins und der Urinausscheidung) verglichen mit der klinischen Standardüberwachung allein bewertet. Die Referenzbasisspiegel des Serumkreatinins werden gemäß den aktuellen klinischen Kriterien definiert (Risiko, Verletzung, Versagen, Verlust der Nierenfunktion und Nierenerkrankung im Endstadium (RIFLE), Nierenerkrankung: Verbesserung der globalen Ergebnisse (KDIGO) undAkute Nierenschädigung Netzwerk(ÄHNLICH)).
Modellstruktur
In TreeAge Pro (TreeAge Software, Williamstown, MA, 2019) wurde ein Entscheidungsbaum in Kombination mit einem Markov-Kohortenmodell entwickelt. Die Modellstruktur (Abb. 1) wurde von Hall et al.[10] übernommen, die den Zugriff auf ihre Modelldateien unter einer „Creative-Commons-Lizenz“ teilten. Die Modellstruktur wurde mit klinischen Experten der Nephrologie und Intensivmedizin validiert.
Hesperidin verwendet
Entscheidungsbaum (bis zu 90 Tage)
Der Entscheidungsbaum beschrieb die diagnostische Genauigkeit und die kurzfristigen Gesundheitsergebnisse (Aufnahme auf der Intensivstation, Notwendigkeit einer RRT, Krankenhausaufenthalt und Mortalität) bis zu 90 Tage nach Testbeginn. Tests können richtig positiv (TP), falsch negativ (FN), richtig negativ (TN) oder falsch positiv (FP) sein. Biomarker-Tests können hilfreich sein, wenn sie AKI schnell und genau identifizieren können(Akute Nierenschädigung)um eine angemessene frühzeitige Einleitung eines schützenden Pflegebündels zu ermöglichen, das wiederum weiteren Nierenschäden vorbeugen kann. Die Vorteile der Prävention oder einer Verringerung der AKI(Akute Nierenschädigung)Der Schweregrad (KDIGO-Stadium) umfasst eine Verringerung des LOS, die Notwendigkeit einer RRT, die Aufnahme auf die Intensivstation, die Entwicklung einer CNE und das Mortalitätsrisiko. Alle testpositiven Patienten werden so modelliert, dass sie das Pflegepaket erhalten, aber nur diejenigen mit einem TP-Testergebnis erhalten frühzeitige Behandlungsvorteile. AKI(Akute Nierenschädigung)Prävention bedeutet, Patienten im "No AKI" zu halten(Akute Nierenschädigung)„Modellpfad. Es wird davon ausgegangen, dass FN-Tests die gleichen Risiken wie die Standardversorgung beinhalten, vorausgesetzt, dass alle positiven AKI(Akute Nierenschädigung)Fälle werden schließlich durch Serum-Kreatinin-Überwachung identifiziert. Aufgrund fehlender Beweise wurden für die Base-Case-Analyse keine negativen Auswirkungen von FP-Tests angenommen, aber wir erkennen diese Identifizierung und Nierenunterstützung bei AKI an(Akute Nierenschädigung)möglicherweise nicht risikofrei [15]. Szenarioanalysen untersuchten ein erhöhtes Sterblichkeitsrisiko im Zusammenhang mit einer unnötigen Entfernung nephrotoxischer Behandlungen.
Markov-Modell (Lebensdauerhorizont)
Das Markov-Kohortenmodell beschrieb die CKD-Progression vom frühen bis zum späteren Endstadium der Nierenerkrankung (ESRD), die Notwendigkeit von Dialyse, Transplantation und Mortalität über einen Lebenszeitraum von Tag 90 bis zum Tod. Die überlebende Kohorte (nach 90 Tagen) tritt in das Markov-Modell entweder im Zustand „CNE (1-4)“ oder „Keine CNE“ ein. Die Kohorte wechselte dann zwischen sechs Gesundheitszuständen: „Keine CNE, „CKD (1-4), „ESRD“, „Post ESRD plus Dialyse“, „Post-Transplantation“ und „Tod“ in jährlichen Modellzyklen, gemäß eine Reihe von Übergangswahrscheinlichkeiten. Es wird eine Halbzykluskorrektur angewendet. Es wurde angenommen, dass eine Rückkehr zu milderen Zuständen (z. B. „keine CKD“) nicht möglich war. Diejenigen, bei denen die Transplantation fehlgeschlagen war, kehrten zur Dialyse zurück, wonach eine nachfolgende Transplantation möglich war. Abgesehen vom anfänglichen CNE-Risiko sind die Übergänge des Gesundheitszustands unabhängig von der AKI am 90- Tag(Akute Nierenschädigung)Status. Das jährliche Sterblichkeitsrisiko wurde nach krankheitsspezifischen[16-18] und altersspezifischen sowie geschlechtsangepassten allgemeinen Bevölkerungsrisiken modelliert [19].
Abb. 1Modellstruktur
Modellparameter
Vollständige Einzelheiten zu allen Modellparametern (Übergangswahrscheinlichkeiten, relative Risiken, Kosten und Nutzen) sind in der zusätzlichen Datei, Tabelle 1, enthalten.
Diagnostische Genauigkeit
Die Sensitivität und Spezifität des Tests wurden nach Möglichkeit aus einer systematischen Übersichtsarbeit und einer Random-Effects-Metaanalyse ermittelt. Dieses Modell wurde aufgrund der Heterogenität zwischen den Studien in Bezug auf unterschiedliche Schwellenwerte, die für einen positiven NGAL-Test verwendet wurden, und Variationen in den Klassifizierungssystemen, die zur Bestimmung von AKI verwendet wurden, ausgewählt(Akute Nierenschädigung)(KDIGO, GEWEHR und AKIN). Tabelle 1 beschreibt die gepoolten Schätzungen der diagnostischen Genauigkeit aus 22 Studien.
Klinische Parameter
AKI(Akute Nierenschädigung)Inzidenz und Schweregrad basierten auf der KDIGO-Einstufung (Spitzen-AKI(Akute Nierenschädigung)Status während des Krankenhausaufenthalts), erhalten aus einer Kohorte von Personen aus dem Jahr 2012, die in der Region Grampian in Schottland akut ins Krankenhaus eingeliefert wurden [1].
Die Auswirkungen einer vorzeitigen Lieferung eines KDIGO-Pflegepakets auf AKI(Akute Nierenschädigung)wurde angenommen, dass dies von Meersch et al., einer deutschen Studie mit 276 NephroCheck-positiven Patienten, erhalten wurde, die eine 16,6-prozentige (95-prozentiges KI: 5,5 bis 27,99 %) absolute Risikoreduktion bei 72- h AKI berichtete(Akute Nierenschädigung)für Patienten, die mit einem KDIGO-Versorgungspaket behandelt wurden, im Vergleich zur Standardversorgung [20]. Die Studie lieferte auch Daten, um die Berechnung der Auswirkungen des Pflegepakets auf AKI zu ermöglichen(Akute Nierenschädigung)Schweregrad (KDIGO-Staging). Für NGAL-Tests lagen keine vergleichbaren Daten vor. Der Rat klinischer Experten deutete darauf hin, dass NGAL möglicherweise keine Nierenbelastung erkennt, bevor eine Schädigung eintritt. Es wurde daher konservativ angenommen, dass NGAL den Schweregrad reduzieren kann, aber AKI nicht verhindern kann(Akute Nierenschädigung).
Die modellierten Gesundheitsergebnisse im Krankenhaus und nach der Entlassung im Zusammenhang mit Änderungen der AKI(Akute Nierenschädigung)Schweregrad (Notwendigkeit einer Intensivstation, 90-Tage-Sterblichkeit, Dauer des Krankenhausaufenthalts) wurden aus einer erneuten Analyse veröffentlichter Beobachtungsdaten von N=17.630 Patienten ermittelt, die 2003 in Krankenhäusern in Grampian (Schottland) aufgenommen wurden und deren Nierenfunktion überwacht wurde B. durch einen Bluttest, und es wird angenommen, dass sie ein hohes AKI-Risiko haben(Akute Nierenschädigung)[18,21,22]. Diejenigen mit AKI(Akute Nierenschädigung), und diejenigen, die als Patienten mit schwererer AKI eingestuft wurden(Akute Nierenschädigung)benötigten mit größerer Wahrscheinlichkeit Intensivpflege, hatten eine längere Krankenhausaufenthaltsdauer und ein höheres Sterblichkeitsrisiko von 90-Tagen. Für diejenigen mit AKI(Akute Nierenschädigung)wurde die Wahrscheinlichkeit, an CKD zu erkranken, anhand von Hazard Ratios aus einem kürzlich durchgeführten systematischen Review und einer Metaanalyse berechnet [23].
Der modellierte Effekt auf die Ergebnisse der Vermeidung oder Verringerung des Schweregrades von AKI(Akute Nierenschädigung)durch Tests können mit den zugrunde liegenden Merkmalen des Patienten verwechselt werden. Daher nahmen wir auf der Grundlage klinischer Expertenratschläge und der veröffentlichten Literatur [20, 23, 24] an, dass AKI(Akute Nierenschädigung)Abmilderung/Prävention führt zu der vollen beobachteten Wirkung auf die CKD-Risikominderung, die aus den Grampian-Kohortendaten [23] erhalten wurde, einer gewissen Verbesserung (die Hälfte der beobachteten Wirkung) bei der Notwendigkeit von LOS auf der Intensivstation und im Krankenhaus und keiner Verbesserung (keine der beobachteten Wirkungen). 90-Tagesmortalität [20, 24]. Inwieweit beobachtete Assoziationen kausal sind, bleibt ungewiss. Daher wird in Szenarioanalysen der im Modell angesetzte Anteil der Effektgröße variiert.
Für das Markov-Kohortenmodell wurde der Anteil, der im CNE-Zustand beginnt, basierend auf der CNE-Prävalenz (11,05 Prozent aus dem Grampian-Datensatz) und dem Krankenhaus-AKI berechnet(Akute Nierenschädigung)Schwere. Die verbleibende Kohorte ohne anfängliche CNE hatte ein anhaltendes Risiko, in den folgenden Zyklen eine CNE zu entwickeln[10]. Die verbleibenden Übergangswahrscheinlichkeiten wurden aus einer schwedischen multizentrischen Kohortenstudie, der SHARP-Studie, schottischen Registerdaten und dem britischen Nierenregister [17, 25-27] erhalten.
Tabelle 1Sensitivitäts- und Spezifitätsdaten aus dem systematischen Review
Kosten
Perspektivische NHS-Kosten umfassen die Kosten für Testkits, Personalzeit, Krankenhausressourcenverbrauch bis zum 90. Tag (dies umfasste die Gesamtzahl der Tage auf einer Krankenhausstation und der Intensivstation ab dem Zeitpunkt der Indexaufnahme bis zum 90. Tag), Krankenhausressourcenverbrauch danach Tag 90 (einschließlich längerfristiger Krankenhauskosten nach der Entlassung aus der Krankenhausstation/Intensivstation) und langfristige Kosten von CKD über einen Lebenszeitraum.
Die Kosten für Biomarker-Tests umfassten Analysatoren, Ausrüstung, Wartung, Verbrauchsmaterialien, Personalzeit und Schulung. Die Kosten basierten auf vom Hersteller bereitgestellten Daten, klinischen Expertenmeinungen und Einheitskosten für Personalzeit (zusätzliche Datei, Tabelle 2). Alle testpositiven Patienten erhielten zusätzlich drei Tage ein präventives KDIGO-Versorgungspaket. Diese bestand aus der Vermeidung von nephrotoxischen Mitteln, dem Absetzen bestimmter Medikamente (ACE-Hemmer und ARBs), einer regelmäßigen Überwachung des Serumkreatinins und der Urinausscheidung, dem Vermeiden von Hyperglykämien, dem Vermeiden von Röntgenkontrastmittel und einer intensiven hämodynamischen Überwachung. Dies kostete 106,36 E, basierend auf den NICE-Richtlinien zur Verhinderung von AKI(Akute Nierenschädigung),und umfasste die Kosten für Nephrologen- und Apothekerzeit, intravenöse Flüssigkeiten und klinische Überprüfung von Medikamenten, einschließlich derer für Blutdruck (ACE-Hemmer, ARBs)[9]. Die Kosten für LOS auf einer Krankenhausstation, einer Intensivstation und einer RRT-Lieferung basierten auf den NHS-Referenzkosten [28].
Bioflavonoide Tabletten
Markov Health gibt die Kosten für diejenigen ohne CKD an, einschließlich ambulanter Nachsorge, als Durchschnitt derjenigen, die im Rahmen ihrer Indexaufnahme eine Versorgung auf der Intensivstation erhalten und nicht erhalten haben [25]. Die verbleibenden Gesundheitszustandskosten wurden aus der SHARP-Studie ermittelt, einschließlich ambulanter, teilstationärer und stationärer Aufnahmen [17]. Zusätzliche Medikamentenkosten (Immunsuppressivum für einen Transplantationspatienten, ESA für Dialysepatienten und Blutdruckmedikamente für Dialysepatienten) wurden aus der Literatur, NICE-Leitlinien und dem BNF [16, 29-31] ermittelt. Alle Kosten wurden in die Werte von 2017/18 aufgenommen und gegebenenfalls mit dem Online-Tool der Economic Methods Group von Cochrane und Campbell aufgebläht [32].
Tabelle 2Basisfall-Kosteneffizienz-Ergebnisse
Qualitätsadjustierte Lebensjahre (QALYs)
QALYs kombinieren Länge (unter Berücksichtigung der Sterblichkeit) und Lebensqualität in einem einzigen Maß zur Verwendung bei der Entscheidungsfindung. Die Nutzendaten stammen aus einer aktualisierten Version der systematischen Übersichtsarbeit, die von Hall et al. veröffentlicht wurde. [10]. Für die Phase des akuten Entscheidungsbaums wurden keine neuen Nutzenstudien identifiziert. Daher haben Hilfsprogramme von Hall et al. wurden verwendet. Die Überprüfung identifizierte mehrere Gesundheitszustands-Nutzwerte für den Zeitraum nach der Entlassung [33], CKD [34], ESRD [34] und Dialyse [35]. Wo mehrere Nützlichkeitsstudien verfügbar waren, haben wir diejenigen priorisiert, die EQ-5D mit einem britischen Wertesatz und größeren Stichprobenumfängen verwendeten. Alle im Modell verwendeten Hilfsmittel wurden alters- und geschlechtsangepasst, um eine natürliche Verringerung der Lebensqualität im Laufe der Zeit zu ermöglichen und die Merkmale der Quellenstudie mit den Merkmalen der modellierten Kohorte in Einklang zu bringen [36, 37].
Analyse
Das Entscheidungsmodell wurde probabilistisch unter Verwendung einer Monte-Carlo-Simulation mit 1000 zufälligen Ziehungen analysiert. Kosten und QALYs, die über das erste Jahr hinaus anfallen, wurden mit 3,5 Prozent pro Jahr abgezinst[38]. Inkrementelle Kosten-Effektivitäts-Verhältnisse (ICERs) wurden für jeden Test im Vergleich zur nächstbesten Alternative berechnet, wobei diejenigen ausgeschlossen wurden, die teurer und weniger effektiv waren als eine Alternative (dominiert). Die Unsicherheit wurde anhand von Kosten-Effektivitäts-Akzeptanzkurven (CEACs) dargestellt, und es wurde eine umfassende Reihe von Szenarioanalysen durchgeführt, um die Auswirkungen der Schlüsselannahmen auf die ICER zu untersuchen. Untergruppenanalysen wurden durchgeführt, um die Kosteneffektivität zu untersuchen, indem das Modell unter Verwendung diagnostischer Genauigkeitsdaten aus mehreren vordefinierten Untergruppen (nur Intensivpflege, nur nach Herzchirurgie) parametrisiert wurde (siehe Zusätzliche Datei, Tabelle 5 und 6).
Der Erwartungswert perfekter Informationen (EVPI) und der Erwartungswert perfekter Parameterinformationen (EVPPI) wurden für den Modellvergleich von NephroCheck vs. Standardversorgung mit dem Sheffield Accelerated Value of Information (SAVI) Tool berechnet [39, 40].In In diesem Fall hilft EVPI dabei, den wirtschaftlichen Wert zukünftiger Forschung (z. B. einer neuen randomisierten Studie) zu ermitteln, die dazu beitragen könnte, die Kosteneffektivität von NephroCheck im Vergleich zur Standardversorgung zu ermitteln, indem der Entscheidungswert mit aktuellen und perfekten Informationen verglichen wird. Bei einem positiven EVPI, der darauf hinweist, dass sich zukünftige Forschung lohnt, haben wir dann die EVPPI-Analyse verwendet, um Forschungsbereiche zu identifizieren, insbesondere Modellparameter, in denen zukünftige Forschung priorisiert werden sollte, um den größten Einfluss auf die Verringerung der Entscheidungsunsicherheit zu haben [39]. Zur Vervollständigung der EVPI- und EVPPI-Berechnungen wurde angenommen, dass die Zielpopulationsgröße die Anzahl der AKI ist(Akute Nierenschädigung)Episoden in England im Jahr 2018 (564.738)[26], und die Zeitspanne, in der die Technologie relevant ist, wurde mit 10 Jahren angenommen [39].
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