Teil Ⅰ Rollen mitochondrialer DNA-Schäden bei Nierenerkrankungen: Ein neuer Biomarker

Abstrakt

Die Niere ist ein mitochondrienreiches Organ, und Nierenerkrankungen werden als mitochondrienbedingte Pathologien erkannt. Intakte mitochondriale DNA (mtDNA) erhält die normale Mitochondrienfunktion aufrecht. Mitochondriale Dysfunktionen, die durch mtDNA-Schäden verursacht werden, einschließlich beeinträchtigter mtDNA-Replikation, mtDNA-Mutation, mtDNA-Leckage und mtDNA-Methylierung, sind am Fortschreiten von Nierenerkrankungen beteiligt. Hier untersuchen wir die Rolle von mtDNA-Schäden in verschiedenen Situationen von Nierenerkrankungen, einschließlich akuter Nierenschädigung (AKI) und chronischer Nierenerkrankung (CKD). Bei einer Vielzahl von Nierenerkrankungen ist eine mtDNA-Schädigung eng mit dem Verlust der Nierenfunktion verbunden. Der mtDNA-Spiegel im peripheren Serum und Urin spiegelt auch den Status einer Nierenschädigung wider. Die Linderung von mtDNA-Schäden kann die Wiederherstellung der Mitochondrienfunktion durch eine exogene medikamentöse Behandlung fördern und so Nierenschäden reduzieren. Zusammenfassend kommen wir zu dem Schluss, dass mtDNA-Schäden als neuer Biomarker für die Beurteilung von Nierenschäden bei verschiedenen Ursachen von Nierenfunktionsstörungen dienen können, was eine neue theoretische Grundlage für mtDNA-gerichtete Interventionen als therapeutische Option bei Nierenerkrankungen bietet.

Schlüsselwörter

mitochondriale DNA; Nierenerkrankungen; mtDNA-Replikation; mtDNA-Mutation; mtDNA-Leckage; mtDNA-Methylierung.

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Einführung

Die Niere entfernt Stoffwechselabfallprodukte durch die glomeruläre Filtrationsbarriere und hält das Wasser-Elektrolyt-Gleichgewicht durch renale tubuläre Reabsorption aufrecht. Als Organ mit hohem Energiebedarf verfügt die Niere über reichlich Mitochondrien, um ATP zu erzeugen und so ihre innere Homöostase aufrechtzuerhalten. Immer mehr Studien haben gezeigt, dass mitochondriale Dysfunktion eine entscheidende Rolle bei der Entstehung und dem Fortschreiten von Nierenerkrankungen spielt, einschließlich akuter Nierenschädigung (AKI) und chronischer Nierenerkrankung (CKD) [1,2]. Der Mechanismus der mitochondrialen Dysfunktion ist jedoch noch unklar.

Mitochondriale DNA (mtDNA) ist eine doppelsträngige zirkuläre DNA, die unabhängig von der Kern-DNA ist. Normalerweise befindet sich in der mitochondrialen Matrix mtDNA mit einer Länge von 16.596 Basenpaaren. mtDNA besitzt ein eigenes Transkriptions- und Translationssystem und kodiert 2 rRNAs, 22 tRNAs und 13 Polypeptide. Zu diesen Polypeptiden gehören ND1-6, ND4L, COXI-III, Cyt-b, ATPase6 und ATPase8, die an der Zusammensetzung der mitochondrialen Atmungskomplexe beteiligt sind, um die Integrität der Elektronentransportkette (ETC) aufrechtzuerhalten Stabilität der oxidativen Phosphorylierung (OXPHOS) [3]. Die Funktion von OXPHOS stellt Zellen und Organen die physiologisch benötigte Energie zur Verfügung, und ETC ist die Hauptquelle für die Produktion reaktiver Sauerstoffspezies (ROS). mtDNA-Schäden führen zu einer ineffizienten Mitochondrienfunktion, wie z. B. einer ROS-Überproduktion, einer verminderten ATP-Erzeugung und veränderten Metabolitenprofilen [4]. Beschädigte mtDNA ging mit einer Aktivierung durch oxidativen Stress und einer verringerten mitochondrialen Masse einher [5]. Wichtig ist, dass die mtDNA-Integrität eng mit der Mitochondrienfunktion zusammenhängt. Neben der direkten Bestimmung der mitochondrialen Funktion kann mtDNA auch als endogener pathogener Faktor wirken. Interessanterweise haben neueste Studien gezeigt, dass mtDNA, die in das Zytoplasma gelangt, als Entzündungsmediator fungieren und die natürliche Entzündungsreaktion des Immunsystems aktivieren kann [6,7].

Der Prozess der DNA-Transkription und -Replikation wird häufig von Mutationen, Deletionen, Insertionen, Translokationen und Strangbrüchen begleitet. Diese Schäden könnten durch das nukleare DNA-Reparatursystem schnell aufgedeckt werden, um die genomische Integrität zu fördern (8). Ho

WevermtDNA weist keine reifen Schadenserkennungssignale und schützenden Histone auf. Übermäßige ROS-Produktion vermittelt Schäden durch oxidativen Stress in Zellen und kann auch mtDNA-Mutationen, Strangbrüche und Deletionen verschlimmern, wodurch ein Teufelskreis von mtDNA-Schäden entsteht (9). Daher ist es empfindlicher gegenüber einer Beeinträchtigung durch interne und externe ungünstige Faktoren.

Die Rolle von mtDNA-Schäden bei zahlreichen Krankheiten wie Krebs, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Lebererkrankungen und neurologischen Erkrankungen hat viel Aufmerksamkeit erregt (10-13Ebenso wurde berichtet, dass mtDNA-Schäden, einschließlich beeinträchtigter mtDNA-Replikation, mtDNA-Mutationen, mtDNA Leckage und mtDNA-Modifikation spielen eine wichtige Rolle beim Fortschreiten von Nierenerkrankungen (Abbildung 1). In dieser Übersicht fassen wir die Rolle von mtDNA-Schäden bei Nierenerkrankungen zusammen und heben den potenziellen Wert für diagnostische und therapeutische Ziele hervor.

Abbildung 1. Häufige Arten von mtDNA-Schäden. Zu mtDNA-Schäden zählen beeinträchtigte mtDNA-Replikation, mtDNA-Mutationen, mtDNA-Leckage und mtDNA-Methylierung. Die mtDNA-Replikation erfolgt auf halbkonservierte Weise und enthält mehrere Enzyme wie TWINKLE, Pol y, POLRMT und mtSSB, die die mtDNA-Replikation behindern können, wenn sie gestört sind. Zu den häufigsten Arten der mtDNA-Mutation gehören Substitution, Translokation, Insertion und Deletion. Durchgesickerte mtDNA kann über das Kreislauf- und Harnsystem in peripheres Plasma und Urin übertragen werden. Unter der Wirkung von DNMls werden die von SAM abgeleiteten Methyldonorverbindungen auf CpGislands übertragen, um 5'-Methylcytosin zu bilden. (OriH, der Ursprung der Replikation des schweren Strangs; OriL, der Ursprung der Replikation des leichten Strangs; Pol y, Polymerase Gamma; POLRMT, mitochondriale RNA-Polymerase; mtSSBmitochondriales Einzelstrang-Bindungsprotein; SAM, S-Adenosyl-L-Methionin; SAH, S-Adenosyl-L.homocystein; SAMC, S-Adenosylmethionin-Träger; DNMTs und DNA-Methyltransferasen).

Cistanche-Extrakt

Häufige Arten von mtDNA-Schäden

1. Beeinträchtigte mtDNA-Replikation

Die Stabilität der mtDNA ist für die Aufrechterhaltung der gesunden Funktion der Mitochondrien in Zellen von entscheidender Bedeutung. Die mtDNA-Replikation und -Verteilung innerhalb mitochondrialer Netzwerke spielt eine wichtige Rolle bei der Aufrechterhaltung der mitochondrialen Homöostase. Ähnlich wie die nukleare DNA-Replikation erfolgt die mtDNA-Replikation auf halbkonservierte Weise und beinhaltet mehrere Arten von Mechanismen, einschließlich Strangverdrängungs- und Strangkopplungsmodellen [14]. In jedem Zellzyklus repliziert sich die mtDNA mehrmals, und die Replikation beider Stränge, des schweren und des leichten Strangs, ist nicht synchronisiert. Die mtDNA-Replikation steht in engem Zusammenhang mit dem mitochondrialen Stoffwechsel und ihre Aktivität könnte durch Veränderungen in bestimmten mitochondrialen Metaboliten wie Nukleotiden und NAD plus beeinflusst werden. Interessanterweise erhöhte eine exogene Ergänzung mit dem NAD-Plus-Vorläufer Beta-Nicotinamid-Mononukleotid den Pool an mitochondrialen Nukleotiden und förderte die mtDNA-Replikation [15]. Eine verringerte mtDNA-Kopienzahl ist mit erhöhtem oxidativem Stress durch ROS-Überproduktion verbunden, was weiter zu mitochondrienbedingten Stoffwechselstörungen und Apoptose führt [16].

Eine Vielzahl verwandter Enzyme und regulatorischer Faktoren sind an der mtDNA-Replikation beteiligt, wie z. B. mtDNA-Polymerase (POL), mitochondriales Einzelstrang-Bindungsprotein (mtSSB), mitochondriale Helikase TWINKLE, Topoisomerase und mitochondrialer Transkriptionsfaktor A (TFAM) [17,18 ]. Alle diese Faktoren werden hauptsächlich durch Kerngene kodiert. Daher wird die mtDNA-Replikation sowohl durch die eigene als auch durch die Kern-DNA reguliert. Bei POL-defizienten Zellen kommt es zu einer schweren Deletion der mtDNA, die durch eine Steigerung der mitochondrialen Desoxyribonukleosidtriphosphat-Produktion gerettet wird [19]. Der mit Stress 1 assoziierte aktivierende Transkriptionsfaktor (ATFS-1) fehlt in gesunden Mitochondrien aufgrund seines Abbaus durch die mtDNA-gebundene Protease Lon-Peptidase 1 (LONP-1), reichert sich jedoch in beschädigten Mitochondrien an. Die LONP-1-Hemmung erhöht die ATFS-1- und PLO-Bindung an mtDNA und fördert die mtDNA-Replikation, wodurch das mtDNA-Heteroplasmieverhältnis verbessert und OXPHOS wiederhergestellt wird [20]. mtSSB ist von entscheidender Bedeutung für die Einschränkung der Transkriptionsinitiierung, um die RNA-Primerbildung an zwei Ursprüngen der mtDNA-Replikation zu optimieren, und seine Mutationen beeinflussen die mtDNA-Replikation und induzieren die mtDNA-Deletion [21,22]. Ein TFAM-Mangel verstärkt die Verringerung der mtDNA-Kopienzahl und von OXPHOS [23]. Zusammenfassend ist die vollständige mtDNA-Replikation ein geordneter Prozess. Wenn einer dieser Schritte gestört wird, kann dies zu einer beeinträchtigten mtDNA-Replikation führen.

Standardisierte Cistanche

2. mtDNA-Mutationen

mtDNA scheint häufiger und anfälliger für Mutationen zu sein als Kern-DNA. mtDNA-Mutationen kommen häufig bei mütterlich vererbten Krankheiten vor, und auch ungünstige Umweltfaktoren können sporadisch zu mtDNA-Mutationen führen [24]. Sowohl die Gen-kodierende Region als auch die Verdrängungsschleife (D-Loop), die eine Rolle bei der Transkriptionsregulation spielt, können in der mtDNA mutiert sein und so die lebenswichtigen Regionen des Genoms beeinflussen.

Da jedes Mitochondrium eine unterschiedliche Menge an mtDNA-Kopien enthält, können die Arten von mtDNA-Mutationen in homogene und heterogene Mutationen unterteilt werden. Homogene Mutationen beziehen sich auf die Mutation aller mtDNA in Mitochondrien, während sich heterogene Mutationen auf die Koexistenz von mutierter und Wildtyp-mtDNA beziehen. mtDNA-Mutationen haben die kumulative Wirkung einer fehlerhaften Mitochondrienfunktion, die zu einer Beeinträchtigung der zellulären Energieversorgung führt [25]. Die biologischen Folgen von Mutationen hängen vom Anteil der mutierten mtDNA und der Art der von den Zellen getragenen Mutation ab. Die Mindestanzahl an Kopien von mtDNA-Mutationen, die zu Funktionsstörungen in bestimmten Geweben und Organen führen, wird als Schwellenwert bezeichnet. Je niedriger der Schwellenwert, desto größer ist die Wahrscheinlichkeit des Auftretens einer Krankheit [26]. Der Mutationsschwellenwert hat wichtige Auswirkungen auf die klinische Manifestation der Energieabhängigkeit, und die Krankheit sowie der Schwellenwert unterscheiden sich zwischen einzelnen Geweben und Organen.

Mit der kontinuierlichen Verbesserung der Nachweistechnologien werden mtDNA-mutationsbedingte Krankheiten entdeckt und erregen zunehmend die Aufmerksamkeit von Wissenschaftlern und Klinikern. Studien haben ergeben, dass mtDNA-Mutationen mit der Entwicklung zahlreicher Krankheiten verbunden sind, darunter Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Nierenerkrankungen, Tumoren und Alterung [27–30]. Derzeit mangelt es an einer wirksamen Behandlung für mtDNA-mutationsbedingte Erkrankungen, die sich hauptsächlich auf die Verbesserung der klinischen Symptome konzentriert. Daher ist es besonders wichtig, die Stellen von mtDNA-Mutationen genau zu erkennen.

Cistanche-Pulver

3. mtDNA-Leckage

Die Mitochondrienmembran ähnelt der Zellmembran und hat eine Doppelschichtstruktur, um die Integrität der Mitochondrien aufrechtzuerhalten. Lipide und Proteine ​​sind die Hauptbestandteile der inneren Mitochondrienmembran (IMM) und der äußeren Mitochondrienmembran (OMM). Der Unterschied in ihrer Zusammensetzung bestimmt, dass IMM und OMM unterschiedliche physiologische Funktionen haben. Das OMM enthält eine große Anzahl integraler Membranproteine, die die Mitochondrienpermeabilität regulieren. Im Gegensatz dazu besteht das IMM aus einer Vielzahl von Trägerproteinen und stoffwechselbezogenen Enzymen, die für komplexe mitochondriale biochemische Reaktionen verantwortlich sind. Normalerweise ist mtDNA in der mitochondrialen Matrix eingekapselt. Sobald die strukturelle Integrität der Mitochondrienmembran gestört ist, wird mtDNA in das Zytoplasma freigesetzt. Eine fehlerhafte mitochondriale Membranstruktur und eine erhöhte Permeabilität sind die Hauptursachen für das Austreten von mtDNA. Eine veränderte Lipidzusammensetzung in der Mitochondrienmembran führt zu einer erhöhten Mitochondrienpermeabilität und einem mtDNA-Austritt [31]. Mitochondriale Schäden, die durch mehrere Faktoren verursacht werden, gehen häufig mit einem Verlust von mtDNA einher. Jüngste Studien haben gezeigt, dass mtDNA über verschiedene Wege in das Zytoplasma freigesetzt werden kann, wie z. B. über die BAK/BAX-Pore, die Oligomerpore des spannungsabhängigen Anionenkanals (VDAC) und die Übergangspore der mitochondrialen Permeabilität (mPTP) [32–34]. in Abbildung 2. Diese Prozesse wurden jedoch bei verschiedenen Krankheiten in uneinheitlichem Umfang untersucht.

Abbildung 2. Das Austreten von mtDNA löst eine Entzündungsaktivierung aus. mtDNA wird über mehrere Wege in das Zytoplasma freigesetzt, wie etwa die BAK/BAX-Pore, die VDAC-Oligomerpore und die in das Zytoplasma freigesetzte mPTP-tDNA aktiviert Entzündungsreaktionen über mehrere Signalwege, einschließlich cGAS-STING, TLR9, NLRP3 und AIM2-Inflammasom. (cGAS, zyklische GMP-AMP-Synthase; STING, Stimulator von Interferon-Genen; CGAMP, zyklisches Guanosinmonophosphat-Adenosinmonophosphat; p-TBK1, Phospho-TANK-bindende Kinase-1; TLR9, Toll-like-Rezeptor 9; TRIF, TIRdomänenhaltiges Adapter-induzierendes IFN B; MyD88, myeloisches Differenzierungsprotein 88, NLRP3nod-ähnlicher Rezeptor Pyrin 3; ASC, Apoptose-assoziiertes fleckenartiges Protein; AlM2, fehlt in Melanom2; VDAC, spannungsabhängiger Anionenkanal; mPTP, mitochondrialer Permeabilitätsübergang pore?INFa, Tumornekrosefaktor a; IL-6, Interleukin-6; IL-18, Interleukin-18; IL-1B, Interleukin{{30} }B; NF-KB. Kernfaktor Kappa-B; p-IRF3, Phospho-Interferon-Regulierungsfaktor-3; IFN, Interferon).

Accumulated mtDNA in the cytoplasm is recognized as an endogenous pathogen and activates innate immune and inflammatory responses [12,35]. mtDNA released into the cytoplasm can activate inflammatory responses through multiple signaling pathways, including the cyclic GMP-AMP synthase (cGAS)-stimulator of interferon genes (STING), toll-like receptor 9 (TLR9), nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor protein 3 (NLRP3) and absent in melanoma (AIM2) inflammasome signaling pathways [36]. cGAS is a member of the nucleotidyl transferase family and contains a DNA-binding region, which recognizes endogenous and exogenous DNA, including viral DNA, mtDNA, chromosomal terminal telomeric repeat sequence DNA, and cytoplasmic chromatin fragments. The recognition of DNA by cGAS is length-dependent, and DNA can effectively bind to cGAS when the length of dsDNA is >45 bp [37]. Das Phospholipase-Rückgrat der DNA bindet auf nicht sequenzabhängige Weise an cGAS und induziert Konformationsänderungen [38]. mtDNA, die in das Zytoplasma oder den peripheren Kreislauf freigesetzt wird, wird von cGAS erkannt und katalysiert die Erzeugung des sekundären Botenstoffs zyklisches Guanosinmonophosphat-Adenosinmonophosphat (cGMP), das STING-bezogene Signalwege weiter aktiviert, einschließlich der Typ-1-Interferon (IFN)-Reaktion und der klassischen NF-κB-Entzündungsweg, wodurch die Immunentzündung aktiviert wird [39]. TLR9 ist ein Transmembranprotein, das sich hauptsächlich im endoplasmatischen Retikulum befindet und eine extrazelluläre Region enthält, die pathogen-assoziierte molekulare Muster (PAMPs) erkennt, sowie eine intrazelluläre Region, die eine Toll/Interleukin-1-Rezeptorstruktur (TIR) ​​für die nachgeschaltete Signalübertragung enthält. TLR9 kann als DNA-Erkennungsrezeptor fungieren und an der natürlichen Immunantwort im menschlichen Körper beteiligt sein. Eine wachsende Zahl von Studien legt nahe, dass TLR9 eine wichtige Rolle bei der Entstehung von Autoimmunerkrankungen spielt [40,41]. TLR9 ist ein Mitglied der TLR-Proteinfamilie, die am engsten mit mtDNA verwandt ist [42]. mtDNA aktiviert TLR9 und ist an der Zytokinproduktion, Milzapoptose und Nierenschädigung bei Sepsis beteiligt [43]. TLR9 vermittelt die Bildung von Entzündungsreaktionen durch Aktivierung des NF-κB-Entzündungswegs über den myeloischen Differenzierungsfaktor 88 (MyD88) [44]. NLRP3 aktiviert Caspase-1 und Gastrin D (GSDMD), setzt große Mengen an Entzündungsfaktoren frei und löst Pyroptose aus, eine neue geordnete Art des Zelltods [45]. NLRP3 kann sowohl PAMPs als auch gefahrenassoziierte molekulare Muster (DAMPs) erkennen und das NLRP3-Inflammasom aktivieren, das aus dem NLRP3-Rezeptorprotein, dem Apoptose-assoziierten Speck-like-Protein (ASC) und dem Caspase-1-Vorläuferprotein (Pro- caspase-1). Eine kürzlich durchgeführte Studie ergab, dass mtDNA, die in das Zytoplasma gelangt, das NLRP3-Inflammasom im braunen Fettgewebe aktiviert, das an der durch Fettleibigkeit verursachten Insulinresistenz und der beeinträchtigten Thermogenese beteiligt ist [46]. Der doppelsträngige DNA-Rezeptor AIM2 erkennt auch durch BAK/BAX-Poren freigesetzte mtDNA und löst die IL-1-Sekretion und Pyroptose aus [47].

Cistanche tubulosa

4. mtDNA-Methylierung

Die DNA-Methylierung ist einer der am besten untersuchten epigenetischen Mechanismen. Unter der Wirkung von DNA-Methyltransferasen (DNMTs) werden die von S-Adenosylmethionin (SAM) abgeleiteten Methyldonorverbindungen auf CpG-Inseln übertragen, um 50 -Methylcytosin (50 -mC) zu bilden, den häufigsten Typ der DNA-Methylierung. Zu den DMNTs gehören zwei Hauptgruppen: DNMT3a und DNMT3b, die die De-novo-Methylierung nicht methylierter DNA-Duplexe katalysieren, und DNMT1, das den Methylierungszustand der DNA nach halbkonservierter Replikation aufrechterhält. Es wird berichtet, dass DNMTs eine wichtige Rolle bei der Regulierung von Tricarbonsäure-Metaboliten, der mitochondrialen Atmung und dem oxidativen Stress spielen [48,49].

Aktuelle Studien haben gezeigt, dass mtDNA auch methyliert sein kann und methylierte mtDNA dem Krankheitsverlauf zugrunde liegt [50]. Der Grad der mtDNA-Methylierung kann durch mehrere intrazelluläre oder extrazelluläre Faktoren beeinflusst werden. Signifikante Anomalien in der mtDNA-Methylierung treten bei einer Vielzahl von Erkrankungen auf, insbesondere bei mitochondrienbedingten Erkrankungen [51]. Die Methylierung des mitochondrialen Genoms könnte zur Ätiologie menschlicher Erkrankungen führen, und veränderte Methylierungsniveaus der mtDNA wurden in Tiermodellen und menschlichem Gewebe von Patienten mit Fettleibigkeit, Diabetes, Krebs sowie kardiovaskulären und neurodegenerativen Erkrankungen untersucht [14]. Die Hypermethylierung von mtDNA-Genen führt auch zu einer systemischen Insulinresistenz und einer damit verbundenen Stoffwechselstörung [52].

Die mtDNA-Methylierung ist ein neu auftretendes und noch nicht vollständig verstandenes Phänomen, das die Mitochondrienfunktion reguliert. Die mtDNA-Methylierung driftet an verschiedenen Stellen der kodierenden Genorte ab, was zu einer verringerten mtDNA-Kopienzahl und einer veränderten Genexpression führt [53]. Der Grad der mtDNA-Methylierung korrelierte negativ mit dem mtDNA-Gehalt [54]. Die mtDNA-Methylierung kann als frühes molekulares Ereignis und als potenzieller Biomarker für eine wirksame Krankheitsvorhersage und -diagnose angesehen werden. Die mtDNA-Methylierung ist eine reversible epistatische Modifikation und stellt daher ein wichtiges therapeutisches Ziel dar. Die Genbearbeitung der mtDNA-Methylierung befindet sich noch in der Grundlagenforschung und im frühen klinischen Stadium und daher können Sicherheitsprobleme nicht ignoriert werden. Es besteht die Hoffnung, dass die Entwicklung der Technologie zur Bearbeitung mitochondrialer Gene uns dabei helfen wird, besser zu verstehen, wie mtDNA methyliert wird.

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Jun Feng 1,2, Zhaowei Chen 1,2,†, Wei Liang 1,2, Zhongping Wei 1,2 und Guohua Ding 1,2,

1 Abteilung für Nephrologie, Renmin-Krankenhaus der Universität Wuhan, Wuhan 430060, China

2 Forschungsinstitut für Nephrologie und Urologie der Universität Wuhan, Wuhan 430060, China