(Teil I) Rolle der Arachidonsäure und ihrer Metaboliten bei den biologischen und klinischen Manifestationen des idiopathischen nephrotischen Syndroms
Mar 26, 2022
Abstrakt: Studien zur Rolle von Arachidonsäure (AA) und ihren Metaboliten inNierenerkrankungsind selten, dies gilt insbesondere für das idiopathische nephrotische Syndrom (INS). ist eine der häufigsten glomerulären Erkrankungen im Kindesalter; sie ist gekennzeichnet durch T-Lymphozyten-Dysfunktion, Veränderungen der Pro- und Antikoagulansfaktorspiegel und erhöhte Thrombozytenzahl und -aggregation, was zu Thrombophilie führt. AA und seine Metaboliten sind an mehreren biologischen Prozessen beteiligt. Hier beschreiben wir die Hauptbereiche, in denen sie möglicherweise eine bedeutende Rolle spielen, insbesondere in Bezug auf ihre Auswirkungen auf dieNiereund die Mechanismen, die INS.AA und seinen Metaboliten zugrunde liegen, beeinflussen die Fluidität und Permeabilität der Zellmembran, modulieren die Blutplättchenaktivität und -gerinnung, regulieren die Lymphozytenaktivität und Entzündung, bewahren die Permeabilität der glomerulären Barriere, beeinflussen die Podozytenphysiologie und spielen eine Rolle beiNieren-Fibrose. Außerdem geben wir Vorschläge zu diätetischen Maßnahmen, die ein Ungleichgewicht zwischen Arachidonsäure und ihrer Ausgangsverbindung Linolsäure verhindern können, um dem entzündlichen Zustand, der zahlreiche Nierenerkrankungen kennzeichnet, entgegenzuwirken. Auf dieser Grundlage Studien von AA inNierenerkrankungals ein wichtiges Forschungsfeld erscheinen, mit möglichen relevanten Ergebnissen auf biologischer, diätetischer und pharmakologischer Ebene, in der endgültigen Perspektive für AA, klinische Manifestationen von INS zu modulieren.
Schlüsselwörter:Niere; Arachidonsäure; nephrotisches Syndrom; Nierenerkrankung; Nierenfibrose
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1. Einleitung Das idiopathische nephrotische Syndrom (INS) ist eine der häufigsten glomerulären Erkrankungen im Kindesalter [1]. Sie ist gekennzeichnet durch Proteinurie, verursacht durch Podozytenschädigung, Hypoalbuminämie, Hyperlipidämie und Ödeme[1]. Während die genaue Ursache der Podozytenschädigung noch nicht vollständig geklärt ist [1], ist bekannt, dass Hyperlipidämie mit dem Verlust von Transportproteinen im Urin, die freies Cholesterin transportieren, und der daraus resultierenden kompensatorischen Erhöhung der Synthese von Proteinen, die an Triglyceriden beteiligt sind, zusammenhängt Stoffwechsel [1]. Zwei Theorien wurden vorgeschlagen, um die Pathogenese von Ödemen bei INS zu erklären. Nach der klassischen Underfill-Hypothese reduziert Hypalbuminämie den onkotischen Plasmadruck, was zu Natrium- und Wasserretention und Wasserleckage in das Interstitium führt |2]. Unterdessen postuliert die Überfüllungshypothese Proteinurie als Hauptursache der Natriumretention, mit daraus resultierender Volumenexpansion und Austritt von überschüssiger Flüssigkeit in das Interstitium3. Andere biochemische Veränderungen wurden auch bei INS beschrieben, wie Veränderungen in den Pro- und Antikoagulationsfaktorenspiegeln und erhöhte Thrombozytenzahl und -aggregation, was zu einem hyperkoagulablen Zustand führt [4].
Basierend auf ihrem Ansprechen auf eine Kortikosteroidtherapie werden Kinder mit INS als steroidsensitive Patienten klassifiziert, was solche mit seltenen Schüben, häufig rezidivierende oder steroidabhängige Patienten mit günstiger Prognose oder steroidresistente Patienten mit ungünstiger Prognose einschließt in den meisten Fällen. Die Histopathologie zeigt normalerweise eine minimale Veränderung der Krankheit, die durch das normale glomeruläre Erscheinungsbild in der Lichtmikroskopie und Hinweise auf Veränderungen der Podozyten-Fußfortsätze in der Elektronenmikroskopie gekennzeichnet ist; fokale segmentale Glomerulosklerose und interstitielle Fibrose können in Steroid-resistenten Fällen gefunden werden [5,6].
Die Pathogenese der INS ist noch nicht vollständig geklärt. Abgesehen von genetischen Ursachen beinhaltet die Haupttheorie für immunvermittelte Fälle eine Dysfunktion von T-Lymphozyten, die auf die Produktion von noch schlecht definierten Permeabilitätsfaktoren umschalten würde, die die Expression und / oder Funktion von Schlüsselproteinen in den Podozyten stören und somit die Hauptrolle spielen Schuldige der Proteinurie [7]. Zu den Kandidaten für die zirkulierenden Faktoren, die die glomeruläre Permeabilität beeinflussen, gehören Angiopoietin-ähnliches 4 (ANGPTL4), Corticotropin-ähnliches Zytokin -1 (CLC-1) und löslicher Urokinase-Plasminogen-Aktivator-Rezeptor (suPAR) [1]. Arachidonsäure (AA) ist eine langkettige mehrfach ungesättigte Fettsäure der Omega-6-Gruppe und macht 7 bis 10 % der gesamten zirkulierenden Fettsäuren aus; es ist die zweithäufigste Omega-6-Fettsäure im menschlichen Körper[8](Tabelle 1), wobei Linolsäure (LA) die erste ist. AA wird endogen aus LA über drei Schritte synthetisiert, die durch zwei Enzyme, Desaturase und Elongase, vermittelt werden, und kann auch aus der Nahrung stammen. AA wiederum ist ein Substrat von Elongasen für die Synthese längerer Fettsäuren der Omega-6-Reihe.
AA wird durch drei Arten von Oxygenasen metabolisiert: Cyclooxygenase (COX), Lipoxygenase (LOX) und Cytochrom P450, was zur Bildung von Eicosanoiden führt, nämlich Prostaglandine, Thromboxan, Leukotriene und Hydroxyeicosatetraensäuren.
Die Blut-AA-Spiegel spiegeln nicht ihre Synthese- und Metabolisierungswege wider (Abbildung 1), da sie konstant gehalten werden, selbst auf Kosten anderer biologischer Faktoren, wie bei Patienten mit Epidermolysis bullosa 9] beobachtet, wo trotz einer großen Anzahl aktiver AA-Metaboliten, der AA-Spiegel ist vergleichbar mit dem gesunder Kontrollen. Dieses Phänomen wurde bei mehreren anderen chronisch entzündlichen Erkrankungen beobachtet, zum Beispiel Mukoviszidose [10], auch wenn der genaue Mechanismus dahinter unklar ist.
AA ist an mehreren biologischen Prozessen beteiligt, entweder bei Gesundheit oder Krankheit. Hier beschreiben wir seine Rolle beim nephrotischen Syndrom aus biologischer und klinischer Sicht. AA beeinflusst die Fluidität und Permeabilität der Zellmembran und moduliert die Blutplättchenfunktion und die Aktivierung des Immunsystems; Darüber hinaus beeinflusst es die glomeruläre und tubuläre Funktion, die Physiopathologie von Podozyten und den Prozess derNieren-Fibrose. Wir beschreiben auch die Wechselwirkungen zwischen AA und den üblichen Medikamenten, die für die INS-Behandlung verschrieben werden. Abschließend werden die Rolle des AA-Gleichgewichts in der Ernährung und seine Nahrungsquellen diskutiert. Für diese Überprüfung war PubMed (www.pubmed.gov, aufgerufen am 28. Februar 2021) die einzige Quelle für die Artikel. Das Datum der Veröffentlichung der Artikel wurde nicht eingeschränkt und es wurden folgende Schlüsselwörter verwendet: Arachidonsäure, Arachidonsäuremetabolismus, Zellmembran, Immunsystem, nephrotisches Syndrom, Membranrezeptor, Gerinnung, Blutplättchen, Arachidonsäureweg, TXA2, LTB4 , PGE2, CNI-Pharmakogenomik, Cyclosporin A, Tacrolimus,Nierenerkrankung, Arachidonsäure undNiere, Podozyten, Podozyten und Arachidonsäure, 20-HETE,20-HETE-Metabolismus, NierenFibrose, SNI-Pharmakogenomik, CYP und alle Schlüsselwörter im Zusammenhang mit den in jedem Kapitel berichteten biologischen Mechanismen.
2. Fluidität und Permeabilität der Zellmembran Kürzlich wurde beschrieben, dass sich die Erythrozytenmembranen von Patienten mit INS von denen normaler Probanden unterscheiden, insbesondere aufgrund einer verringerten Membranfluidität [11].
AA ist eine der am häufigsten vorkommenden Fettsäuren in der Zellmembran, der sie Mobilität und Flexibilität verleiht [12,13]. Die Fettsäurezusammensetzung bestimmt die Viskosität der Zelllipiddoppelschicht und die Membranfluidität und beeinflusst somit direkt die Funktion spezifischer Membranproteine, wie zum Beispiel derjenigen, die an der zellulären Entzündungssignalisierung beteiligt sind, nämlich des Lymphozytenfunktions-assoziierten Antigens 1 (LFA{{4 }}), interzelluläres Adhäsionsmolekül 1 (ICAM-1) und ein Differenzierungscluster 2 (CD2) [12,13].
Hinsichtlich der Membranpermeabilität wirkt AA auf die Ca2 plus Zelllast [10] mit einem doppelten Effekt: Bei niedrigen mikromolaren Konzentrationen erhöht es die Ca2 plus -ATPase-Aktivität, während es bei höheren Konzentrationen die ATPase-Aktivität verringert. Dies kann auf eine unspezifische und unphysiologische Hemmwirkung auf die hydrolytische Aktivität der P-Typ-ATPase zurückzuführen sein. ATPasen sind eine Superfamilie von Lipidpumpen, die unter anderem an der Sekretion und Absorption beteiligt sindNiereeben; diese Pumpen werden durch Proteinkinase-C-Inhibitoren blockiert [14]. AA erhöht die Membranpermeabilität für Calcium, das ein Schlüsselfaktor für die Thrombozytenaktivierung ist |15].
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AA kann auf Ionenkanäle einwirken, indem es entweder an Membranmoleküle bindet oder sich in diese einfügt, wodurch die mechanischen Eigenschaften der Zellmembran modifiziert und die Kanalfunktion moduliert wird [16]. AA hat auch eine direkte Wirkung auf mehrere Membrankaliumkanäle, entweder durch Beschleunigung ihrer Inaktivierung (insbesondere der A-Typ-Kanäle und verzögerten Gleichrichterkanäle) oder durch Induzieren der Aktivierung von spannungsunabhängigen Kanälen mit großem Leitwert. Die Zweiporendomänen-Kaliumkanäle werden ebenfalls durch AA inaktiviert, im Gegensatz zu dem, was normalerweise bei klassischen K-Kanal-Blockern auftritt 16]. Transiente Rezeptorpotentialkanäle (TPR) werden stattdessen direkt durch AA und seine von Lipoxygenase (LOX) abgeleiteten Metaboliten aktiviert [16] (nämlich 12- und 15-(S)-Hydroperoxyeicosatetraensäuren, {{12 }} und 15-(S)-Hydroxyeicosatetraensäuren und Leukotrien B4).LOX-Metaboliten können den TPR-Kanal aufgrund ihrer Struktur aktivieren, die die Capsaicinstruktur nachahmt [17]. Interessanterweise wurde die Hypothese aufgestellt, dass AA und seine metabolischen Nebenprodukte Auswirkungen auf den Kalzium- und Kaliumhaushalt auf Membranebene den molekular bedingten Störungen bei INS zugrunde liegen[6].
In Bezug auf die Membranfluidität ist Albumin das wichtigste fettsäurebindende Protein in der extrazellulären Flüssigkeit mit sieben fettsäurebindenden Stellen [18]. Albumin erhöht die AA-Freisetzung aus Zellmembranen in einer konzentrationsabhängigen Weise, indem es mit Membran-Phospholipiden auf der extrazellulären Oberfläche interagiert; insbesondere positiv geladene Argininreste an oder in der Nähe von Albumin-Bindungsstellen für LCFA interagieren mit AA und bestimmen seine Freisetzung aus der Phospholipidschicht19]. Daher verringert Albumin die Zellmembranpermeabilität von Endothelzellen und zirkulierenden Zellen für Wasser und kleine gelöste Stoffe [19]. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Menge an AA in Zellmembranen mehrere Zellfunktionen reguliert und alle Faktoren, die die Menge an AA in der Membran verändern, eine signifikante pathogenetische Rolle spielen könnenNierenkrankheit.
3. Blutplättchenaggregation und -gerinnung Zwei der aktivsten Verbindungen im Zusammenhang mit der Thrombozytenfunktion sind Thromboxan und Prostacyclin, beides Metaboliten von AA [20]. AA wird von der Thrombozytenmembran durch Phospholipase A2 (PLA2) freigesetzt, die die Bindung zwischen der zweiten Fettsäure von Phospholipiden und dem Glycerinmolekül hydrolysiert. Das freigesetzte AA wird dann von der Cyclooxygenase verstoffwechselt [21] und erzeugt Prostaglandin G2 und danach Prostaglandin H. Danach können zwei verschiedene Wege ablaufen: Der erste führt innerhalb der Blutplättchen zur Synthese von Thromboxan A2 (TXA2) und anschließend B, (TXB); der zweite führt innerhalb der Endothelzellen zur Synthese von Prostacyclin (PGl2) (Abbildung 2).
TXA stimuliert die Thrombozytenaktivierung und -aggregation über Thrombozytenfibrinogen-bindende IIb3-Rezeptoren [4]. Im Gegensatz dazu hemmen Prostacycline die Blutplättchenaktivierung, indem sie G-Protein-gekoppelte Rezeptoren auf Blutplättchen und Endothelzellen aktivieren. Nach der Bindung an den Prostacyclinrezeptor induziert PGI die cAMP-Produktion der Adenylcyclase, die wiederum die Thrombozytenaktivierung hemmt [22].
Bei nephrotischem Syndrom wurde über eine höhere Inzidenz von erhöhter Thrombozytenaggregation und Thromboembolie in Bezug auf konstant erhöhte Fibrinogenspiegel berichtet. Darüber hinaus erhöhen sowohl Hyperlipidämie als auch Hypoalbuminämie, die charakteristische Befunde des nephrotischen Syndroms sind, die Verfügbarkeit von Thromboxan durch die Produktion von TXA-Vorläufern und die Entfernung von TXA, Inhibitoren [23]. Der genaue Mechanismus, der diesem Prozess zugrunde liegt, ist noch unbekannt, aber es beinhaltet wahrscheinlich eine Erhöhung der PLA-Aktivität, die mit abnormal hohen Cholesterinspiegeln zusammenhängt [24]. Daher kann Arachidonsäure, die der Vorläufer von Thromboxan ist, als ein entscheidender Akteur im Blutgerinnungsprozess angesehen werden.
Es ist erwähnenswert, dass in einer klinischen Studie, die sechs gesunde männliche Freiwillige rekrutierte, die 50 Tage lang mit einer Diät mit 1,7 g/Tag AA ernährt wurden, und sechs Kontrollpersonen, die mit einer Diät mit 210 mg/Tag AA gefüttert wurden [20], eine mäßige Aufnahme von AA-reichen Nahrungsmitteln, wie die der ersten Gruppe, hatte im Vergleich zu den Kontrollen nur geringe Auswirkungen auf die Blutgerinnung, die Blutplättchenfunktion und die Blutplättchen-Fettsäurezusammensetzung. Die Autoren führten die geringe Wirksamkeit der Arachidonsäure-Supplementierung auf die moderate Menge, in der sie verabreicht wurde, zurück. In Blutplättchen wird PGH2 zu Thromboxan A2 metabolisiert, wodurch die Gerinnung und Blutplättchenaggregation aktiviert wird, während in Endothelzellen Prostaglandin 2 (PGI2) gebildet wird, das eine gerinnungshemmende Wirkung hat.
4. Immunsystem Die therapeutische Wirksamkeit von Rituximab bei der Modifizierung des Verlaufs des steroidabhängigen nephrotischen Syndroms legte nahe, dass B-Zellen eine Schlüsselrolle bei der Pathogenese von INS spielen. Dies wurde kürzlich durch den Nachweis einer pathologischen Zunahme von Gedächtnis-B-Zellen bei INS bestätigt [25]. Darüber hinaus zeigten andere Studien eine Abnahme der Treg-Zellen [26], eine Fehlregulation der T-Zellen [27] niedrigere Konzentrationen von NK- und NKT-Zellen und erhöhte Konzentrationen von Entzündungsmarkern während der Proteinurie [28,29]. Diese Studien bestätigen [1], dass das Immunsystem eine zentrale Rolle bei nicht-genetischen INS und insbesondere beim Verlust der glomerulären Barrierefunktion spielt, indem es den Entzündungsprozess gegen Podozyten aktiviert.
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In Immunzellen wie Lymphozyten, Neutrophilen und Monozyten macht AA etwa 20 Prozent der gesamten Fettsäuren aus, während EPA und DHA 1 Prozent bzw. 2,5 Prozent ausmachen [30]. Es wurde berichtet, dass die orale Verabreichung von Omega-3-Fettsäuren das Produktionsmuster von Eicosanoiden verändert, indem die Resolvinproduktion erhöht wird, wodurch die Phagozytose, die T-Zell-Signalgebung und die Fähigkeit zur Antigenpräsentation beeinflusst werden. Diese Effekte scheinen auf Membranebene vermittelt zu werden [30].
Die Verteilung von AA innerhalb intrazellulärer Lipidpools in Entzündungszellen spielt eine wichtige Rolle bei der Regulierung der Eicosanoide-Produktion. Tatsächlich wurde ein Pool von AA innerhalb der Triglyceride von Mastzellen, Eosinophilen, Monozyten und Blutplättchen identifiziert [31].
Wenn Entzündungszellen aktiviert werden, wird AA aus Membran-Phospholipiden in die Zelle freigesetzt und teilweise in intrazelluläre Triglyceride eingebaut, um nach Beendigung der Zellaktivierung wieder Membran-Phospholipide bereitzustellen [32].
Daher können AA-Metaboliten auf verschiedene Weise auf die Lymphozytenaktivität einwirken, indem sie das Entzündungsniveau [32-34] (Tabelle 2) und möglicherweise den Verlauf von INS beeinflussen. In Bezug auf B-, NK- und T-Zellen sind die hauptsächlich beteiligten AA-Metaboliten PGE2, LTB4 und TXA2: PGE wird von fast allen Zellen im Körper produziert [35]. Sekretiertes PGE wirkt auf autokrine oder parakrine Weise durch seine vier verwandten G-Protein-gekoppelten Rezeptoren EP1 bis EP4 [36]. Es hemmt die Proliferation von T-Zellen und NK-Zellen sowie die IFN- und IL-12-Produktion [37] und bindet deren Zelloberflächenrezeptoren [38]. PGE2 hemmt auch die B-Zell-Aktivierung sekundär zur I-4-Stimulation auf spezifische Weise und verstärkt die IgE- und IgG1-Produktion [39].
LTB übt pleiotrope Wirkungen auf Lymphozyten aus und reguliert die Immunantwort auf dynamische, zelltyp- und kontextabhängige Weise: LTB verstärkt die T-Zell-Rekrutierung, hemmt die Bildung von de Moyo iTreg und erhöht Interleukin-17(IL{ {4}}) Zytokinproduktion während der T-Zell-Differenzierung. LTB reguliert auch die Migration verschiedener Lymphoid-abgeleiteter Zelltypen auf unterschiedliche Weise, die je nach Krankheit und Gewebe variieren [A0]. TXA, ein weiteres Produkt des AA-Stoffwechsels, hemmt die naive T-Zell-Proliferation und übt mehrere Wirkungen auf reife T-Lymphozyten aus: Es hemmt die T-Zell-Interaktion mit dendritischen Zellen, erhöht die T-Zell-Proliferation und -Aktivierung und es wurde gezeigt, dass es topisch die T-Zell-Proliferation verstärkt zytotoxische Aktivität von Immunzellen [37]. Darüber hinaus haben Eosinophile, Mastzellen, Makrophagen, dendritische Zellen und Th2-Lymphozyten Oberflächenmembranrezeptoren für von Arachidonsäure abgeleitete Metaboliten, insbesondere für Prostaglandin D2, Cysteinyl-Leukotriene D4 und E und Lipoxin A4 [33], aber diese Ergebnisse wurden nicht bestätigt bisher bei Patienten mit INS. Die pharmakologische Modulation von AA-Metaboliten könnte die entzündliche Schädigung des Podozyten verringern. Die pathogenetische Rolle von AA wird durch die Tatsache gestützt, dass kürzlich Medikamente verabreicht wurden, um den AA-Stoffwechsel anzugreifen und zu verringernNierenentzündung[21,34]. Dazu gehören Aspirin, Nimesulid, lebenslang, Baicalein und andere. Einige von ihnen befinden sich in den frühen Stadien der Entwicklung fürNierenerkrankungenwie diabetische Nephropathie, Glomerulonephritis und idiopathische membranöse Nephropathie [34].
