Teil eins Kardiale Biomarker bei pädiatrischer CKD – eine prospektive Folgestudie

Abstrakt

1. Hintergrund

Das N-terminale natriuretische Pro-B-Typ-Peptid (NT-proBNP) und das hochempfindliche herzspezifische Troponin T (hs-cTnT) sind mit einer abnormalen Herzstruktur und -funktion und einem erhöhten Risiko für kardiovaskulären Tod bei chronischen Nierenerkrankungen verbunden ( CNI-Patienten. Es liegen nur begrenzte Kenntnisse über diese Herzmarker bei pädiatrischen CNE-Patienten vor.

2. Methoden

Die Längsspiegel von NT-proBNP und hs-cTnT wurden bei 48 pädiatrischen Patienten analysiert, davon 22 mit CKD (GFR-Bereich 8,8–68 ml/min/1,73 m2) und 26 transplantierten Patienten (CKD-T; GFR-Bereich 30–99 ml/min). /1,73 m2). Nachuntersuchungen waren nach 1 und 3 Jahren geplant. Längsschnittmuster und Zusammenhänge mit der Nierenfunktion, kardiovaskulären Risikomarkern und echokardiographischen Parametern wurden bewertet.

3. Ergebnisse

Hohe NT-proBNP-Werte waren bei 27 Prozent der CKD- und 11 Prozent der CKD-T-Patienten vorhanden. Ebenso hatten 32 Prozent der CKD- und 8 Prozent der CKD-T-Patienten erhöhte hs-cTnT-Werte. In multivariaten Längsschnittanalysen war ein hoher logarithmischer NT-proBNP mit einer niedrigen GFR (= −{{10}}.01, p=0.01) und verbunden erhöhter linksventrikulärer Massenindex (LVMI; =0.02, p=0.05). Der starke Zusammenhang mit LVMI blieb bestehen, wenn GFR-adjustiertes NT-proBNP in einer ähnlichen Analyse verwendet wurde. Patienten mit linksventrikulärer Hypertrophie (LVH) hatten auch einen höheren NT-proBNP (235 [146–301] ng/L) als Patienten ohne LVH (86 [11–477] ng/L), p{{27} }.02. Ein hoher hs-cTnT im Laufe der Zeit war auch mit einer niedrigen GFR (= −0,007, p=0,01) und einem niedrigen cc-TDI e´/a´ verbunden, was auf eine schlechtere diastolische LV-Funktion hinweist ( { {36}} −0,09, p=0,05). Dieser Zusammenhang blieb für GFR-adjustiertes hs-cTnT nicht bestehen.

4. Schlussfolgerung

NT-proBNP und hs-cTnT sind bei pädiatrischen CKD- und CKD-T-Patienten erhöht. GFR-angepasstes NT-proBNP war mit longitudinalen Werten eines erhöhten LVMI verbunden, was darauf hindeutet, dass dies ein Marker für eine frühe subklinische Myokardschädigung sein könnte.

Schlüsselwörter

Chronische Nierenerkrankung · Nierentransplantation · Troponin · NT-proBNP · Linksventrikuläre Hypertrophie · Linksventrikuläre Dysfunktion.

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Einführung

Herz-Kreislauf-Erkrankungen (CVD) stellen eine der wichtigsten Todesursachen bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung (CKD) dar [1]. Mehrere pathologische Mechanismen, die bei CKD häufig vorkommen, erhöhen das Risiko, an Herz-Kreislauf-Erkrankungen zu erkranken. Herzbiomarker werden üblicherweise zur Beurteilung verschiedener kardiovaskulärer Ereignisse verwendet, wobei herzspezifische Troponine (cTn) als Marker für Myokardschäden [2] und N-terminales natriuretisches Pro-B-Typ-Peptid (NT-proBNP) als Marker für erhöhtes Volumen charakterisiert werden und Herzbelastung [3].

Troponine T und I (cTnT und cTnI) werden in der Erwachsenenkardiologie häufig zur Diagnose von Patienten mit akutem Myokardinfarkt (AMI) eingesetzt [4], während NT-proBNP zur Beurteilung von Patienten mit linksventrikulärer Hypertrophie (LVH), linksventrikulärer Dysfunktion, und Herzinsuffizienz [3]. Es ist heute erwiesen, dass sowohl cTns als auch NTproBNP gültige Indikatoren für Gesamttod und kardiovaskuläre Ereignisse bei CKD-Patienten und anderen Bevölkerungsgruppen sind [5, 6].

Wichtig ist, dass Patienten mit fortgeschrittener CKD erhöhte Werte dieser kardialen Biomarker aufweisen, obwohl keine offensichtlichen Anzeichen eines Herzinfarkts oder einer Herzinsuffizienz vorliegen. Zwei mögliche Mechanismen werden diskutiert: entweder eine kontinuierliche subklinische Myokardschädigung im Zusammenhang mit CKD-Komorbiditäten und/oder eine verringerte renale Clearance per se [7, 8]. NT-proBNP wird überwiegend direkt von den Nieren gefiltert und die Konzentration steigt mit sinkender GFR [8], was die Interpretation bei CNI-Patienten schwierig macht. Da der größte Teil der cTnT-Variation auch durch die GFR erklärt wird [7], wird vorgeschlagen, die Werte dieser kardialen Biomarker an die GFR bei CKD-Patienten anzupassen. Der diagnostische Wert von cTnI ähnelt dem von cTnT, allerdings hat cTnI im Vergleich zu cTnT den Vorteil, dass es weniger von der Nierenfunktion beeinflusst wird [9].

Leider ist das Risiko einer Herz-Kreislauf-Erkrankung und eines kardiologischen Todes bereits bei Kindern mit chronischer Nierenerkrankung erhöht [1]. Während das Risiko nach einer Nierentransplantation abnimmt, ist es bei pädiatrischen Nierentransplantatempfängern immer noch höher als bei gesunden Altersgenossen [10]. Tatsächlich ist die Prävalenz präklinischer Herzveränderungen wie LVH und linksventrikulärer (LV) diastolischer Dysfunktion bei diesen Patienten hoch [11–13]. Große Querschnitts- und prospektive Studien an erwachsenen CKD-Patienten haben gezeigt, dass NT-proBNP und cTnT mit Veränderungen der linksventrikulären Struktur und Funktion verbunden sind [14, 15]. Dennoch untersuchen nur wenige Studien die Bedeutung kardialer Biomarker bei pädiatrischen CKD-Patienten [16–19]. Die prospektive Analyse kardialer Biomarker bei Kindern mit CKD kann die diagnostische Genauigkeit verbessern und die Vorhersage von CVD erleichtern und so die klinischen Ergebnisse verbessern.

Ziel der vorliegenden Studie war es, Zusammenhänge zwischen den longitudinalen Spiegeln von hochempfindlichem (hs)-cTnT, hs-cTnI und NT-proBNP und strukturellen und funktionellen Herzanomalien zu analysieren, die durch Echokardiographie in einer Kohorte von pädiatrischen CKD-Patienten und Empfängern von Nierentransplantaten beurteilt wurden. In dieser pädiatrischen Kohorte wurden auch zuvor veröffentlichte Algorithmen zur Korrektur der NT-proBNP- und hscTnT-Werte für die Nierenfunktion bewertet, die auf Studien mit Erwachsenen basieren, und in einer Unteranalyse wurden auch zwei verschiedene Methoden zur Bestimmung von hs-cTnI verglichen.

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Fächer und Methoden

1. Studienpopulation und -design

Die Studie wurde als prospektive Kohortenbeobachtungsstudie an Kindern mit CKD konzipiert, entweder an nichtdialysepflichtigen CKD-Patienten im Stadium 2–5 (CKD) oder an Nierentransplantatempfängern (CKD-T). Alle Patienten wurden in der ambulanten Klinik für pädiatrische Nephrologie des Astrid-Lindgren-Kinderkrankenhauses des Karolinska-Universitätskrankenhauses Huddinge in Schweden behandelt. Die Rekrutierung erfolgte zwischen 2007 und 2008. Die endgültige Studienpopulation bestand aus 22 CKD- und 26 CKD-T-Patienten. Die Patienten wurden zu Studienbeginn, nach einem Jahr und nach drei Jahren untersucht. Sieben CNI-Patienten wurden im Nachbeobachtungszeitraum transplantiert.

2. Klinische Merkmale

Die Krankenakten wurden hinsichtlich der Ätiologie der Nierenerkrankung, der Dauer der CKD, der Zeit nach der Nierentransplantation und der Medikamenteneinnahmen überprüft. Es wurden klinische Daten erhoben, darunter Werte für Größe, Gewicht, Body-Mass-Index (BMI) und Blutdruck im Büro.

Es wurden Standardabweichungswerte (Z-Scores) für den systolischen und diastolischen Blutdruck sowie für Größe, Gewicht und BMI ermittelt [20, 21]. Hypertonie wurde definiert als systolischer und/oder diastolischer Blutdruck gleich oder größer als das 95. Perzentil für Alter, Geschlecht und Größe [20] und/oder aktuelle Behandlung mit blutdrucksenkenden Medikamenten. Fettleibigkeit wurde als BMI definiert, der dem 95. Perzentil für Alter und Geschlecht entsprach oder darüber lag [21].

3. Biochemische Daten

Die Blutentnahme erfolgte auf standardisierte Weise während eines klinischen Besuchs am Morgen und nach einer Fastennacht über Nacht. Bei allen Studienteilnehmern wurden Serumanalysen von Hämoglobin, Kreatinin, Cystatin C, Kalzium, Phosphat, intaktem (i)-PTH, Albumin und hochempfindlichem (hs)-CRP durchgeführt. Zur Beurteilung der Albuminurie wurde auch Frühmorgens-Punkturin gesammelt, wobei der Grenzwert auf Urin-Albumin von mindestens 20 mg/l festgelegt wurde. Die GFR wurde bei den meisten Untersuchungen (92,4 Prozent) anhand der Iohexol- oder Inulin/PAH-Clearance beurteilt. Bei den übrigen Patienten (7,6 Prozent) wurde die GFR anhand von Cystatin C geschätzt, oder bei einigen Patienten, bei denen die Cystatin C-Werte nicht analysiert wurden, wurde die GFR anhand der Kreatininwerte ermittelt [22].

The prevalence of anemia (hemoglobin < 5th percentile for age) [23], hypercalcemia, and hyperphosphatemia (albumin-adjusted calcium as well as phosphate level>97.5th percentile for age) [24] were assessed. Secondary hyperparathyroidism was defined as i-PTH>97,5. Perzentil entspricht einem Wert über 65 ng/L gemäß den örtlichen Laborstandards.

Serum hs-cTnT and NT-proBNP were analyzed using electrochemiluminescence (ECL) immunoassays on the Cobas e 411 (Roche Diagnostics, Mannheim, Germany). Serum hs-cTnI was also analyzed and compared using two methods: STAT High Sensitive Troponin I immunoassay on the Architect Plus analyzer (Abbott Diagnostics, USA) and Access hs-cTnI on the DxI 800 system (Beckman Coulter, USA). Elevated levels were defined as>97.5th percentile for age and sex for hs-cTnT and NT-proBNP [25, 26] and>95th percentile for age for hs-cTnI (Architect) [27]. As there were no published reference values for children for Access hscTnI (DxI), we used adult reference values published by the manufacturer where the upper limit was defined as>99. Perzentil für Geschlecht (11,6 ng/L für Frauen und 19,8 ng/L für Männer) [28]. Wir haben die weibliche Referenz als Obergrenze für beide Geschlechter verwendet, da die Referenz für die Architect-Analyse nur altersbereinigt war.

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4. Anpassung kardialer Biomarker an die GFR

Aufgrund des starken Zusammenhangs mit der GFR sowohl für NT-proBNP als auch für hs-cTnT haben wir auch GFR-bereinigte Werte anhand von Daten für Erwachsene ermittelt [29, 30]. Die folgenden Gleichungen wurden verwendet: GFR-angepasstes NT-proBNP=NT-proBNP/e^{1.892 – 0.025 × GFR}und GFR-angepasstes hs-cTnT=(GFR/90)×hs-cTnT. Abhängig von der GFR können die Konzentrationen des bewerteten GFR-angepassten hs-cTnT unter der Nachweisgrenze des Tests von 3 ng/L liegen.

5. Echokardiographische Untersuchung

Echokardiographische Daten waren für 19 CKD- und 18 CKD-T-Patienten (77 Prozent) zu Studienbeginn, 18 CKD- und 27 CKD-T-Patienten (94 Prozent) im ersten Jahr und 14 CKD- und 31 CKD-T-Patienten (94 Prozent) im ersten Jahr verfügbar Jahr 3. Die echokardiographischen Untersuchungen wurden mit einem Standardsystem (Vivid 7, GE VingMed Ultrasound, Version 108.0.1, Horten, Norwegen) durchgeführt. Eine zweidimensionale geführte M-Mode-Messung, konventioneller Pulswellen-Doppler (PWD) und farbcodierte Gewebe-Doppler-Bildgebung (cc-TDI) wurden gemäß den Richtlinien der American Society of Echocardiography (ASE) durchgeführt [31, 32]. Der linksventrikuläre Massenindex (LVMI) wurde ermittelt (linksventrikuläre Masse/Größe).^2.7) [31, 33] sowie das Vorhandensein von LVH [34]. Die linksventrikuläre diastolische Funktion wurde mit cc-TDI bewertet, indem die maximalen Myokardgeschwindigkeiten (cm/s) während der frühen (e´) und späten (a´) Diastole analysiert wurden. Die mittleren Geschwindigkeiten der septalen und lateralen Ränder des Mitralanulus wurden gemäß den Empfehlungen für das e´/a´-Verhältnis ermittelt [32]. Die diastolische Funktion wurde auch durch PWD-Messung der Mitraleinflussgeschwindigkeit in der frühen (E) Diastole beurteilt und das PWD E/cc-TDI e´-Verhältnis berechnet [35]. Wir haben sowohl Rohdaten als auch berechnete Z-Scores für cc-TDI é- und PWD E-Analysen mit Grenzwerten verwendet, um die linksventrikuläre diastolische Dysfunktion zu definieren<5th percentile [36]. An ejection fraction (EF)<50% was used to define left ventricular systolic dysfunction. The detailed methods, longitudinal changes, and intra-observer variability of these echocardiographic analyses have recently been published [13].

6. Statistische Analyse

Statistische Analysen wurden mit Stata (StataCorp, TX, USA, Version 16.0) durchgeführt. Die Ergebnisse werden als Mittelwert ± Standardabweichung und Median [Bereich] ausgedrückt. Univariate Analysen zu Studienbeginn wurden unter Verwendung eines T-Tests oder eines Wilcoxon-Rang-Summen-Tests für Vergleiche zwischen Gruppen durchgeführt.

Für univariate und multivariate Längsschnittanalysen wurden lineare gemischte Modelle mit einem eingeschränkten Maximum-Likelihood-(Real-)Ansatz verwendet, der einen zufälligen Subjekteffekt unter Berücksichtigung der mehrfachen Messung eines Probanden beinhaltet. Nicht normalverteilte Ergebnisvariablen wurden vor der Analyse logarithmisch transformiert.

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Die primären Ergebnisse in den linearen gemischten Modellen waren protokolliertes NT-proBNP, log GFR-adjustiertes NT-proBNP, log hs-cTnT, log GFR-adjustiertes hs-cTnT und log hscTnI. Die Modelle umfassten sowohl Basis- als auch Folgemessungen für die unabhängigen Variablen. In einer Teilanalyse wurden auch zwei verschiedene Methoden (Architect und DxI) zur Analyse von hs-cTnI bewertet. Sekundäre Endpunkte waren Marker für kardiovaskuläre Morbidität; LVMI, LVH, cc-TDI e´ z-score und PWD E z-score sowie cc-TDI e´/a´ und PWD E/cc-TDI e´. Variablen mit p-Werten < 0.10 in univariaten Modellen wurden in den multivariablen Modellen getestet, um dem besten Modell zu entsprechen. Aufgrund möglicher Störfaktoren wurden die Patientengruppe (CKD oder CKD-T), das Alter bei Studienbeginn (Jahre) und die GFR (ml/min/1,73 m2) in das Modell einbezogen. Ein p-Wert<0.05 was considered statistically significant.

Probanden, die während der Studie eine Nierenersatztherapie (Dialyse oder Nierentransplantation) begannen, wurden nach der Transplantation separat analysiert, was zu einer möglichen Verzerrung aufgrund nicht zufälliger fehlender Werte führte, da Probanden mit der am weitesten fortgeschrittenen Erkrankung „für die Nachbeobachtung verloren gingen“. Diese Patienten wurden mithilfe eines Mann-Whitney-U-Tests untersucht, um die unmittelbare Wirkung der Transplantation abzuschätzen.

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Ylva Tranæus Lindblad1,2,3 Georgios Vavilis4,5 Milan Chromek1,2 Abdul Rashid Quershi6 Christian Löwbeer7,8 Peter Bárány2,6

1 Abteilung für Pädiatrie, CLINTEC, Karolinska Institutet, Stockholm, Schweden

2 Abteilung für Pädiatrie, Karolinska-Universitätskrankenhaus, Stockholm, Schweden

3 Huddinge BUMM, Paradistorget 4, 5tr, S-141 47 Huddinge, Schweden

4 Medizinische Abteilung, Karolinska Institutet, Stockholm, Schweden

5 Abteilung für koronare und Herzklappenerkrankungen, Karolinska-Universitätskrankenhaus, Stockholm, Schweden

6 Nierenmedizin, CLINTEC, Karolinska Institutet, Stockholm, Schweden

7 Abteilung für Klinische Chemie, Abteilung für Labormedizin, Karolinska Institutet, Stockholm, Schweden

8 Abteilung für Klinische Chemie am SYNLAB Medilab, Täby, Schweden