Entwicklungsmerkmale und repräsentative Marker von BAT

Perirenale Adipozyten existieren als Adipozyten in der pränatalen Phase und reifen allmählich nach der Geburt, ein Prozess, der als Weißwerden bekannt ist [25]. Dies unterscheidet sich von der typischen subkutanen weißen Adipozytenreifung; Adipozyten differenzieren schneller zu Adipozyten als subkutane Adipozyten [25], und die Aktivität brauner Adipozyten in der perirenalen Region ist ähnlich der von typischen braunen Adipozyten um das Schulterblatt herum [26].

Die Ursprungszellen brauner Adipozyten sind im embryonalen Mesoderm vorhanden, und Adipozyten, die den myogenen Faktor 5 (MYF5) exprimieren, differenzieren sich in braune Adipozyten und myogene Zellen, die sich dann in Muskel und Fett differenzieren, je nach Vorhandensein oder Fehlen des PR/SET Strukturdomäne 16 (PRDM16)-Gen. Somit haben braune Adipozyten denselben Entwicklungsursprung und dieselbe funktionelle Relevanz wie Muskel; Daher ist die Aktivierung von braunen Adipozyten für das Training möglich [27]. Darüber hinaus können sogar Adipozyten, die MYF5 nicht exprimieren, zu beigen Zellen differenzieren, wenn UCP1 exprimiert wird [28].

Der Hauptmarker brauner Adipozyten ist UCP1, das an der oxidativen Thermogenese von Fettsäuren beteiligt ist, indem es die ungekoppelte Atmungskette aktiviert [29]. Sekretorisches Protein, sauer und Cystein-reich (SPARC), ist ein Adipokin, das an der Aufrechterhaltung der braunen Adipositas beteiligt ist und auch als Knochen-Connexin bekannt ist. Calsyntenin 3 (CLSTN3) ist an der multilokulären Expression beteiligt, und eine große Anzahl kleiner Tröpfchen repräsentiert die histologischen Merkmale brauner Adipozyten. Kalium-Doppelporenkanal-Unterfamilie K Mitglied 3 (KCNK3) hat eine temperaturempfindliche Funktion. Peroxisom-Proliferator-aktivierter Rezeptor-Coaktivator-1 (PGC-1) und PRDM16 sind Transferfaktoren für braunes Fett. PPARG-Coaktivator 1 alpha (PPARGC1A) und Cbp/P300 interagieren mit der carboxyterminalen reichen Domäne 1 von Glutamat [E] und Aspartat [D] (CITED1) als Transkriptions-Cofaktoren. Retinoid-X-Rezeptor-Gamma (RXR) ist ein Differenzierungsfaktor. Darüber hinaus sind Ebf3, Fbxo31, Lhx8, TBX1, ELOVL3 und CIDEA typische braune Adipozytenmarker. Humanspezifische braune Adipozytenmarker sind ACOT11, PYGM und FABP3. HMGCS2 und CKMT1A/1B werden in braunen Adipozyten im Vergleich zu weißen Adipozyten vermehrt exprimiert [14,30]. Andere braune/beige Adipozyten und weiße Adipozytenmarker sind in Tabelle 1 gezeigt.

Wenn UCP1 in weißen Adipozyten exprimiert wird, wandelt es sich in eine beige Zelle um, die zwischen weißen und braunen Adipozyten liegt und einen temperaturempfindlichen Phänotyp als Reaktion auf verschiedene Reize wie niedrige Temperatur, Medikamente oder genetische Faktoren aufweist [4]. Wenn Zellen in beige Zellen umgewandelt werden, exprimieren sie CD137, Tbx1, Tmem26 und Epsti1 [31], aber die Expression von Leptin, Peroxisom-Proliferator-aktiviertem Rezeptor (PPAR), HOXC8 und HOXC9 ist verringert [14].

Hauptstimulatoren zur Aktivierung brauner Adipozyten

Die Hauptreize für die Aktivierung brauner Adipozyten und beiges Flimmern sind Hypothermie und Medikamente (Abbildung 1C) [32]. Hypothermie ist der effektivste Induktor; Bei einer Behandlung über lange Zeiträume (2 Stunden pro Tag für 6 Wochen) oder kurze Zeiträume (6 Stunden pro Tag für 10 Tage) steigt der Kalorienverbrauch und das Körperfett wird signifikant reduziert [33]. Ein bekannter Aktivierungsmechanismus ist die Thermogenese ohne Abkühlung. Das sympathische Nervensystem wird durch Kälte stimuliert und aktiviert braune Adipozyten, die aus hydrolysierten Triglyceriden Fettsäuren produzieren und Wärme erzeugen [34].

Die Bräunung weißer Adipozyten bei niedrigen Temperaturen wird durch die Aktivierung von UCP1 verursacht [5,7]. Da Glukose und Fettsäuren effizient zur Wärmeerzeugung verbraucht werden, gilt dieser Prozess als Behandlung von Stoffwechselerkrankungen. Daher werden ucp1-Aktivierungsmedikamente untersucht [4]; Mirabegron, ein 3-Antagonist, wurde ursprünglich für die Behandlung der überaktiven Blase zugelassen, es wurde jedoch berichtet, dass es den Energieverbrauch erhöht, indem es braune Adipozyten aktiviert [35]. Das scharfe Capsaicin-Derivat aktiviert temperaturbezogene Gene durch die gleichen Rezeptoren wie die Bräunung weißer Adipozyten [36]. Liraglutide, ein Antidiabetikum, wirkt auf den GLP -1 Glucagon-like Peptide-1 Rezeptor und reduziert das Körpergewicht bei übergewichtigen Patienten signifikant, indem es den Energieverbrauch erhöht [37]. Codesoxycholsäure (CDCA) ist eine Gallensäure, die die Aktivierung brauner Adipozyten induziert, indem sie die mitochondriale Atmung verstärkt [38] und über den G-Protein-gekoppelten Rezeptor (TGR5) [39].

stimuliert die intrazelluläre Schilddrüsenhormonaktivierung brauner Adipozyten. Bone Morphogenetic Protein 7 (BMP7) und BMP8b sind wichtig für die Reifung brauner Adipozyten, die Temperaturempfindlichkeit und die Bräunung weißer Adipozyten. Es wurde festgestellt, dass BMP8b durch die Aktivierung der braunen Adipositas an der Gewichtsabnahme beteiligt ist [40]. Bei übergewichtigen Typ-2-Diabetikern zeigten Mimetika des Fibroblasten-Wachstumsfaktors 21 (FGF21) eine Abnahme der Plasmalipide, eine Erhöhung der Lipokalinspiegel im Blut und eine signifikante Verringerung des Körpergewichts [4].

Als Versuchsmedikament wurde 2,4-Dinitrophenol, ein UCP1-ähnliches Medikament, in den 1930er Jahren als Medikament zur Gewichtsabnahme verwendet, aber aufgrund von hyperthermischem Tod und Nebenwirkungen eingestellt, wenn Patienten zu hohe Dosen einnahmen [16]. 3-Antagonist CL316,243 versagten ebenfalls aufgrund verschiedener Arzneimittelrezeptoren und schlechter oraler Aktivität.

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Andere Faktoren für die Aktivierung brauner Adipozyten

Die Bräunung des perirenalen Fettgewebes war bei Frauen unter Kälteeinwirkung signifikant höher als bei Männern [7]. Bei der immunhistochemischen Färbung waren 33 Prozent der perirenalen Adipozyten bei Frauen positiv für ucp1, verglichen mit 7 Prozent bei Männern [7]. Im histologischen Vergleich waren die Lipidtröpfchen bei Frauen kleiner als bei Männern [7]. Bei Frauen sind folgende Prozesse aktiver als bei Männern: Die kälteaktivierte UCP1-Expression erhöht die Wärmeproduktion in den Mitochondrien, was zu einem erhöhten Energieverbrauch und in der Folge zu einem Fettgewebsverlust führt [41]. Diese geschlechtsspezifischen physiologischen Unterschiede hängen mit Sexualhormonen zusammen. Die relevanten Hormone sind (1) Follikelhormon Östradiol (E2), ein Östrogen, das die Kalorienproduktion aus braunem Fett induziert, indem es die Stoffwechselrate von Interphasezellen durch E2 erhöht (adrenerge Signalübertragung wird gehemmt, wenn 2-adrenerge Rezeptoren, ein Weg, der beeinflusst direkt braunes Fett, werden aktiviert [7], und E2 induziert die Kalorienproduktion aus braunem Fett durch Hemmung der Aktivierung von 2-adrenergen Rezeptoren in braunen Adipozyten); (2) Testosteron hemmt die Aktivität brauner Adipozyten durch Unterdrückung von UCP1 [42]; (3) Östrogen induziert die Aktivierung brauner Adipozyten und die Bräunung weißer Adipozyten [7]; (4) Gonadotropine und Y-Chromosom unterdrücken die UCP1-Expression in braunen Adipozyten [43]; (5) Transkriptions- und Translationsprozesse von UCP1 werden durch das Geschlecht [44] für die epigenetische Regulation reguliert.

Bei Erwachsenen bestehen 70-80 Prozent des perirenalen Fetts aus braunen Adipozyten [14], und braune Fettvorläuferzellen sind im gesamten perirenalen Fettgewebe verteilt. Im Gegensatz dazu variiert die Verteilung inaktiver brauner Adipozyten je nach Standort, wobei inaktive Zellen in der Nähe der Nebennieren zunehmen. Inaktivierte Zellen werden durch das SPARC-Gen exprimiert, das ein repräsentatives Gen ist, das den Inaktivierungsstatus anzeigt [3]. Makrophagen sind ein neuer Zelltyp, der die Bräunung weißer Adipozyten vermittelt [45]; vorher war es nur als Katecholamin-sezernierende Zelle bekannt. Die Größe von BAT steht in umgekehrtem Zusammenhang mit Fettleibigkeit und Alter [34], während weißes Fettgewebe positiv mit [3] zusammenhängt. die Beigefärbung weißer Adipozyten ist nach dem 40. Lebensjahr deutlich reduziert [46].

Als Umweltfaktoren sind Ernährung und Bewegung wichtig für die Bräunung. Zu den Nahrungsbestandteilen gehören Capsaicin (und seine Capsaicin-Analoga), Menthol, 6--Isothiocyanat, Allylisothiocyanat, Benzylisothiocyanat, 3,5,40--Trihydroxy-trans-stilben (ein Polyphenol), Curcumin, Catechine aus grünem Tee (z. B. Epigallocatechin, Epigallocatechin-Gallat, Epicatechin), Flavopiridol, Fischöl plus all-trans-Retinsäure, diätetisches Methionin, Fucoxanthin-Flavine, Lignane, Citrullin, Gallensäuren, Resveratrol, n-3 mehrfach ungesättigte Fettsäuren, Linolsäure, 5-Methyl- 2-isopropylphenol, -apache, polyphenolreiche Lebensmittel und Tefillin C, das ein mit UCP1 assoziiertes thermogenes Potenzial hat [51,52].

Körperliche Betätigung stimuliert das Zentralnervensystem, insbesondere bestimmte neuronale Populationen, wie z. B. Spiny Mouse-assoziiertes Protein (AgRP) und Proopiomelanocortin (POMC)-Neuronen. Die Aktivierung von POMC-Neuronen stimuliert die Bräunung, während AgRP-Neuronen die Bräunung hemmen. Durch die POMC-Neuronen werden Insulin- und Leptin-Signale reguliert. Bei der Leptin-Signalübertragung stimuliert Bewegung die JAK2- und STAT3-Tyrosin-Phosphorylierung, um Anorexia-nervosa-Neuropeptide zu transkribieren. Bei der Insulinsignalisierung verstärkt Bewegung die Aktivierung von IRS-1/2 und Akt sowie die Phosphorylierung von Fox01 und stoppt sequentiell die Transkription anorexigener Neuropeptide.

Die pharmakologischen Produkte sind PPAR-Agonisten, adrenerge Rezeptorstimulatoren, Schilddrüsenhormonverabreichungsmittel, Irisin- und FGF21-Induktoren [52] und Adenylatcyclase-Aktivatoren (z. B. Forskolin) [54]. Bioinformatik wurde auch verwendet, um die pharmakologische Effizienz zu verbessern. DNA-Mikroarrays werden verwendet, um die Genexpression zu quantifizieren, RNA-Sequenzierung wird verwendet, um die RNA-Expression zu quantifizieren, und Chromatin-Immunpräzipitationssequenzierung (ChIP-seq) wird verwendet, um Proteinbindungsstellen in DNA zu identifizieren und Histonmodifikationen nachzuweisen . Beispielsweise wurden die Genexpressionsprofile von weißen Adipozyten in normalen Mäusen, die EBF2 überexprimieren, und transgenen Mäusen durch RNA-Sequenzierung verglichen. Mäuse, die EBF2 in weißen Adipozyten überexprimieren, zeigten im Vergleich zu normalen Mäusen einen braunen Adipozyten-Genotyp mit reduzierter weißer Adipozyten-spezifischer Genexpression.

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Umwandlung weißer Adipozyten in beige Zellen

Im Ruhezustand des Zellzyklus zeigen beige Zellen eine ähnliche Genexpression wie weiße Adipozyten, werden aber durch niedrige Temperatur oder UCP1-Expression stimuliert. Beige Zellen verbrauchen Energie ähnlich wie braune Adipozyten [4]. Aufgrund der zweiseitigen Natur beigefarbener Zellen gibt es zwei Hypothesen zum Ursprung beigefarbener Zellen: (1) das Vorläuferzellmodell: beige Zellen stammen aus bestimmten Vorläuferzellpopulationen, die auf Reize wie niedrige Temperatur oder spezifische genetische Regulation reagieren ; (2) das Interkonversionsmodell: Beige Zellen stammen von reifen weißen Adipozyten ab, die nach entsprechender Stimulation eine Transdifferenzierung durchlaufen [47]. Darüber hinaus wird angenommen, dass die Umgebungstemperatur, der genetische Hintergrund und der lokale Standort einen Einfluss auf [4] haben. Das Konzept der Umwandlung weißer Adipozyten in beige Zellen ist sehr nützlich bei der Behandlung von Stoffwechselerkrankungen [4].

Wenn weiße Adipozyten durch den Bräunungsprozess in beige Zellen umgewandelt werden können, dann ist histologisch eine große Anzahl kleiner Lipidtröpfchen zu sehen und genetisch kann die Expression von UCP1 als Zelle, deren Zweck es ist, von Energiespeicher zu Energie zu wechseln, erhöht werden Ausgaben.

Zu den gemeldeten Induktoren für die Bräunung weißer Adipozyten gehören anhaltende Niedrigtemperaturexposition, Transkriptions-/epigenetische Regulatoren, Lebensstil-/Umweltfaktoren, endokrine/hormonelle und natürliche/synthetische pharmakologische Produkte (Abbildung 1E). Zu den berichteten temperaturempfindlichen Faktoren gehören PGC-1 , PRDM16, MMPs, Schilddrüsenhormone, Gallensäuren, natriuretische Peptide, FGF-21 und Zytokine. Zu den Hormonen gehören Irisin, Tyrosin und Katecholamine. Die Muskelsekretion von Irisin während des Trainings fördert die Bräunung [48], Schilddrüsenhormone sind an der Sekretion von Irisin beteiligt [49] und benachbarte Nebennieren sezernieren Katecholamine, die an der Anatomie beteiligt sind [7]. Die Transferregulatoren sind PPAR , PRDM16, PGC-1 und früher b-Zellfaktor-2 (EBF2) [50].

Transplantation von braunen Adipozyten

Die Transplantation brauner Adipozyten in diabetische oder fettleibige Mäuse reduzierte signifikant den Blutzuckerspiegel, die systemische Entzündung und die Adipokinkonzentrationen im Serum [56]. Wenn braune Adipozyten in IL-6--defiziente Mäuse transplantiert wurden, gab es einen Anstieg der IL-6-Konzentration in vivo und einen Anstieg der Insulinsensitivität im Skelettmuskel und im Fettgewebe. Dieses Ergebnis deutet darauf hin, dass IL-6 vom Implantat ausgeschieden wird, und obwohl IL-6 ein entzündungsförderndes Zytokin ist, spielt es eine Rolle bei der Verbesserung der Insulinsensitivität im Skelettmuskel und im Fettgewebe [56]. Unterdessen wurde die Expression temperaturbezogener Gene nicht verändert, was darauf hindeutet, dass transplantierte braune Adipozyten gegenüber dem Temperaturweg unempfindlich sind [57]. Bis heute wurde keine menschliche Transplantation von braunen Adipozyten versucht, da die Sicherheit dieses Ansatzes nicht bewiesen wurde.

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Nierenpathologischer Aspekt

Wie oben erwähnt, sind die Vorteile von perirenalem Fettgewebe auf gesundes Spendergewebe beschränkt. Da das perirenale Fettgewebe in direktem anatomischen Kontakt mit den Nieren und Nebennieren steht, kann es zu verschiedenen pathologischen Anomalien kommen, wenn Adipositas oder andere Probleme zu einer Zunahme der Körpergröße führen [58].

Die Zunahme des perirenalen Fettgewebevolumens impliziert eine Zunahme der weißen Adipozyten (1) die Sekretion von entzündlichen Adipokinen, (2) eine Zunahme der freien Fettsäuren, Glucose, Triglyceride und Harnsäure, (3) eine Abnahme des Blutflusses zur Niere Arterien- und Nierenparenchym, (4) Abnahme der glomerulären Filtrationsrate, (5) Zunahme der Natriumreabsorption und (6) Stimulierung der Reninsekretion, was zu akutem/chronischem Nierenversagen führt [59]. Darüber hinaus sind afferenter Fettreflex, Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems und erhöhte Adipokine/Zytokine mit Bluthochdruck, Herz-Kreislauf-Erkrankungen [60], Atherosklerose [61] und Insulinresistenz [62] assoziiert. Darüber hinaus sind die Aktivierung von ruhenden braunen Adipozyten und die proinflammatorische Zytokinsynthese mit der Tumorprogression verbunden. Daher ist es notwendig, das pathologische Risiko von perirenalem Fettgewebe von ungesunden Spendern zu berücksichtigen.

Schlussfolgerungen

Das perirenale Fettgewebe enthält eine große Anzahl brauner Adipozyten und es besteht eine hohe Umwandlungseffizienz von beigen Zellen aus weißen Adipozyten. Technisch gesehen haben wir die stimulierenden Faktoren für inaktive braune Adipozyten identifiziert, und auch Bräunungsfaktoren wurden ebenfalls identifiziert. Diese Forschung hat herausgefunden, dass Adipozyten des perirenalen Fettgewebes, die von einem gesunden Spender gewonnen wurden, eine effektive menschliche Zellquelle darstellen, mit der Stoffwechselkrankheiten durch Energieverbrauch behandelt werden können, anstatt als medizinischer Abfall verbrannt zu werden.

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Wie kannCistanche-ExtraktNutzen die Nieren?

In der westlichen medizinischen Theorie ist die Hauptfunktion der Niere der Filter des menschlichen Körpers, der schädliche Substanzen im menschlichen Körper durch physikalische Mittel metabolisiert. Es wird mit Nierenversagen, Nephritis, Nierenkrebs, niedriger Testosteronproduktion und so weiter in Verbindung gebracht. Kurz gesagt, schädigt die Nierenorgane. Der Mechanismus von Cistanche zur Behandlung dieser Krankheiten kann wie folgt zusammengefasst werden: 1. Starke antioxidative Kapazität und Hemmung der Apoptose von Nierenzellen. 2. Die Fähigkeit, die Zellproliferation und die Rekolonisierung von Nierenzellen zu fördern.

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