Teil eins Endothelzelldysfunktion und erhöhtes kardiovaskuläres Risiko bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung

Abstrakt

Das Endothel gilt als der Wächter der Gefäßwand, der die Gefäßintegrität aufrechterhält und reguliert. Bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung sind die schützenden Endothelzellfunktionen aufgrund der proinflammatorischen, prothrombotischen und urämischen Umgebung, die durch die Verschlechterung der Nierenfunktion verursacht wird, beeinträchtigt, was zu einem Anstieg kardiovaskulärer Komplikationen bei dieser gefährdeten Patientengruppe führt. In diesem Aufsatz diskutieren wir die Funktion von Endothelzellen unter gesunden Bedingungen und den Beitrag der Funktionsstörung von Endothelzellen zu Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Darüber hinaus fassen wir die phänotypischen Veränderungen des Endothels bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung und den Zusammenhang zwischen Funktionsstörung der Endothelzellen und dem kardiovaskulären Risiko bei chronischer Nierenerkrankung zusammen. Wir untersuchen auch die Mechanismen, die endothelialen Veränderungen bei chronischen Nierenerkrankungen zugrunde liegen, und erwägen mögliche pharmakologische Interventionen, die die endotheliale Gesundheit verbessern können.

Schlüsselwörter

Arteriosklerose, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, chronische Nierenerkrankungen, Endothelzellen, Gefäßsteifheit.

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ERHÖHTES KARDIOVASKULÄRES RISIKO BEI CHRONISCHEN NIERENERKRANKUNGEN

Eine chronische Nierenerkrankung (CKD) wird durch eine Nierenschädigung oder eine verminderte Nierenfiltrationsfunktion (glomeruläre Filtrationsrate) definiert<60 mL/minute per 1.73 m²) for a period beyond 3 months that affects health.1 With a global prevalence of ≈13.4%,2 CKD imposes a serious burden on our socioeconomic and healthcare system. CKD is a progressive disease, classified into stages 1 to 5 based on the reduction in kidney function (Figure 1A).1 In end-stage kidney disease (CKD stage 5: glomerular filtration rate <15 mL/minute per 1.73 m²), patients require kidney support therapy as dialysis or kidney transplantation to replace the failing kidney function.

Bemerkenswert ist, dass Patienten mit mittelschwerer bis fortgeschrittener CKD im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung und bei Patienten mit leichter CKD einem erhöhten kardiovaskulären Risiko ausgesetzt sind, wobei eine niedrigere geschätzte glomeruläre Filtrationsrate und eine höhere Albuminurie als Risikofaktoren für Gesamtmortalität und kardiovaskuläre Mortalität unabhängig von der herkömmlichen kardiovaskulären Mortalität identifiziert wurden Risikofaktoren.5,6 Insgesamt sterben 33,3 Prozent bis 37,1 Prozent der CKD3(a/b)-Patienten und 39,9 Prozent der CKD4-Patienten an Herz-Kreislauf-Erkrankungen (CVD), verglichen mit 21,7 Prozent bis 26 Prozent der Allgemeinbevölkerung (Abbildung 1B). 3 Bei Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium im Alter von 25 bis 34 Jahren ist die jährliche Sterblichkeit im Vergleich zu gleichaltrigen Kontrollpersonen mit gesunder Nierenfunktion sogar um das 500- bis 1000-fache erhöht und mit der von 85-Jährigen in der Allgemeinbevölkerung vergleichbar, was unterstrichen wird die hohe kardiovaskuläre Belastung bei CKD.6

In der Allgemeinbevölkerung sind Myokardinfarkt und zerebrovaskuläre Ereignisse die wichtigsten kardiovaskulären Todesursachen und liegen etwa 75 Prozent aller kardiovaskulären Todesfälle zugrunde (Abbildung 1C).4 Auch bei dialysepflichtigen CKD5-Patienten (CKD5D) bleiben diese CVD-Typen bestehen wichtig, da sie für 45 Prozent (Myokardinfarkt) und 13 Prozent (zerebrovaskuläre Ereignisse) der Todesfälle durch kardiovaskuläre Ursachen verantwortlich sind, obwohl sie mit einer Mitverantwortung von ca. 58 Prozent aller durch Herz-Kreislauf-Erkrankungen verursachten Todesfälle im Vergleich zur allgemeinen Bedeutung von geringerer Bedeutung sind Bevölkerung. Stattdessen weisen CKD5D-Patienten einen relativen Anstieg des plötzlichen Herztodes und der Herzinsuffizienz auf, die für 28 Prozent bzw. 9 Prozent aller kardiovaskulären Todesfälle verantwortlich sind, verglichen mit 2 Prozent bzw. 7 Prozent in der Allgemeinbevölkerung (Abbildung 1C).4 Dies ist der Fall zeigt einen starken Anstieg, insbesondere des Risikos eines plötzlichen Herztodes bei fortgeschrittener CKD.4

1. Arteriosklerose und Myokardinfarkt

Die Hauptursache für Myokardinfarkte und Schlaganfälle ist Atherosklerose, eine lipidbedingte entzündliche Erkrankung mittelgroßer bis großer Arterien, die die Entwicklung atherosklerotischer Läsionen auslöst.7 Diese Läsionen wachsen mit der Zeit allmählich und können letztendlich den Blutfluss einschränken oder Thrombosen auslösen Plaqueruptur oder -erosion.7,8 Patienten mit CKD3-5D weisen im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung eine erhöhte Prävalenz subklinischer atherosklerotischer Läsionen auf, mit einem größeren Anstieg fortgeschrittener CKD-Stadien nach Anpassung an Geschlecht, Alter und Diabetes. 9,10 Darüber hinaus zeigten Patienten mit CKD-Progression über 24 Monate hinweg im Vergleich zu Patienten ohne CKD-Progression häufiger auch eine Progression von atherosklerotischen Läsionen, die durch Ultraschall erkannt wurden.10,11 Nach einem akuten Myokardinfarkt zeigen Patienten mit CKD im Laufe der Zeit eine verringerte Überlebensrate Im Vergleich zu Nicht-CKD-Patienten besteht mit zunehmendem CKD-Stadium ein erhöhtes Risiko für den Tod sowie für nichttödliche Herzereignisse.12

2. Plötzlicher Herztod und urämische Kardiomyopathie

In der Allgemeinbevölkerung ist die koronare Herzkrankheit für 80 Prozent der plötzlichen Herztodesfälle verantwortlich.13 Der überproportionale Anstieg des plötzlichen Herztodes bei Patienten mit fortgeschrittener chronischer Nierenerkrankung deutet auf Unterschiede in der Pathophysiologie und den Ursachen bei abnehmender Nierenfunktion hin. Eine linksventrikuläre Hypertrophie ist in der Allgemeinbevölkerung deutlich mit einem erhöhten Risiko für einen plötzlichen Herztod verbunden14 und kann durch kardiale Vorlast (intravaskuläre Volumenüberlastung), kardiale Nachlast (Drucküberlastung) oder von Nachlast/Vorlast unabhängige Faktoren verursacht werden.15 Patienten mit chronischer Nierenerkrankung treten häufiger mit linksventrikulärer Hypertrophie auf, mit einer Prävalenz von bis zu 40 Prozent und sogar 75 Prozent bei Patienten mit CKD5D.16 Zusammen mit Herzfibrose ist linksventrikuläre Hypertrophie eines der Kennzeichen der urämischen Kardiomyopathie und kann elektrische Störungen des Herzens auslösen und tödlich sein Arrhythmien.15

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3. Endotheliale (Zell-)Dysfunktion als Faktor für das kardiovaskuläre Risiko

Eine Hauptursache für ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko ist die Funktionsstörung der Endothelzellen, die eine ganze Reihe maladaptiver Veränderungen im funktionellen Phänotyp der Endothelzellen umfasst, die mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko verbunden sind. Dieser Begriff wurde in einer hervorragenden Übersicht von Gimbrone et al.17 vorgeschlagen, um eine Unterscheidung vom engeren Begriff „endotheliale Dysfunktion“ zu ermöglichen, der typischerweise zur Bezeichnung von endothelialen Anomalien verwendet wird, die eine Verringerung der Stickoxid-Bioverfügbarkeit und eine damit verbundene Gefäßentspannung auslösen. Im gesamten Gefäßbaum besteht eine erhebliche endotheliale Heterogenität, beispielsweise beim Vergleich von Arterien mit Venen sowie des Mikrogefäßsystems (einschließlich der großen elastischen und muskulären Leitungsarterien) mit dem Mikrogefäßsystem (einschließlich der Kapillaren, Arteriolen und Venolen) und beiden Eine Funktionsstörung der Endothelzellen auf makro- und mikrovaskulärer Ebene trägt zu einem erhöhten kardiovaskulären Risiko bei. In dieser Übersicht diskutieren wir den Beitrag der Endothelzelldysfunktion zur Herz-Kreislauf-Erkrankung mit besonderem Fokus auf Patienten mit chronischer Nierenerkrankung. Wir überprüfen Erkenntnisse zu molekularen Mechanismen, die einer Endothelzelldysfunktion bei CKD zugrunde liegen, und diskutieren die Auswirkungen pharmakologischer Interventionen.

ENDOTHELZELL-DYSFUNKTION ALS BEITRAG ZUM KARDIOVASKULÄREN RISIKO

1. Endothelzelldysfunktion und atherosklerotisches Risiko

Die Endothelzellschicht des Gefäßsystems stellt eine semipermeable Barriere dar, die einen regulierten Austausch von Flüssigkeiten, Molekülen und Zellen ermöglicht und eine wichtige Rolle bei der Aufrechterhaltung der Gefäßgesundheit spielt (Abbildung 2). Eine makrovaskuläre Endothelzelldysfunktion ist ein frühes Ereignis bei der Entwicklung atherosklerotischer Läsionen. Einerseits wird es durch hämodynamische Faktoren beeinflusst: In Arteriosklerose-resistenten Bereichen der Arterien trägt ein laminarer Blutfluss zu einem schützenden Endothelzellphänotyp bei. Atheroskleroseanfällige Regionen des arteriellen Gefäßsystems sind jedoch einem gestörten, oszillierenden Blutfluss und einer damit verbundenen geringen zeitlich gemittelten Scherspannung ausgesetzt, die oxidativen Stress, endotheliale phänotypische Veränderungen und Zellverbindungsveränderungen sowie einen endothelialen Zellumsatz (wie besprochen) induzieren ausführlicher im Review von Gimbrone et al.17). Darüber hinaus tragen Entzündungsauslöser wie proinflammatorische Zytokine, oxLDL (oxidiertes Protein niedriger Dichte) sowie verschiedene kardiovaskuläre Risikofaktoren wie Stoffwechselstörungen und Rauchen zur Funktionsstörung der Endothelzellen bei. Außerdem kann eine übermäßige Dehnung der Blutgefäße Endothelpermeabilität, Entzündungsreaktionen und oxidativen Stress auslösen.18 In Kombination löst dies proinflammatorische Signale in Endothelzellen mit einer Hochregulierung proinflammatorischer Zytokine aus (z. B. IL [Interleukin]-1, IL{ {8}}), Chemokine (z. B. CC-Motiv-Chemokinligand 2) und Endothel-Leukozyten-Adhäsionsmoleküle (VCAM-1 [vaskuläres Zelladhäsionsmolekül 1], ICAM-1 [interzelluläres Adhäsionsmolekül 1] , P-Selectin), reduziert die endotheliale Produktion von atheroprotektivem Stickstoffmonoxid und erhöht die endotheliale Permeabilität. Dadurch werden entzündliche Leukozyten rekrutiert, haften am entzündeten Endothel und infiltrieren in die Gefäßwand, wo sie zusammen mit angesammelten Lipiden zur Entstehung und Progression atherosklerotischer Läsionen beitragen.7 Der atheroprotektive Phänotyp des Endothels wird durch Master-Transkriptionsfaktoren reguliert als KLF (Kruppel-ähnlicher Faktor)-2, KLF-4 und NRF (Kernfaktor Erythroid 2-verwandter Faktor)-2, während NF-κB (Kernfaktor-κB ) ist ein wichtiger Transkriptionsfaktor, der die Entzündung des Endothels vorantreibt.17 Darüber hinaus zeigen Endothelzellen während des Fortschreitens der Atherosklerose eine Dedifferenzierung und eine erhöhte Heterogenität, wobei es auch Anzeichen für einen Übergang vom Endothel zum Mesenchym gibt. Der Übergang vom Endothel zum Mesenchym ist durch die Übernahme mesenchymaler Zellfunktionen als ECM-Produktion (extrazelluläre Matrix) gekennzeichnet und wird hauptsächlich durch die Transkriptionsfaktoren Snail, Slug und Twist1 gesteuert. Ihr Ausmaß wurde mit der Schwere von Atherosklerose-Plaques in menschlichen Arterien in Verbindung gebracht19,20 und Tierstudien, in denen wichtige Regulatoren des Endothel-zu-Mesenchym-Übergangs untersucht wurden, deuteten auf eine wichtige Rolle bei der Plaqueprogression20 und Verkalkung21 hin, wie in einem hervorragenden Übersichtsartikel ausführlich erörtert von Souilhol et al.22

Bemerkenswert ist, dass eine Funktionsstörung der Endothelzellen nicht nur zur Entstehung, Progression und Destabilisierung von Plaque mit nachfolgendem Plaque-Ruptur beiträgt, sondern auch zur atherosklerotischen Plaque-Erosion, die voraussichtlich für ein Drittel der akuten Koronarsyndrome verantwortlich ist. Hier kann eine chronische, minderwertige Endothelaktivierung beispielsweise durch TLR-Liganden (Toll-like-Rezeptor)-2 in Kombination mit Endothelzellapoptose und Katabolismus von Basalmembrankomponenten eine Endothelzellablösung mit anschließender Thrombusbildung im entblößten Bereich auslösen.8

2. Endothelzelldysfunktion und Thromboserisiko

Eine gesunde, funktionelle Endothelschicht auf makro- und mikrovaskulärer Ebene ist für die Regulierung der Blutstillung von entscheidender Bedeutung und beeinflusst sowohl auf der Ebene der primären als auch der sekundären Blutstillung die unerwünschte Aktivierung und Koagulation von Blutplättchen (Abbildung 2). Auf der Ebene der primären Hämostase löst das Endothel eine starke Thrombozytenhemmung durch die kontinuierliche Sekretion von Stickoxid (NO) und Prostazyklin aus, was zu einem Anstieg der cGMP- (zyklisches Guanosinmonophosphat) bzw. cAMP- (zyklisches Adenosinmonophosphat)-Spiegel innerhalb der Blutplättchen führt.23 Zur Vorbeugung Bei der Aktivierung der Blutplättchen durch extrazelluläres ATP und ADP exprimiert die Endothelschicht CD39 und CD73, Exonukleasen, die ATP und ADP in Adenosin umwandeln, einen Blutplättcheninhibitor, der durch Erhöhung der cAMP-Spiegel der Blutplättchen die Aktivierungsschwelle der Blutplättchen erhöht.24 Darüber hinaus stößt die endotheliale Glykokalyx Blutplättchen ab seine negative Ladung und trägt so zur Verhinderung der Blutplättchenadhäsion bei.25,26 Auf der Ebene der sekundären Hämostase innerhalb der Glykokalyx binden Heparansulfat-Proteoglykane die Aktivität von ATIII (Antithrombin III), einem wirksamen Inhibitor mehrerer Gerinnungsfaktoren, und fördern diese einschließlich Thrombin, FIXa, FXa, FXIa und FXIIa.26,27 Darüber hinaus exprimieren Endothelzellen TFPI (Tissue Factor Pathway Inhibitor), eine Serinprotease, die – wie der Name schon sagt – die durch TF (Tissue Factor) induzierte Gerinnung stört begrenzt die Aktivität des extrinsischen Signalwegs.27 Neben TFPI exprimieren Endothelzellen konstitutiv Thrombomodulin, ein membrangebundenes Protein, das Thrombin aus dem Blutkreislauf einfängt und bei der Bindung die Affinität von Thrombin für das gerinnungshemmende Protein C erhöht. Zusammen mit Protein S aktiviert Protein C deaktiviert FVa und FVIIIa.27

Bei Störungen des Fettstoffwechsels, Entzündungen, oxidativem Stress und pathophysiologischem Scherstress kommt es zu einer Funktionsstörung der Endothelzellen, die durch eine Abnahme der antithrombotischen und entzündungshemmenden Eigenschaften und einen Abbau der Glykokalyx gekennzeichnet ist. Gleichzeitig nimmt das dysfunktionale Endothel proinflammatorische und prothrombotische Eigenschaften an (Abbildungen 3 und 4).27 Infolgedessen nimmt die Produktion von NO und Prostacyclin ab, während die Sekretion prothrombotischer und proinflammatorischer Moleküle wie vWF (von Willebrand-Faktor) und CC-Motiv-Chemokin abnimmt Ligand 2 nimmt zu.27 Darüber hinaus wird die Expression von Thrombomodulin bei einer Funktionsstörung der Endothelzellen stark herunterreguliert, was zu einer Herunterregulierung der Protein-C-Aktivierung führt, während die Expression von TF hochreguliert wird, was die Aktivierung der Gerinnung begünstigt.27 Bereits in den frühen Stadien der Atherogenese, Neutrophile Extrazelluläre Fallen sind an der Funktionsstörung der Endothelzellen beteiligt und verstärken die thromboinflammatorische Reaktion.28

Insgesamt geraten diese prothrombotischen und proinflammatorischen Reaktionen des funktionsgestörten Endothels außer Kontrolle und erzeugen einen Teufelskreis, in dem die Funktionsstörung der Endothelzellen fortschreitet und die Gefäßintegrität verloren geht, was zu einem stark erhöhten Thromboserisiko führt.

3. Endotheliale Dysfunktion, verringerte Gefäßentspannung, erhöhte Gefäßsteifheit und kardiovaskuläres Risiko

Alterung sowie pathophysiologischer Umbau der Gefäßwand durch kardiovaskuläre Risikofaktoren (z. B. Bluthochdruck, Diabetes, Nierenerkrankungen) induzieren eine Arterienversteifung, die die Arteriencompliance verringert und die pulsierende Scherung und den Druck auf das Gefäßsystem erhöht. Auf struktureller Ebene ist die arterielle Steifheit durch Kollagenablagerung und Elastinabbau in der ECM gekennzeichnet.29 Darüber hinaus wirken sich der Tonus der glatten Gefäßmuskelzellen (VSMC) und die endotheliale Dysfunktion auf die Gefäßreaktivität aus, was zu einer beeinträchtigten Entspannungsfähigkeit der VSMCs und einem reduzierten Endothel führt -abhängige Gefäßentspannung, die zur arteriellen Steifheit beiträgt. Endothelzellen spielen eine wichtige Rolle bei der Gefäßentspannung durch NO-Produktion durch eNOS (endotheliale NO-Synthase; Abbildung 2), wobei eine verringerte Produktion und/oder Bioverfügbarkeit von NO oder anderen gefäßerweiternden Substanzen die Gefäßentspannungskapazität verringert (Abbildung 5).

Der Goldstandard zur Quantifizierung der arteriellen Steifheit ist die Analyse der Blutflussrate, gemessen als Pulswellengeschwindigkeit (PWV, analysiert als Carotis-Femoral-PWV oder Brachial-Knöchel-PWV). Alternativ liefert die Form der arteriellen Druckwellenform (Pulswellenanalyse) Einblicke in die arterielle Steifheit durch Quantifizierung des Augmentationsindex. Die Endothelfunktion im Hinblick auf vasodilatatorische Reaktionen kann entweder invasiv oder nichtinvasiv innerhalb der epikardialen Koronararterien, der peripheren Leitungsarterien (wobei die durch Fluss vermittelte Dilatation [FMD] der Arteria brachialis als Goldstandard analysiert wird) oder innerhalb des koronaren oder peripheren Mikrogefäßsystems gemessen werden ( Abbildung 6). Es wurde berichtet, dass periphere und koronare Endotheldysfunktionen miteinander korrelieren30,32, obwohl andere eher bescheidene Korrelationen zwischen peripherer und koronarer Endotheldysfunktion berichteten und auf eine mögliche Widerspiegelung unterschiedlicher Pathologien oder Gefäßbetten schließen ließen.33 Darüber hinaus hingegen PWV und die Augmentation Während gezeigt wurde, dass der Augmentationsindex und der „reaktive Hyperämie-Index“ als nichtinvasive Endothelfunktionsanzeige in der Peripherie gut korrelieren, war dies nicht immer der Fall, was möglicherweise auf den Einfluss anderer Faktoren als der Endothelfunktion auf die Gefäßsteifheit zurückzuführen ist.34

Gefäßsteifheit ist ein früher prognostischer Marker einer koronaren Herzkrankheit.35 Gefäßsteifheit erhöht die Belastung des Herzens; es erfordert einen größeren Energiebedarf für den Herzauswurf und löst eine Herzhypertrophie aus.29 Da eine erhöhte arterielle Steifheit mit einer verringerten Windkesselfunktion einhergeht (d. h. eine Verringerung der elastischen Pufferkapazität, die zur Dämpfung von Blutdruckschwankungen erforderlich ist), führt die arterielle Steifheit auch zu einer erhöhten Pulsatilität auf die Mikrozirkulation und verstärkte zyklische Dehnung auf Endothelzellen. Kürzlich wurde gezeigt, dass Letzteres die Sekretion des Proteins GAS6 (Growth Arrest Specific 6) durch Endothelzellen mit anschließender proinflammatorischer GAS6/Axl-Signalisierung in Monozyten und deren Umwandlung in Makrophagen und dendritische Zellen auslöst. Wie in einem Mausmodell der durch Angiotensin II induzierten chronischen Aortenumgestaltung gezeigt, trug dies dann zu Gefäß- und Nierenentzündungen bei,36,37 was die Arteriensteifheit mit weiteren Endorganschäden in Verbindung brachte.

Da eine endotheliale Dysfunktion ein frühes Ereignis bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen ist, das makrovaskulären Komplikationen vorausgeht, wurden auch endotheliale Funktionsanalysen im Hinblick auf die Regulierung des Gefäßtonus intensiv auf eine Vorhersagefähigkeit des kardiovaskulären Risikos untersucht, die über traditionelle kardiovaskuläre Risikofaktoren hinausgeht. In mehreren Studien konnten makro- und mikrovaskuläre endotheliale Dysfunktionen unabhängig voneinander kardiovaskuläre Ereignisse bei Patienten mit einem Risiko für koronare Herzkrankheit vorhersagen.31 Beispielsweise wurde in Bezug auf die endotheliale Reaktivität der Leitungsarterien (Mikrogefäßsystem) eine mittlere bis niedrige Endothelfunktion durch FMD der Brachialarterie aufgezeichnet war mit einem erhöhten Risiko für kardiale Ereignisse bei Patienten mit peripherer arterieller Verschlusskrankheit verbunden, die sich einer Gefäßoperation unterzogen.38 Auch bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz war die durch brachiale und radiale FMD analysierte endotheliale Dysfunktion mit zukünftigen kardialen Ereignissen oder Mortalität verbunden.39–41 Andere zeigten Eine gesunde Endothelfunktion, die durch brachiale FMD bei scheinbar gesunden Personen aufgezeichnet wurde, führte zu einer deutlich höheren Überlebensrate über eine Nachbeobachtungszeit von 5- Jahren, selbst nach Anpassung an traditionelle Risikofaktoren.42,43 Somit kann eine Funktionsstörung der Endothelzellen wichtige Informationen liefern auf das kardiovaskuläre Risiko, das über herkömmliche Risikofaktoren hinausgeht.30 Bemerkenswert ist, dass dieser Wert der Analyse der endothelialen Dysfunktion für die Vorhersage des kardiovaskulären Risikos offenbar von der analysierten Patientenkohorte beeinflusst wird, da andere keinen Wert für die Vorhersage des kardiovaskulären Risikos für die MKS-basierte Analyse der endothelialen Dysfunktion bestätigen konnten in einer älteren Kohorte, möglicherweise aufgrund einer verminderten arteriellen Compliance (d. h. der vaskulären Fähigkeit, sich bei Druckerhöhungen auszudehnen) bei älteren Probanden.44 Dennoch berichtete diese Studie über einen Zusammenhang zwischen peripherer mikrovaskulärer endothelialer Dysfunktion und erhöhtem kardiovaskulären Risiko, wie im Folgenden erläutert wird Absatz ausführlicher.

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4. Mikrovaskuläre Dysfunktion und kardiovaskuläres Risiko

Während größere Arterien überwiegend von atherosklerotischen Veränderungen betroffen sind, ist die Funktionsstörung des Mikrogefäßsystems – des Netzwerks aus Arteriolen, Kapillaren und Venolen, das die Gewebeperfusion ermöglicht – anders. Eine mikrovaskuläre Dysfunktion (MVD) kann sich sowohl auf der Ebene der koronaren Mikrozirkulation als auch in der Peripherie entwickeln, wenn keine obstruktive Arterienerkrankung der größeren Gefäße vorliegt oder nicht. Die Entwicklung einer MVD ist multifaktoriell und kann je nach Grunderkrankung das Ergebnis funktioneller oder struktureller Veränderungen oder einer Kombination davon sein. Im Hinblick auf funktionelle Veränderungen liegen der MVD beeinträchtigte vasodilatatorische Reaktionen – zumindest teilweise endothelabhängig – zugrunde. Darüber hinaus wurden erhöhte Konzentrationen vasokonstriktiver Substanzen in Kombination mit einer verbesserten Reaktionsfähigkeit gegenüber diesen Reizen mit MVD in Verbindung gebracht, was zum Auftreten von Gefäßkrämpfen beitrug. Strukturelle Veränderungen im Zusammenhang mit MVD umfassen eine luminale Verengung des Mikrogefäßsystems aufgrund nachteiliger Gefäßumgestaltung und perivaskulärer Fibrose; mikrovaskuläre Kompression; mikrovaskuläre Verdünnung, die zum Verlust kohärenter mikrovaskulärer Bäume (Kapillaren, kleine Arteriolen und Venolen) führt; und Mikroembolisierung von atherosklerotischem und thrombotischem Material.45–48

Was die makrovaskuläre endotheliale Dysfunktion betrifft, wurde auch mikrovaskuläre endotheliale Dysfunktion mit einem kardiovaskulären Risiko in Verbindung gebracht.49 Dies war beispielsweise in einer bevölkerungsbasierten prospektiven Studie der Fall, in der periphere mikrovaskuläre endotheliale Dysfunktionen – jedoch nicht MKS-vermittelte Endothelfunktionsanalysen von Leitungsarterien – untersucht wurden – korreliert mit kardiovaskulären Ereignissen (Myokardinfarkt, Schlaganfall oder Tod) bei älteren Patienten während der 5-jährigen Nachbeobachtung, sogar über die wichtigsten kardiovaskulären Risikofaktoren aus dem Framingham-Risikoscore hinaus.44 In gleicher Weise war eine periphere mikrovaskuläre endotheliale Dysfunktion ein Hinweis auf eine ischämische Herzerkrankung Krankheit und schnitt im Vergleich zu anderen Risikoscores bei der künftigen Vorhersage des kardiovaskulären Risikos bei nicht obstruktiver koronarer Herzkrankheit sogar besser ab.50 Außerdem war die retinale arterioläre Endothelfunktionsstörung ein unabhängiger Indikator für MACE bei Patienten mit oder mit hohem Risiko für eine koronare Herzkrankheit.51

Auch zum Thema Herzinsuffizienz: Sowohl Patienten mit Herzinsuffizienz mit reduzierter linksventrikulärer Ejektionsfraktion als auch Patienten mit Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion weisen eine mikrovaskuläre Dysfunktion auf. Bei Insuffizienz mit reduzierter linksventrikulärer Ejektionsfraktion war die Analyse der peripheren mikrovaskulären Endothelfunktion mit einer erhöhten Rate von HF-bedingten Ereignissen verbunden.52 Patienten mit Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion wiesen sowohl eine große Gefäß- als auch eine mikrovaskuläre Dysfunktion auf.53 Darüber hinaus zeigten sie zeigen eine Verringerung der kardialen mikrovaskulären Dichte54 sowie einen Anstieg der Marker für eine Funktionsstörung der Endothelzellen in Myokardbiopsien, einschließlich der Hochregulierung endothelialer Adhäsionsmoleküle (E-Selectin, ICAM-1), prooxidativer Regulatoren (NOX{{ 7}}) und eNOS-Entkopplung.55 Es wurde vorgeschlagen, dass eine koronare mikrovaskuläre Dysfunktion zur Versteifung der Herzwand und zur diastolischen Dysfunktion bei Patienten mit Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion beiträgt. Ob es sich hierbei jedoch um einen echten Kausalzusammenhang oder vielmehr um einen nicht-kausalen Zusammenhang zwischen koronarer mikrovaskulärer Dysfunktion und Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion handelt, bleibt jedoch umstritten.56,57 Bemerkenswert ist, dass koronare mikrovaskuläre Dysfunktion auch bei anderen Formen eine pathophysiologische und prognostische Rolle spielen kann von CVD, wofür wir auf einen hervorragenden aktuellen Übersichtsartikel von Del Buono et al.46 verweisen

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5. Endothelzelldysfunktion und Gefäßalterung

Eine Funktionsstörung der Endothelzellen mit verringerter endothelialer Vasodilatationskapazität, erhöhter Entzündung und Permeabilität sowie verbesserten prothrombotischen Eigenschaften, die alle oben beschrieben wurden, ist ein wichtiges Kennzeichen der Gefäßalterung. Eine Funktionsstörung der Endothelzellen wird nicht nur in der Makrozirkulation beobachtet, sondern trägt auch zu einer mikrovaskulären Dysfunktion im Alter bei. Die Gefäßalterung ist darüber hinaus durch funktionelle und strukturelle Veränderungen der Gefäßwand und der Adventitia gekennzeichnet, beispielsweise durch Prozesse wie Entzündung, Gefäßverkalkung und ECM-Remodellierung, die weiter zu einer erhöhten Gefäßsteifheit und einem erhöhten kardiovaskulären Risiko beitragen.58

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Constance CFMJ Baaten, Sonja Vondenhoff, Heidi Noels