TeilⅠVerbesserung des Blut-Harnstoff-Stickstoffs und des Serum-Kreatinins durch neue Kultivierung von Cordyceps Militaris

Abstrakt

Chronische Nierenerkrankungen (CKD) sind ein kritisches Problem der öffentlichen Gesundheit und stellen weltweit eine enorme finanzielle Belastung für Patienten und die Gesellschaft dar. Leider gibt es derzeit keine wirksamen Therapien, um das Fortschreiten einer Nierenerkrankung im Endstadium (ESRD) zu verhindern oder zu verzögern. Traditionelle chinesische Medizinpraktiken haben gezeigt, dass Cordyceps militaries (C. militaries)-Myzelien eine Vielzahl pharmakologisch nützlicher Eigenschaften haben, darunter Antitumor, Immunmodulation und Hepatoprotektion. Die Wirkung myzelialer C. militaries auf CKD bleibt jedoch unklar. Methoden. Hier untersuchten wir die Auswirkungen von C. militaris-Myzelien auf Mäuse mit CNE unter Verwendung von vier Medientypen: HKS, HKS mit Vitamin A (HKS plus A), CM und CM mit Vitamin A (CM plus A). Ergebnisse. Die Ergebnisse am 10. Tag zeigten, dass die Blutharnstoffstickstoffwerte (BUN) in den Gruppen HKS (41 Prozent), HKS plus A (41 Prozent) und CM plus A (34 Prozent) im Vergleich zu denen in der Gruppe deutlich niedriger waren entsprechenden Kontrollgruppen (Nephrektomiemäuse). Der Serumkreatininspiegel in der HKS plus A-Gruppe sank am 10. Tag um 35 Prozent, während der Serumkreatininspiegel in der HKS- und CM plus A-Gruppe am 30. Tag nur um 14 bzw. 13 Prozent abnahm. Zusammengenommen ist dies der Fall ist der erste Bericht, der vier neue Medien (HKS, HKS plus A, CM und CM plus A-Medium) für C. militaris-Myzelien verwendet. Jedes Medium von C. militaries-Myzel bei chronischer Niereninsuffizienz zeigt eine spezifische Wirkung auf BUN, Serumkreatinin, Körpergewicht, Gesamtprotein und Harnsäure. Schlussfolgerungen. Insgesamt ist dies der erste Bericht, der vier neue Medien (HKS, HKS plus A, CM und CM plus A-Medium) für C. militaris-Myzelien verwendet. Jedes Medium des Myzels von C. militaries bei CKD zeigt spezifische Auswirkungen auf BUN, Serumkreatinin, Körpergewicht, Gesamtprotein und Harnsäure. Wir kamen zu dem Schluss, dass die Behandlung mit C. militaris-Myzelien, die in HKS- oder CM plus A-Medium kultiviert wurden, möglicherweise die Verschlechterung der Nierenfunktion bei Mäusen mit CKD verhindern könnte.

Schlüsselwörter

Chronische Nierenerkrankung (CKD), Cordyceps Sinensis, Myzel, Blutharnstoffstickstoff (BUN), Serumkreatinin,Cistanche-Vorteile.

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Einführung

Chronische Nierenerkrankungen (CKD) sind ein weit verbreitetes globales Gesundheitsproblem [1]. CKD ist ein allgemeiner Begriff für heterogene Störungen, die die Nierenstruktur und -funktion beeinträchtigen [2]. Patienten mit CKD haben ein erhöhtes Risiko für eine terminale Niereninsuffizienz (ESRD) [3, 4]. Bestehende pharmakologische Wirkstoffe konzentrieren sich auf die Komplikationen im Zusammenhang mit CNI-Behandlungen, wie Hyperlipidämie, Diabetes und Bluthochdruck, anstatt speziell auf die Behandlung von CNI selbst [5–8], was die Untersuchung des Nierenschutzes zu einer aufstrebenden medizinischen Wissenschaft macht. Frühere Studien konzentrierten sich auf die Homöodomänen-interagierende Proteinkinase 2 (HIPK2), da sie ein Transkriptionsregulator der Genexpression ist, der an tubulären Verletzungen und Fibrose beteiligt ist (9, 10); Spezifische HIPK2-Inhibitoren sind jedoch nicht im Handel erhältlich. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass die Blockierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems sowohl das Risiko einer Hyperkaliämieprogression als auch die Rezidivrate verringert [11, 12]. Obwohl der Renin-Hemmer Aliskiren früher regelmäßig zusammen mit Angiotensin-Converting-Enzym-Inhibitoren oder Angiotensin-Rezeptor-Blockern verabreicht wurde, wird er aufgrund seiner starken Nebenwirkungen mittlerweile konservativer eingesetzt [13].

Es wurde berichtet, dass die Risikofaktoren für eine chronische Nierenerkrankung Alter, Rasse, Fettleibigkeit, Diabetes, niedriges Geburtsgewicht, hoher Blutdruck und Familienanamnese waren [14]. Das Morbiditäts- und Mortalitätsrisiko bei CKD ist nach wie vor beträchtlich hoch, da CKD-Patienten in der Regel eine Nierenersatztherapie wie Dialyse und Nierentransplantation erhalten. Für uns müssen neue Behandlungsmethoden entwickelt werden. In den letzten Jahren stellten Kräutertherapien eine alternative Behandlungsoption für CKD dar [15, 16]. Darüber hinaus haben viele Arten von Untersuchungen gezeigt, dass ordnungsgemäße Verschreibungen chinesischer Kräutermedizin einen positiven Effekt auf CKD haben, was das Risiko einer terminalen Niereninsuffizienz bei Patienten mit CKD erheblich verringern und die Langzeitüberlebensrate von Patienten mit CKD verbessern kann [17]. Beispielsweise wurde die Wirksamkeit mehrerer Kräuter, darunter Radix Astragali, Rheum officinale, Panax Ginseng und Lycopus lucidus, bei Nierenerkrankungen untersucht [18–21]. Einige Kräuter haben vielversprechende Ergebnisse bei der Verringerung der Proteinurie oder der Erhöhung des Serumalbumins gezeigt. Andere enthalten jedoch giftige Inhaltsstoffe wie Aristolochiasäure oder Schwermetalle, die die Nierenfunktion beeinträchtigen und eine Nephropathie auslösen können [22]. Obwohl sie in einigen Entwicklungsländern häufig eingesetzt werden, bleiben Berichte über ihre Wirksamkeit umstritten. Daher ist die Entwicklung einer wirksamen Verbindung, die aus einem Naturprodukt gewonnen wird, zur Behandlung von chronischer Nierenerkrankung ein dringendes Anliegen.

Cordyceps gehört zur Familie der Pilze und ist eine Art der traditionellen chinesischen Medizin, bei der parasitäre Insektenlarven wachsen und sich nach und nach in einen reifen Fruchtkörper verwandeln. Cordyceps sinensis (C. sinensis) und Cordyceps militaries (C. militaries) sind zwei bekannte Cordyceps-Arten. C. sinensis wurde viele Jahre lang zur Behandlung von Müdigkeit, Nieren- und Lungenfunktionsstörungen, Hyperglykämie, Hyperlipidämie und Arrhythmie eingesetzt [23], und seine Auswirkungen bei CNI-Patienten und Nierentransplantatempfängern wurden untersucht [24–26]. Im Allgemeinen ist C. militaris relativ gut für die Massenproduktion geeignet [27] und weist sowohl vielfältige als auch spezifische pharmakologische Eigenschaften auf [28–30]. Darüber hinaus untersuchte eine frühere von unserer Gruppe durchgeführte Studie die Antikrebsfunktionen von C. militaris und zeigte, dass seine Myzelfermentation den Signalweg der Mitogen-aktivierten Proteinkinasen (MAPK) regulieren kann, um den Zellzyklus zu stoppen, den Abbau chromosomaler DNA zu stimulieren und letztendlich den Zellzyklus zu stoppen verursachen sowohl den apoptotischen als auch den autophagischen Tod kultivierter Glioblastomzellen [31]. Daher würde C. militaris in dieser Studie wegen seiner renoprotektiven Wirkung eingesetzt.

Mycelial C. militaris wurde kürzlich in Asien als beliebtes funktionelles Lebensmittel entwickelt. Extrakte aus dem Fruchtkörper von C. militaris könnten das Fortschreiten einer durch eine subtotale Nephrektomie verursachten Nierenfunktionsstörung erheblich verzögern [32]. Studien zur Wirkung von C. militaris-Myzelien auf CNE sind jedoch selten. Diese Studie wird unsere Hypothese testen, dass das Myzel von C. militaris möglicherweise die Verschlechterung der Nierenfunktion bei Mäusen mit chronischer Nierenerkrankung verhindern kann. Vier Arten von Medien werden entworfen und zur Inkubation von C. militaries-Myzel verwendet: (i) HKS, (ii) HKS plus A, (iii) CM und (iv) CM plus A. Mäuse in den Behandlungsgruppen werden 30 Tage lang inkubiert erhalten täglich eine orale Verabreichung von C. militaris-Myzelien, die in einem der vier verschiedenen Medien kultiviert wurden, während die Mäuse in der Scheinkontrollgruppe (C) und der Nephrektomie-Kontrollgruppe (Nx) destilliertes Wasser erhalten. Von diesen Tests wird erwartet, dass sie die Sicherheit von Myzel von C. militaris als funktionelles Lebensmittel klären.

Cistanche tubulosa

Materialen und Methoden

1. Materialien.

C. militaris-Myzelien (BCRC 32219) wurden vom Bioresource Collection and Research Center am Food Industry Research and Development Institute (Hsinchu, Taiwan) erworben. Glucose wurde von JT Baker (EU) bezogen. Malzextrakt, Pepton und Hefeextrakt wurden von Becton Dickinson (Franklin Lakes, NJ, USA) bezogen. Vitamin A wurde von Sigma-Aldrich (St. Louis, MO, USA) und Agar von High Standard Enterprise Co., Ltd. (Taiwan) bezogen. Biochemische Testkits zum Nachweis der Nierenfunktion wurden von Arkray (Kyoto, Japan) bezogen.

2. Vorbereitung der Pilzmedien.

Myzel von C. militaris wurde in vier Arten von Medien inkubiert, nämlich CM, CM plus A, HKS und HKS plus A. Das CM-Medium enthielt 2 Prozent Malzextrakt, 2 Prozent Agar, 0,1 Prozent Pepton, und 2 Prozent Glukose [33]. Das HKS-Medium war eine Modifikation eines von Prof. Huang Keng-Shiang entwickelten Mediums und enthielt 2 Prozent Malzextrakt, 2 Prozent Agar, 0,2 Prozent Pepton und 0,2 Prozent Hefeextrakt . Die CM- und HKS-Medien unterschieden sich in den Konzentrationen des Peptons und des Hefeextrakts. .e HKS plus A- und CM plus A-Medien enthielten jeweils zusätzlich 1 Prozent Vitamin A im Basismedium. Ein 0,5 × 0,5 cm großes Quadrat des C. militaris-Myzels wurde geschnitten und auf jede Platte verpflanzt und bei 25 Grad inkubiert. Nachdem C. militaris 30 Tage lang in den verschiedenen Medien kultiviert worden war, wurden die Pilzmyzelien vorsichtig mit einem Messer von der Oberfläche des festen Mediums abgekratzt. Die gesammelten Pilzmyzelienpulver wurden 48 Stunden lang im Vakuum bei −54 Grad gefriergetrocknet (EYELA FDU-1100). Die gefriergetrockneten C. militaris-Myzelienpulver wurden bis zur Verwendung bei –20 Grad gelagert.

3. CKD-Mäusemodellbau.

Die Fünf-Sechstel-Nephrektomie war der am weitesten verbreitete chronische Eingriff, der ein fortschreitendes Nierenversagen nach dem Verlust von Nierenmasse nachahmt. .e CNI-Mäuse wurden nach einer zweistufigen Fünf-Sechstel-Nephrektomie etabliert, wie zuvor beschrieben [34, 35]. Kurzzeitig wurde die linke Niere freigelegt und am oberen und unteren Drittelpol durchtrennt. .e 2/3 der extrarenalen Äste der Nierenarterie der linken Niere wurden abgebunden und anschließend erfolgte nach einer Woche eine vollständige rechte Nephrektomie. Die Tiere wurden nach der Operation für mindestens zwei Wochen in ihre Käfige zurückgebracht, bevor eine Urämie induziert wurde. Die Verfahren wurden vom Institutional Animal Care and Use Committee der I-Shou-Universität genehmigt (Genehmigungsnummer: IACUC-ISU- 101025).

4. Experimentelle Vorgehensweise.

Gefriergetrocknete Pulver von C. militaris-Myzelien wurden bei Raumtemperatur in destilliertem Wasser (10 mg/ml) eingeweicht. Zwei Wochen nach der zweiten Nephrektomie wurden die Mäuse nach dem Zufallsprinzip in Behandlungsgruppen eingeteilt (n=4 bis 6 pro Gruppe) und mit einer der vier Arten von C. militaris-Myzellösungen behandelt, inkubiert in HKS, HKS plus A , CM oder CM plus A-Medium, durch orale Sondenernährung an 30 aufeinanderfolgenden Tagen. Der Scheingruppe und den Nx-Mäusen wurde das äquivalente Volumen destilliertes Wasser ohne C. militaris-Myzel verabreicht. Das Körpergewicht wurde gemessen und Blutproben wurden jeweils am 1., 10. und 30. Tag entnommen. Am Ende des Behandlungszeitraums wurden die Mäuse mit CO2 getötet. Die Nieren wurden präpariert und mit phosphatgepufferter Kochsalzlösung gewaschen und zur anschließenden histologischen Verarbeitung in 10 Prozent neutral gepuffertes Formalin gegeben. Blutproben wurden aus dem periorbitalen Venensinus entnommen. Blutharnstoffstickstoff (BUN), Serumkreatinin, Gesamtprotein und Harnsäure wurden mit im Handel erhältlichen Kits unter Verwendung eines automatischen biochemischen Analysegeräts (SPOTCHEM EZ SP-4430) gemäß den Anweisungen des Herstellers (Arkary, Inc., Kyoto, Japan).

Standardisierte Cistanche

5. Tierfütterung.

Die männlichen Mäuse des Institute of Cancer Research (ca. 30 g) wurden von BioLASCO Taiwan Co., Ltd. geliefert und in Standardkäfigen bei einer konstanten Temperatur von 22 ± 1 Grad mit einem 12-stündigen Hell-Dunkel-Zyklus gehalten. Die Tiere wurden mit normalem Mäusefutter und Leitungswasser nach Belieben gefüttert. Die in dieser Studie verwendeten Tiere wurden gemäß dem NIH Guide for the Care and Use of Laboratory Animals gehalten und gepflegt.

6. Biochemische Analyse von Blutproben.

Blutproben wurden aus dem periorbitalen Venensinus entnommen. Plasmaproben wurden 10 Minuten lang bei 4 Grad mit 12 000 U/min zentrifugiert und vor der Analyse bei –20 Grad gelagert. Blutharnstoffstickstoff (BUN), Serumkreatinin, Gesamtprotein und Harnsäure wurden mit im Handel erhältlichen Kits unter Verwendung eines automatischen biochemischen Analysegeräts (SPOTCHEM EZ SP-4430) gemäß den Anweisungen des Herstellers (Arkary, Inc., Kyoto, Japan).

7. Histologische Analyse der Nieren.

Die Mäusenieren wurden in Paraffinblöcke eingebettet, in 3-μm dicke Schnitte zerlegt und nach dem Standardverfahren mit Harrys Hämatoxylin-Eosin (HE)-Färbung verarbeitet. Die Nierenglomeruli und -tubuli wurden zur späteren Analyse untersucht und fotografiert. Die Bilder wurden mit einer Farbvideokamera (VKC150, Hitachi, Tokio, Japan) aufgenommen, die an ein Mikroskop (DP72, Olympus, Center Valley, PA, USA) angeschlossen war, und von einem erfahrenen Pathologen blind analysiert. Die mittlere glomeruläre Querschnittsfläche wurde durch Berechnung der mittleren Fläche von etwa 8 bis 15 einzelnen Glomeruli mit dem Programm Image J ermittelt.

8. Statistische Analyse.

Alle Daten werden als Mittelwert ± Standardfehler des Mittelwerts dargestellt (n=4 bis 6 pro Gruppe). Die Daten wurden mithilfe einer bidirektionalen Varianzanalyse analysiert, gefolgt von Bonferroni-Post-hoc-Tests (SigmaPlot Version 10.0, San Jose, CA, USA). p < 0,05 wurde als statistisch signifikant angesehen.

Cistanche-Extrakt

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Chih-Hui Yang, 1,2,3Wen-Shuo Kuo,4 Jun-ShengWang,2Yi-Ping Hsiang,3,5Yu-Mei Lin,1,6 Yi-Ting Wang, 1,6 Fan-Hsuan Tsai,6 Chun- Ting Lee,6,7 Jiun-Hua Chou,1 Huei-Ya Chang,1 Lung-Shuo Wang, 6,8 Shu-Chi Wang, 6,9 und Keng-Shiang Huang 6

1 Abteilung für biologische Wissenschaft und Technologie, I-Shou-Universität, Kaohsiung, Taiwan

2 Taiwan Instrument Research Institute, National Applied Research Laboratories, Hsinchu, Taiwan

3 Apothekenabteilung des E-Da-Krankenhauses, Kaohsiung, Taiwan

4 Fakultät für Chemie und Materialwissenschaften, Universität für Informationswissenschaft und Technologie Nanjing, Nanjing, China

5 Abteilung für Biotechnologie und Chemieingenieurwesen, I-Shou-Universität, Kaohsiung, Taiwan

6 School of Chinese Medicine für Post-Baccalaureate, I-Shou-Universität, Kaohsiung, Taiwan

7 Amulette-Klinik für chinesische Medizin, Taipeh, Taiwan

8 Abteilung für Chinesische Medizin, Sin-Lau-Krankenhaus, Tainan, Taiwan

9 School of Medicine für internationale Studierende, I-Shou-Universität, Kaohsiung, Taiwan