Teil Ⅱ Wirksamkeit und Sicherheit einer natriumarmen Diät und Spironolacton bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung im Stadium 1-3a: Eine Pilotstudie

Ergebnisse

1. Disposition und Eigenschaften des Patienten

Wir haben 452 Patienten auf ihre Eignung hin untersucht. Davon wurden 368 aufgrund fehlender unterzeichneter Einverständniserklärung (n=42), aktueller Steroid- oder Immunsuppressivum-Therapie (n=300) und fortgeschrittener Tumoren (n zur Überprüfung gesendet (n =5) ausgeschlossen. , unbequemer abgelegener Wohnsitz- =11) und andere Gründe (n=10). Insgesamt 84 Patienten wurden in drei Gruppen mit 28 Patienten pro Gruppe randomisiert und begannen mit der Einlaufphase, wobei sieben die Studie abbrachen. Schließlich begannen 77 Patienten mit der Interventionsphase, darunter 27, 26 und 24 in den Gruppen mit niedrigem Natriumgehalt plus Placebo, mittlerem Natriumgehalt plus SPL bzw. niedrigem Natriumgehalt plus SPL. Während des Interventionszeitraums zogen sich zwei Patienten und ein Patient aus der Gruppe mit mittlerem Natriumgehalt plus SPL bzw. der Gruppe mit niedrigem Natriumgehalt plus SPL zurück. Insgesamt 74 Patienten schlossen die 12-wöchige Intervention ab (Abb. 1).

Diese 74 Patienten bestanden aus 39 Männern und 35 Frauen. Zu ihren Diagnosen gehörten: 40 Patienten mit IgA-Nephropathie, zwei Patienten mit membranöser Nephropathie, zwei Patienten mit mesangialer proliferativer Glomerulonephritis, ein Patient mit Minimal Change Disease und 29 Patienten mit chronischer Glomerulonephritis, sofern nicht anders angegeben. 63 Patienten hatten eine CKD im Stadium 1–2 und 11 Patienten hatten eine CKD im Stadium 3a. Es gab zwei Patienten in der natriumarmen plus SPL-Gruppe, die an Diabetes litten (ein Patient litt seit fünf Jahren an Diabetes, ein anderer seit drei Jahren). Zu Studienbeginn gab es zwischen den drei Gruppen keine signifikanten Unterschiede in Bezug auf Geschlecht, Alter, Body-Mass-Index (BMI), 24-h Urinprotein, eGFR, Scr, BUN, Blutdruck, Ernährung, Stoffwechsel, Entzündung und andere Biomarker (Tabelle 1).

Was die Salzwerte der Patienten in dieser Studie betrifft, so schwankte der Median (Bereich) der 24-Stunden-UNa-Werte nach 4, 8 und 12 Wochen zwischen 115 (93.150) mmol/Tag und 125 (91.156) mmol/Tag, 145 (110.217). ) mmol/Tag und 153 (117.190) mmol/Tag und 114 (86,173) mmol/Tag und 126 (94.169) mmol/Tag bei niedrigem Natriumgehalt plus Placebo, mittlerem Natriumgehalt plus SPL und Gruppen mit niedrigem Natrium- und SPL-Gehalt. Die Ergänzungstabelle S1 zeigt, dass es zu Studienbeginn keine Unterschiede in der 24h-UNa zwischen den drei Gruppen gab (P=0.598), dass die 24h-UNA jedoch in der Gruppe mit mittlerer Natriumkonzentration plus SPL im Vergleich zur Gruppe signifikant höher war Gruppe mit niedrigem Natriumgehalt plus Placebo (P=0.024) und Gruppe mit niedrigem Natriumgehalt plus SPL (P=0.007). Die Ergänzungstabelle S2 zeigt, dass es zu Studienbeginn keine Unterschiede in Una/Cr zwischen den drei Gruppen gab (P=0.303), dass UNA/Cr jedoch in der Gruppe mit mittlerer Natriumkonzentration plus SPL signifikant höher war als in der Gruppe Gruppe mit niedrigem Natriumgehalt plus Placebo (P=0.011) und Gruppe mit niedrigem Natriumgehalt plus SPL (P=0.006).

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2. Wirksamkeit

Nach 12 Wochen Intervention sank der primäre Endpunkt (ITT-Satz) um 24-h Urinprotein von 0,37 (0,23, 0,7{{ 8}}) bis {{10}}.23 (0.16, {{20}}.51) in der natriumarmen plus Placebo-Gruppe (P{ {15}}.004). Te 24-h Urinprotein verringerte sich von 0.44 (0.33, 0.71) auf 0.29 (0. 17, 0.50) in der Mediumnatrium plus SPL-Gruppe (P=0.020). Te 24-h Urinprotein sank von 0,35 (0,26, 0,73) auf 0,31 (0,22, 0,60) in der Gruppe mit niedrigem Natriumgehalt plus SPL (P=0,013). Es gab keine signifikanten Unterschiede zwischen den drei Gruppen hinsichtlich der 24-h Veränderungen der Proteinmenge im Urin nach dem Eingriff gegenüber den Werten vor der Behandlung (P=0.760), wie in Tabelle 2 gezeigt.

In der natriumarmen plus Placebo-Gruppe verringerte sich das 24-h-Verhältnis von Urinprotein zu Kreatin von 30,54 (18,83, 77,38) auf 25,40 (14,12, 50,71) (P=0,012). Unterdessen sanken die 24-h-Verhältnisse von Urinprotein zu Kreatin von 54,00 (28,77, 81,30) auf 24,72 (18,49, 44,10) und von 33,12 (25,90, 58,68) auf 29,20 (15,69, 62,39) in den Gruppen mit mittlerem Natriumgehalt plus SPL (P=0.011) bzw. niedrigem Natriumgehalt plus SPL (P=0.026). Was die Veränderungen vor und nach der Intervention anbelangt, gab es keine Unterschiede zwischen den drei Gruppen (P=0.118). Auch der sekundäre Endpunkt eGFR zeigte keine signifikanten Unterschiede zwischen den drei Gruppen. Darüber hinaus waren die Ergebnisse des 24-h-Urinproteins mithilfe der PP-Set-Analyse denen des ITT-Sets (PP-Set; Tabelle 3) ähnlich.

3. Sicherheits- und andere Indizes

During the intervention period of this clinical trial, hyperkalemia was not observed in any of the three groups. Average blood potassium levels ranged from 4.26±0.28mmol/L in the low-sodium+placebo group, 4.29±0.26mmol/L in the medium-sodium+SPL group, and 4.35±0.32mmol/L in the low-sodium+SPL group (P>0.05). Allerdings wurden in der natriumarmen plus SPL-Gruppe drei Patienten (ein Patient mit CKD im Stadium 2 und zwei Patienten mit CKD im Stadium 3a) mit erhöhten Kaliumspiegeln im Blut beobachtet. Der Kaliumanstieg im Blut lag im Bereich von 5,18–5,24 mmol/L. Ernährungsberichte ergaben, dass diese drei Patienten kaliumreiche Lebensmittel zu sich nahmen. Ihr Blutkalium sank nach Ernährungsberatung auf 4,46–4,87 mmol/l, ohne dass eine Anpassung der Medikation erforderlich war.

Bei Patienten in der Gruppe mit mittlerer Natriumkonzentration plus SPL und der Gruppe mit niedriger Natriumkonzentration plus SPL wurde keine Gynäkomastie oder sexuelle Dysfunktion beobachtet. Bei keinem Patienten wurden signifikante abnormale Veränderungen der Blutuntersuchung, der Leberfunktion, der EKG-Parameter und anderer routinemäßiger Sicherheitsindikatoren beobachtet. Darüber hinaus wurde während der Studie keine fortschreitende Nierenfunktionsstörung (eGFR verringerte sich um 30 Prozent) oder Tod jeglicher Ursache beobachtet.

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Während des Interventionszeitraums waren die Ernährungs-, Stoffwechsel- und Entzündungsmarker sowie der Blutdruck in allen drei Gruppen stabil. Die ALB-Werte in der natriumarmen plus Placebo-Gruppe waren nach 12-wöchiger Intervention verringert, fielen jedoch alle in den normalen Bereich. Die TC- und LDL-C-Spiegel sanken in der natriumarmen plus Placebo-Gruppe signifikant (beide p=0,001), während die LDL-C-Spiegel in der natriumarmen plus Placebo-Gruppe nach der Intervention deutlich niedriger waren als in der anderen zwei Gruppen (beide S< 0.05). The SBP and DBP all showed a decrease after intervention with no significant statistical difference among the three groups (Table 4).

Diskussion

Die wichtigsten Beobachtungen dieser Studie sind wie folgt. Erstens besteht kein weiterer Nutzen aus der Zugabe von SPL bei Patienten mit einer natriumarmen Ernährung (3,0 g/Tag Salz). Zweitens können kleine SPL-Dosen Patienten mit schlechter Natriumrestriktion zugute kommen.

Unter der Bedingung einer Basisbehandlung sanken die Protein-Kreatin-Verhältnisse im Urin in allen drei ITT- oder PP-Gruppen nach 12 Wochen Intervention signifikant um {{0}}h, es gab jedoch keine signifikanten Unterschiede zwischen den drei Gruppen (P > 0,05). Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Natriumkontrolle und/oder die SPL bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung im Stadium 1-3a eine schützende Wirkung auf die Nieren haben könnten.

Nur wenige klinische Studien haben den Zusammenhang zwischen Salzaufnahme und MRA-Verabreichung untersucht, und eine Literaturrecherche ergab keine entsprechenden randomisierten kontrollierten Studien. Kürzlich wurde eine Post-hoc-Analyse der MRA-Wirksamkeit stratifiziert nach der Natriumausscheidung im Urin der Eplerenon-Kombinationsstudie im Vergleich zu herkömmlichen Mitteln zur Senkung des Blutdrucks bei Urinary Antialbuminuric Treatment Efect (EVALUATE) durchgeführt [35]. In dieser Studie umfasste die Population Patienten mit CKD und Bluthochdruck, aber ohne Diabetes, und die Basisbehandlung war ACEI und/oder ARB. Die Ergebnisse zeigten, dass mit Eplerenon behandelte Patienten im Tertil mit der höchsten Natriumausscheidung im Vergleich zu den Placebo-Patienten im gleichen Tertil eine signifikant stärkere Verringerung des Harnalbumin-Kreatinin-Verhältnisses (UACR) aufwiesen (–22,5 Prozent vs. plus 21,8 Prozent, p{{6 }}.02). Während diese Ungleichheit weder im untersten Tertil (−10,2 Prozent vs. -0,84 Prozent, p=0,65) noch im mittleren Tertil (−19,5 Prozent vs. plus 9,5 Prozent) beobachtet wurde, p=0.22). Diese Autoren kamen zu dem Schluss, dass die therapeutische Wirkung von MRA mit der Salzaufnahme zusammenhängt. Bei Patienten mit hohem Natriumgehalt im Urin war die antiproteinurische Wirkung von MRA signifikanter als die eines Placebos, während bei Patienten mit niedrigem Natriumgehalt im Urin der antiproteinurische Effekt nicht signifikant unterschiedlich war [35]. Diese Schlussfolgerung bestätigte unsere Ergebnisse. Der mögliche Mechanismus ist wie folgt. Die Salzbeladung könnte den renalen MR-Aktivierungsweg durch die Aktivierung von Rac1 verbessern, ohne das zirkulierende Aldosteron zu erhöhen, was zu Bluthochdruck und Nierenschäden führen würde; In der Zwischenzeit blockiert MRA diesen Weg, hemmt Nierenschäden, die mit einer hohen Salzaufnahme einhergehen, überwindet die salzbedingte Resistenz gegenüber routinemäßiger RAS-Blockade-Behandlung und spielt eine Rolle beim Nierenschutz [36]. Ähnliche Ergebnisse wurden bei Patienten mit refraktärer Hypertonie gefunden. Je höher die Salzaufnahmemenge, desto stärker reagiert der Blutdruck auf die SPL-Behandlung, was darauf hindeutet, dass MRA dem durch hohe Salzaufnahme verursachten Blutdruckanstieg entgegenwirken könnte [37].

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Als einfache und kostengünstige Behandlung verzögert die Salzrestriktion in der Nahrung das Fortschreiten der chronischen Nierenerkrankung. Patienten mit chronischer Nierenerkrankung halten sich im Alltag jedoch nur unzureichend an eine salzarme Ernährung. Die Daten zeigten, dass die durchschnittliche 24-Stunden-Natriumausscheidung im Urin bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung zwischen 144 und 200 mmol/Tag liegt [3, 38–41]. Es ist selbst in klinischen Studien eine Herausforderung, eine Salzrestriktion zu erreichen. Der durchschnittliche tägliche Salzkonsum liegt in bisher berichteten klinischen CKD-Studien bei 9–13 g/Tag [42]. Das Hinzufügen von SPL zum Behandlungsschema könnte eine potenzielle neue Strategie bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung sein, die nicht in der Lage sind, das ideale Salzrestriktionsziel zu erreichen.

Hyperkaliämie ist die wichtigste Nebenwirkung bei Patienten, die MRA einnehmen, insbesondere in Kombination mit ACEI und/oder ARB. Frühere Studien haben gezeigt, dass das Risiko einer Hyperkaliämie nach der Behandlung mit MRA in Kombination mit ACEI und/oder ARB im Vergleich zu ACEI und/oder ARB allein erhöht ist [22, 23, 43–46]. Epstein et al. untersuchten die Hyperkaliämie-Inzidenz bei 268 Patienten sorgfältig und der Kaliumspiegel im Blut zeigte keine signifikante Veränderung der MRA in Kombination mit ACEI im Vergleich zu ACEI allein [47]. Während des 12-wöchigen Interventionszeitraums in dieser Studie kam es in den Gruppen mit mittlerer Natriumkonzentration plus SPL und niedriger Natriumkonzentration plus SPL zu keiner Hyperkaliämie. Selbst bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz deuten frühere Untersuchungen darauf hin, dass die Behandlung sicher ist, sofern die Medikamentenindikation korrekt ist und strenge Überwachungsparameter angewendet werden [48].

Gynäkomastie infolge der Kombination von Aldosteron mit Androgen- und Progesteronrezeptoren wird häufig als Nebenwirkung von SPL beschrieben, wodurch dessen klinischer Nutzen eingeschränkt wird. In der RALES-Studie betrug die Gynäkomastie-Inzidenz bei mit SPL behandelten Patienten 9 Prozent gegenüber 1 Prozent im Placebo-Arm [49]. Der Einsatz des selektiven MRA EPL könnte diese Risiken und andere Nebenwirkungen reduzieren [50]. Darüber hinaus reduzierte Furanon, ein nichtsteroidaler, selektiver Mineralokortikoidrezeptor-Antagonist, in der FIDELIO-DKD-Studie das Risiko einer CKD-Progression und kardiovaskulärer Ereignisse bei Patienten mit CKD und Typ-2-Diabetes im Vergleich zu Placebo; Unterdessen waren die Gesamtraten unerwünschter Ereignisse in beiden Gruppen ähnlich [51]. In dieser Studie wurde die nicht-selektive MRA-SPL in einer Menge von 20 mg/Tag verabreicht, und während der gesamten Studie wurden in den Gruppen mit mittlerer Natriumkonzentration plus SPL und niedriger Natriumkonzentration plus SPL keine signifikanten unerwünschten Ereignisse festgestellt.

Folgende Einschränkungen werden in dieser klinischen Studie festgestellt. Erstens: Obwohl es sich um eine prospektive, randomisierte kontrollierte Studie handelte (die Verabreichung der Medikamente erfolgte blind), konnte die Salzaufnahme nicht verblindet werden. Zweitens wurde in dieser Studie aufgrund ethischer Grundsätze keine Gruppe mit hohem Salzgehalt (Salztabletten zum Einnehmen) festgelegt, da nachgewiesen wurde, dass ein hoher Salzgehalt mit Nierenschäden einhergeht. Drittens wurde den meisten Patienten niedrig dosiertes ARB verabreicht, und die unabhängige Wirkung einer Salzrestriktion allein oder einer Salzrestriktion in Kombination mit MRA konnte nicht erklärt werden. Viertens handelte es sich um eine Pilotstudie an einem einzigen Zentrum mit einer relativ kleinen Stichprobengröße, einer relativ normalen Nierenfunktion und einer kurzen Nachbeobachtungszeit, was die Bewertung der Wirksamkeit und des langfristigen Sicherheitsprofils einschränkte. Fünftens wurden für verschiedene Endpunkte keine Langzeitdaten erhoben. Aufgrund dieser Einschränkungen sind größere multizentrische klinische Studien mit längeren Nachuntersuchungen erforderlich, um die Auswirkungen und die Sicherheit von Natriumrestriktionen und MRAs weiter zu bewerten.

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Abschluss

Bei geringer Natriumaufnahme hat ARB in Kombination mit SPL im Vergleich zu ARB allein keine zusätzlichen Vorteile bei der Senkung des Urinproteins. Es ist nicht erforderlich, SPL bei Patienten mit ausreichender Natriumrestriktion hinzuzufügen, wodurch die unerwünschten Ereignisse von SPL vermieden werden. Bei Patienten mit schlechter Natriumrestriktion könnte die Ergänzung mit niedrig dosiertem SPL einen therapeutischen Nutzen bei der Senkung des 24-h-Urinproteins haben. Die Kombination aus kurzzeitiger niedrig dosierter SPL und ARB ist bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung im Stadium 1-3a sicher, der Kaliumspiegel im Blut muss jedoch sorgfältig überwacht werden.

Die Wirkung von Cistanche-Extrakt bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung

Cistanche-Extrakt ist ein traditionelles chinesisches Kräuterheilmittel, das aufgrund seines potenziellen therapeutischen Nutzens bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung (CKD) Aufmerksamkeit erregt hat. CKD ist eine fortschreitende Erkrankung, die durch eine Verschlechterung der Nierenfunktion gekennzeichnet ist und zu Komplikationen wie Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Nierenversagen im Endstadium führen kann. Cistanche-Extrakt enthält verschiedene aktive Bestandteile wie Phenylethanoidglykoside, Polysaccharide, Iridoide und Echinacosid, die nachweislich entzündungshemmende, antioxidative und antiapoptotische Eigenschaften besitzen.

Studien haben gezeigt, dass Cistanche-Extrakt dazu beitragen kann, die Nierenfunktion zu verbessern und die Schwere von Nierenschäden zu verringern, möglicherweise durch Förderung der Geweberegeneration und Verhinderung von Zellapoptose. In Tiermodellen für CKD führte die Behandlung mit Cistanche-Extrakt zu einer signifikanten Verringerung des Serumkreatinin- und Blut-Harnstoff-Stickstoffspiegels bei gleichzeitiger Erhöhung der GFR und des Nierengewebegewichts.

Darüber hinaus wird vermutet, dass Cistanche-Extrakt eine schützende Wirkung gegen akute Nierenschäden besitzt und die Bildung renaler Calciumoxalatkristalle verhindert, die häufig bei Patienten mit Nephrolithiasis (Nierensteinen) beobachtet werden.

Zwar besteht noch weiterer Forschungsbedarf zur Sicherheit und Wirksamkeit von Cistanche-Extrakt bei der Behandlung von CNI, diese Ergebnisse deuten jedoch darauf hin, dass es sich neben anderen herkömmlichen Behandlungen wie Ernährungsumstellungen und Medikamenten um eine vielversprechende ergänzende Therapie handeln könnte. Wie immer ist es wichtig, mit einem Arzt zu sprechen, bevor Sie Ihrer Ernährung ein neues Nahrungsergänzungsmittel hinzufügen.

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Hongmei Zhang, Bin Zhu, Liyang Chang, Xingxing Ye, Rongrong Tian, ​​Luchen He, Dongrong Yu, Hongyu Chen und Yongjun Wang